關(guān)應(yīng)軍 陳勇 蘇圣賢 李斌飛

1.廣東省中山火炬開發(fā)區(qū)醫(yī)院麻醉科，廣東中山528437；2.廣東省中山市人民醫(yī)院麻醉科，廣東中山528403

亞麻醉劑量氯胺酮與負(fù)荷劑量右美托咪定對(duì)老年人腹腔鏡術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

關(guān)應(yīng)軍1陳勇2蘇圣賢2李斌飛2

1.廣東省中山火炬開發(fā)區(qū)醫(yī)院麻醉科，廣東中山528437；2.廣東省中山市人民醫(yī)院麻醉科，廣東中山528403

目的觀察亞麻醉劑量氯胺酮與負(fù)荷劑量的右美托咪定對(duì)老年人腹腔鏡手術(shù)患者早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的影響。方法選擇廣東省中山市人民醫(yī)院2014年4～9月，年齡60～80歲行腹腔鏡手術(shù)老年患者90例。數(shù)字隨機(jī)表法分為三組：對(duì)照組（C組）、右美托咪定組（D組）、氯胺酮組（K組）。三組均行氣管插管全身麻醉。D組在誘導(dǎo)前給予0.5μg/kg右美托咪定，K組誘導(dǎo)前給予0.5 mg/kg氯胺酮，C組給予相同容量的0.9%氯化鈉注射液。三組患者行術(shù)前1 d，術(shù)后1、2、3 d的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查法（MMSE）評(píng)分，計(jì)算POCD的發(fā)生率。結(jié)果①與術(shù)前1 d比較，C組和D組術(shù)后1、2 d的MMSE評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與K組比較，C組和D組術(shù)后1、2 d的MMSE評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②與C組比較，K組術(shù)后1、2 d的POCD發(fā)生率降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論亞麻醉劑量的氯胺酮對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，能降低腹腔鏡老年患者早期POCD的發(fā)生率，負(fù)荷劑量的右美托咪定不能降低腹腔鏡老年患者POCD的發(fā)生率。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙；氯胺酮；右美托咪定；老年

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術(shù)前無精神異常的患者受圍術(shù)期各種因素的影響，術(shù)后出現(xiàn)腦功能絮亂，導(dǎo)致焦慮和認(rèn)知行為、意志的改變及記憶受損。這是老年患者術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［1］。POCD的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，但發(fā)病的主要因素有年齡、創(chuàng)傷、全身炎性反應(yīng)以及麻醉藥物等。右美托咪定是一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。莫堅(jiān)等［2］研究顯示右美托咪定能降低術(shù)后5 h血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，能減少術(shù)后的認(rèn)知功能的發(fā)生率。而近年來亞麻醉劑量氯胺酮應(yīng)用又成為研究熱點(diǎn)，Hudetz等［3］研究表明：術(shù)前使用亞麻醉劑量氯胺酮可降低心臟手術(shù)后患者POCD的發(fā)病率。本研究對(duì)比觀察負(fù)荷劑量的右美托咪定與亞麻醉劑量氯氨酮應(yīng)用對(duì)腹腔鏡術(shù)后老年患者POCD的影響，以期觀察不同藥物對(duì)老年人POCD的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)中山火炬開發(fā)區(qū)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，充分告知患者，并與患者簽署知情同意書。選擇2014年4～9月中山市人民醫(yī)院擬行腹腔鏡手術(shù)老年患者90例，年齡60～80歲，其中34例行子宮次全切和卵巢囊腫手術(shù)，56例行膽囊切除手術(shù)。美國麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅰ～Ⅲ級(jí)，排除患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病、服用抗抑郁藥、有嚴(yán)重高血壓、糖尿病、冠心病等系統(tǒng)疾病影響預(yù)后的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分成三組：對(duì)照組（C組，n=30）、右美托咪定組（D組，n=30）、氯胺酮組（K組，n=30）。

