郝 杰 ，閻愛榮(山西省人民醫(yī)院藥學(xué)部，太原 030012)

甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導(dǎo)致的全身代謝低綜合征，為老年患者的常見疾病之一，通常予以甲狀腺激素替代治療［1］。左甲狀腺素鈉［2］(L-T4)為人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉，用于甲狀腺功能減退癥的替代治療。鈣劑可減緩骨的丟失，改善骨礦化，是老年人骨健康的基本補(bǔ)充劑，但二者同時(shí)服用可影響甲狀腺素的濃度，且易被忽視。本研究對(duì)就診于山西省人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)的同時(shí)接受L-T4和鈣劑治療的老年甲狀腺功能減退癥患者的臨床資料進(jìn)行分析，為合理用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取我院2011 年4 月—2014 年3 月老年甲狀腺功能減退癥且同時(shí)服用鈣劑患者150 例。入選標(biāo)準(zhǔn):符合甲狀腺功能減退診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡在60 歲以上的老年患者;同時(shí)使用鈣劑≥1 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):不符合臨床中原發(fā)性甲狀腺功能減退癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;年齡≤60 歲的患者;近期出現(xiàn)急性感染和惡性腫瘤等疾病者;肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;精神病患者。2 組患者年齡、性別、甲狀腺激素水平等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.2 方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將150 例患者分為對(duì)照1 組、對(duì)照2 組和觀察組，3 組患者均服用L-T4(Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào):進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100523，25 ～50 μg/d)與碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，1 日1 片)，僅服用時(shí)間不同。對(duì)照1 組50 例患者早晨空腹同時(shí)服用L-T4與碳酸鈣D3片;對(duì)照2 組50 例患者早晨空腹服用左甲狀腺素鈉，睡前服用鈣劑;觀察組50 例患者晚餐后4 h 以上、睡前服用左甲狀腺素鈉，2 餐間服用鈣劑。3 組患者均治療7 d，觀察每組患者甲狀腺激素水平的變化及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察3 組患者的甲狀腺激素水平，包括治療前、后的促甲狀腺激素(TSH)、血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、血清鈣濃度(Ca2+)及患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究中數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示、采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前、后甲狀腺激素水平及血清Ca2+濃度比較

治療后7 d 后，對(duì)照1 組患者的TSH 較治療前升高，對(duì)照2 組和觀察組患者的TSH 較治療前明顯下降，且觀察組患者TSH 較對(duì)照2 組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。3 組患者血清Ca2+濃度均未高于正常值，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 3 組患者治療前、后各甲狀腺激素水平及Ca2+濃度比較(ˉx±s)Tab 1 Comparison of thyroid hormone levels and Ca2+serum concentration after treatment in three group of patients(ˉx±s)

2.2 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照1 組中，5 例患者出現(xiàn)便秘、腹脹等胃腸道反應(yīng);對(duì)照2 組中，3 例患者出現(xiàn)便秘、腹脹等不良反應(yīng)，1 例患者出現(xiàn)心悸、心慌加重;觀察組中，1 例患者出現(xiàn)便秘、腹脹，1 例患者出現(xiàn)心悸、心慌加重。經(jīng)調(diào)整L-T4劑量、分次服用后，患者心悸、心慌癥狀緩解，3 組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