1.2 麻醉方法

所有患者不使用術(shù)前用藥，實(shí)施麻醉前接心電監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心率、血氧飽和度，開放靜脈通道，采用插管全身麻醉。誘導(dǎo)給予芬太尼3～4μg/kg，丙泊酚1.5～2.5mg/kg，順阿曲庫胺0.15mg/kg；術(shù)中丙泊酚血漿靶控2.5～5.0μg/mL和瑞芬太尼恒速注射0.1～0.3μg/（kg·min），間斷給予順阿曲庫胺。術(shù)中維持血壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)。使用Nareotrend監(jiān)測(cè)麻醉深度，維持Nareotrend指數(shù)（NareotrendIndex，NI）在D2～E1之間，目標(biāo)值在45～55之間（0為腦電靜止，100為完全清醒）。手術(shù)結(jié)束后48h內(nèi)應(yīng)用一次性靜脈鎮(zhèn)痛泵，給予芬太尼0.3μg/（kg·h）靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlledintravenousanalgesia，PCIA），維持患者術(shù)后視覺模擬評(píng)分（visualanaloguescale，VAS）≤3分。D組：全麻誘導(dǎo)前0.5μg/kg鹽酸右美托咪定（批號(hào)：14032332，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）稀釋至10mL恒速泵注射，輸注時(shí)間10min；K組：全麻誘導(dǎo)前給予0.5mg/kg鹽酸氯胺酮（批號(hào)：KH140404，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）稀釋至10mL恒速泵注射，輸注時(shí)間10min；C組：相同的方法給予相同容量的0.9%氯化鈉注射液。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄三組的性別、年齡、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間。②對(duì)三組患者于術(shù)前1d，術(shù)后1、2、3d行MMSE評(píng)分，包括測(cè)試患者的定向力（10分）、識(shí)別記憶（3分）、注意力和計(jì)算力（5分）、記憶力（3分）、語言空間結(jié)構(gòu)能力（9分），總共30分。當(dāng)術(shù)后MMSE評(píng)分低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分，POCD診斷成立［4］。測(cè)試均由同一名醫(yī)護(hù)人員完成。計(jì)算出患者術(shù)后1、2、3d的POCD發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS9.2對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，重復(fù)測(cè)量資料的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般情況和麻醉時(shí)間比較

各組一般情況和麻醉時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組患者一般情況和麻醉時(shí)間比較

2.2 各組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較

與術(shù)前1d比較，C組和D組術(shù)后1、2d的MMSE評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與K組比較，C組和D組術(shù)后1、2d的MMSE評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患者M(jìn)MSE評(píng)分的比較（分，x±s）

2.3 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)POCD發(fā)生情況

與C組比較，K組術(shù)后1、2d的POCD發(fā)生率降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)POCD發(fā)生情況［n（%）］

3 討論

郎宇等［5］認(rèn)為在腹腔鏡膽囊手術(shù)中右美托咪定負(fù)荷劑量或持續(xù)劑量輸注的方法更優(yōu)于負(fù)荷加持續(xù)輸注的方法，本研究手術(shù)多數(shù)為膽囊手術(shù)和麻醉時(shí)間相似的婦科手術(shù)，故采用與上述研究相同的負(fù)荷劑量0.5μg/kg，而張曉棟等［6］認(rèn)為亞麻醉劑量0.5 mg/kg氯胺酮能減少骨科老年人術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，故本研究亦采用0.5 mg/kg氯胺酮靜脈注射。

POCD是多因素協(xié)同作用的結(jié)果，目前學(xué)界普遍認(rèn)為的高危因素是高齡和比較嚴(yán)重的外科創(chuàng)傷［7］。腹腔鏡手術(shù)盡管手術(shù)創(chuàng)傷小，炎性反應(yīng)不劇烈，但有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)患者全身麻醉行CO2氣腹后，會(huì)導(dǎo)致腦組織代謝存在不同程度的功能障礙，術(shù)中大腦氧合情況的變化，可能會(huì)誘發(fā)POCD［8］。

右美托咪定在不完全性缺血缺氧的小鼠模型中，顯示右旋美托咪定能減少內(nèi)生性腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放，能減輕神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，具有腦保護(hù)作用［9］，在臨床應(yīng)用中右美托咪定輸注方法與術(shù)后POCD的相關(guān)性研究較少。Chen等［10］在老年人腹腔鏡膽囊手術(shù)以1μg/kg右美托咪定為負(fù)荷劑量，術(shù)中以0.4μg/（kg·h）維持，結(jié)果顯示能降低POCD的發(fā)生率。莫堅(jiān)等［2］在老年腹部手術(shù)中亦得出相同結(jié)論。但張奕文等［11］在老年患者腹腔鏡直腸癌手術(shù)中以0.5μg/kg為負(fù)荷量，術(shù)中以0.2、0.5、0.8μg/（kg·h）持續(xù)泵注右美托咪定，結(jié)果顯示以0.5μg/kg為負(fù)荷量，術(shù)中以0.2μg/（kg·h）維持并不能降低POCD的發(fā)生率，而0.8μg/（kg·h）組副作用明顯增多。本研究結(jié)果亦顯示負(fù)荷劑量的右美托咪定不能降低老年人POCD的發(fā)生率。負(fù)荷劑量的右美托咪定在腹腔鏡手術(shù)中能減少全麻藥用量、術(shù)中循環(huán)平穩(wěn)和蘇醒快速［5］，但不具備神經(jīng)保護(hù)作用，其神經(jīng)保護(hù)作用可能在一定程度上呈劑量依賴性［11］，只有體內(nèi)血藥濃度達(dá)到一定程度，右美托咪定才能充分發(fā)揮其抗炎癥因子和腦保護(hù)功能。提示在臨床中要根據(jù)患者具體情況和手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)短來合理選擇右美托咪定的劑量和應(yīng)用方法，使其在具體的患者中發(fā)揮其最大優(yōu)點(diǎn)而又使副作用最小。

氯胺酮是一種非特異性N-甲基-D-天冬氨酸（N-mehtyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，通過阻滯興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)的NMDA受體而起麻醉作用，麻醉誘導(dǎo)前給予亞麻醉劑量氯胺酮能直接興奮交感神經(jīng)而抵消麻醉誘導(dǎo)時(shí)的循環(huán)抑制。亞麻醉劑量氯胺酮是指一次肌注＜2 mg/kg，或者經(jīng)靜脈或硬膜外＜1 mg/kg，或經(jīng)靜脈輸注≤20μg/（kg·min）［12］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期亞麻醉劑量的氯胺酮應(yīng)用損害老鼠的空間記憶能力［13］。但在臨床研究中，Hudetz等［3］在26例患者心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)用0.5μg/kg氯胺酮后發(fā)現(xiàn)能降低1周后POCD的發(fā)生率。張曉棟等［6］在老年骨科全麻患者應(yīng)用0.5μg/kg氯胺酮，亦發(fā)現(xiàn)能降低1、7 d POCD的發(fā)生率，本研究結(jié)果亦支持以上觀點(diǎn)。其可能原因是：①手術(shù)刺激前給予亞麻劑量氯胺酮可降低體內(nèi)炎癥因子IL-6和TNF-α水平［14］，故氯胺酮的抗炎作用可間接保護(hù)認(rèn)知功能。②多巴胺是與運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)［15］，亞麻醉劑量氯胺酮雖阻滯NMDA受體，但同時(shí)可提高前腦谷氨酸和多巴胺水平，并提高多巴胺合成及轉(zhuǎn)運(yùn)［16］，推測(cè)亞麻醉劑量氯胺酮提高了腦內(nèi)多巴胺水平，有助于維持學(xué)習(xí)和記憶功能，從而改善認(rèn)知功能。③氯胺酮非特異性拮抗NMDA受體作用使得腦缺血、缺氧所致的興奮性氨基酸毒性作用被阻斷，從而起到氯胺酮抗腦細(xì)胞凋亡作用［17］。

綜上所述，認(rèn)為0.5 mg/kg的氯胺酮能降低腹腔鏡老年患者術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，其臨床應(yīng)用中是否利大于弊有待進(jìn)一步研究；0.5μg/kg負(fù)荷劑量的右美托咪定不能降低腹腔鏡POCD的發(fā)生率，不同劑量的右美托咪定對(duì)POCD的影響還有待進(jìn)一步研究。

［1］王春燕，吳新民.全身麻醉術(shù)后對(duì)中老年人認(rèn)知功能的影響［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2002，22（6）：332-335.

［2］莫堅(jiān)，莫桂熙，劉亦君，等.鹽酸右美托咪定對(duì)老年腹部手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（24）：4150-4152.

［3］Hudetz JA，Iqbal Z，Gandhi SD，etal.Ketamine attenuates postoperative cognitive dysfunction after cardiac surgery［J］. Acta Anaesthesiol Scand，2009，53（7）：864-872.

［4］Bekker AY，Weeks EJ.Cognitive function after anaesthesia in the elderly［J］.Best Practice Research Clinical Anaesthesialogy，2003，17（2）：259-272.

［5］郎宇，王天龍，肖娜.右美托咪定不同給藥方法用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者麻醉中的臨床觀察［J］.國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2013，34（9）：794-798.

［6］張曉棟，樸美花，王艷姝，等.亞麻醉劑量氯胺酮與右美托咪定對(duì)老年人骨科全麻患者早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，39（1）：133-137.

［7］Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery［J］. Anesthesiology，2008，108（1）：18-30.

［8］盛恒煒，徐世元，何援麗.術(shù)中監(jiān)測(cè)腦氧代謝及血流灌注對(duì)預(yù)防術(shù)后神經(jīng)功能損傷的作用［J］.中國臨床康復(fù)，2004，8（19）：3784-3785

［9］Hoffman WE，Kochs E，Wemer C，et al.Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat.Reversal by the alpha 2-adrenergic antagonist atipamezole［J］.Anesthesiology，1991，75（2）：328.32.

［10］Chen J，Yan J，Han X.Dexmedetomidine may benefitcognitive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly patients［J］.Exp Ther Med，2013，5（2）：489-494.

［11］張奕文，邢祖明，徐穎華，等.不同劑量右美托咪定對(duì)老年患者腹腔鏡下結(jié)直腸癌手術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34（5）：743-746.

［12］劉國凱，黃宇光，羅愛倫.小劑量氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究及其臨床價(jià)值［J］.中華麻醉學(xué)雜志，2003，23（3）：238-240.

［13］Venancio C，Magalh?es A，Antunes L，etal.Impaired spatialmemory after Ketamine administration in chronic low doses［J］.Curr Neuropharmacol，2011，9（1）：251-255.

［14］嚴(yán)六獅，朱耀明，王偉，等.亞麻醉劑量氯胺酮預(yù)處理對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，43（2）：141-144.

［15］Quinlan MG，Hussain D，Brake WG.Use ofcognitive strategies in rats：the role of estradiol and its interaction with dopamine［J］.Horm Behav，2008，53：185-191.

［16］Homayoun H，Moghaddam B.NMDA receptor hypofunction produces opposite effects on prefrontal cortex interneurons and pyramidalneurons［J］.JNeurosci，2007，27：11496-11500.

［17］張研，馬正良，曾因明.NMDA受體介導(dǎo)的缺血性腦損傷機(jī)制的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)：麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè)，2004，25（5）：285-288.

Influence of subanesthetic dose Ketamine and loading dose Dexmedetomidine on postoperative cognitive dysfunction in the elderly patients

GUA N Yingjun1CHEN Yong2SU Shengxian2LI Binfei2
1.Department of Anesthesiology,Zhongshan Torch Development District Hospital,Guangdong Province,Zhongshan 528437,China;2.Department of Anesthesiology,People＇s Hospital of Zhongshan City,Guangdong Province,Zhongshan 528403,China

ObjectiveTo observe the influence of subanesthetic dose Ketamine and loading dose Dexmedetomidine (Dex)on postoperative cognitive dysfunction(POCD)in the elderly patients.Methods90 patients(60-80 years)with laparoscopic surgery in People＇s Hospital of Zhongshan City from April to Septmber 2014 were randomly divided into three group:Dex group(group D),Ketamine group(group K),control group(group C).All patients were received general anesthesia.Before the induction of general anesthesia,the patients in group D were received 0.5μg/kg Dex.The patients in group K were received 0.5 mg/kg Ketamine.The patients in group C were received the same volume saline. Mini-mental state examination(MMSE)was used to assess the cognitive function 1 d before the operation and 1,2,3 d after the operation.The incidences of POCD were calculated.Results①Compared with 1 d before surgery,the MMSE score 1,2 d after surgery in group C and group D significently decreased(P＜0.05);compared with group K,the MMSE score 1,2 d after surgery in group C and group D also significantly decreased(P＜0.05).②Compared with group C,the incidence of POCD 1,2 d after surgery in group K significantly decreased(P＜0.01).ConclusionThe results suggest that subanesthetic dose of Ketamine can protect the cognitive function and decrease the incidence of POCD at the earerly stage in elderly patients with laparoscopic surgery.Loading dose Dex can not decrease the incidence of POCD in elderly patients with laparoscopic surgery.

Postoperative cognitive dysfunction;Ketamine;Dexmedetomine;Elderly

R735.34

A

1673-7210(2015）01(c）-0061-04

2014-11-02本文編輯：衛(wèi)軻）

廣東省中山市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2014A1FC115）。