L-T4可通過外周脫碘酶的脫碘機(jī)制，持續(xù)轉(zhuǎn)化為組織代謝需要的三碘甲狀腺原氨酸(T3)，再通過與T3受體特異性結(jié)合而改善甲狀腺激素和調(diào)節(jié)脂代謝的能力［3］。L-T4為化學(xué)合成產(chǎn)物，其有效成分單一，無可引起過敏的外源性蛋白，口服后由胃腸道吸收，吸收率50% ～80%，在十二指腸和回腸吸收最好［4-5］。臨床可用于甲狀腺功能減退癥的替代治療、甲狀腺癌術(shù)后的抑制治療、抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的輔助治療等。2010—2013 年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果表明［6］，我國(guó)居民鈣的平均攝入量為412.8 mg，僅達(dá)到推薦攝入量的52%。鈣攝入不足在成人中常見，特別是年齡在70 歲以上的人群中，與骨質(zhì)丟失增加和骨折危險(xiǎn)升高相關(guān)。2013 年美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松基金會(huì)骨質(zhì)疏松癥防治指南強(qiáng)調(diào)，終身攝入充足的鈣對(duì)獲得峰值骨量及維持骨骼健康是必要的［7］，并建議年齡為51 歲以上的女性和71 歲以上的男性每日應(yīng)攝入鈣量為1 200 mg，50 ～70 歲的男性每日應(yīng)攝入鈣量為1 000 mg。不同的鈣補(bǔ)充劑劑型所提供的元素鈣含量不同。碳酸鈣提供的元素鈣含量(40%)相對(duì)較高，并且價(jià)格便宜，因而使用廣泛［8］。與其他鈣補(bǔ)充劑相比，碳酸鈣更可能引起便秘和腹脹，由于碳酸鈣中元素鈣的充分吸收需要有胃內(nèi)酸度的保障，因此應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用。藥物進(jìn)入體內(nèi)需經(jīng)吸收、分布、代謝、排泄4 個(gè)過程，上述過程均會(huì)影響藥物血藥濃度，并直接影響藥物的臨床治療效果［9］。

老年人各臟器生理功能衰退，合并各種基礎(chǔ)疾病，需服用多種藥物，與L-T4合用可能會(huì)導(dǎo)致藥物間的相互拮抗，干擾甲狀腺素的濃度，影響臨床療效。1968 年，Hays MT［10］首次報(bào)道L-T4在腸道的吸收率為(71.1 ±9.0)%，甲狀腺功能減退不改變其吸收。L-T4在小腸上部吸收，任何影響胃液pH 值，在胃腸道具有吸附、絡(luò)合作用的藥物均會(huì)干擾L-T4的吸收，影響藥物的生物利用度。L-T4治療指數(shù)窄，劑量(±12%)會(huì)引起甲狀腺功能波動(dòng)，導(dǎo)致甲狀腺功能波動(dòng)［11-13］。鈣劑中含有高價(jià)陽離子Ca2+，在小腸內(nèi)具有非特異的吸附L-T4的能力，可與L-T4形成不溶性的絡(luò)合物，減少其的吸收。甲狀腺功能表現(xiàn)為FT4低，而TSH 升高［14］。本研究結(jié)果與之相符，鈣劑與L-T4同服使血清TSH 水平增加，F(xiàn)T4、FT3均有下降;而二者分開服用則血清TSH 水平下降，F(xiàn)T4有小幅升高。L-T4的說明書及指南上明確指出，L-T4需清晨空腹服用，但目前有學(xué)者研究結(jié)果表明，睡前服用L-T4也可改善甲狀腺相關(guān)激素水平。如Bolk N 等［15］的隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，早餐前30 min 內(nèi)服用L-T4的效果不如晚餐后4 h 服用效果好。本研究比較早餐前和睡前服用L-T4患者的TSH 水平，結(jié)果顯示睡前服用L-T4的患者TSH 均較早餐前服用的患者有所下降?？紤]本研究均為高齡患者，多合并消化系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)疏松、缺鐵性貧血及其他基礎(chǔ)疾病，且多服用多種藥物、維生素、保健品等，均可能對(duì)L-T4的吸收產(chǎn)生影響，也給患者服用帶來不便。因此，建議老年患者在晚餐后4 h 以上、睡前服用L-T4，并與可能影響療效的藥物、食物等分開服用。

綜上所述，老年患者在晚餐后4 h 以上、睡前服用L-T4，并與可能影響療效的藥物、食物等分開服用，可提高患者治療效果。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》編寫組.甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能減退癥［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46(11):967-971.

［2］ Rostami E，Kashanian S，Azandaryani AH. Preparation of solid lipid nanoparticles as drug carriers for levothyroxine sodium with in vitro drug delivery kinetic characterization［J］. Mol Biol Rep，2014，41(5):3521-3527.

［3］ 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì). 中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南［M］.重慶:重慶出版社，2009:927.

［4］ Dong BJ，Greenspan FS. Thyroid ＆ Antithyroid Drugs. In:Katzung BG(ed).Basic＆clinical pharmacology［M］.12th ed.New York:Mc Graw-Hill Medical，2012:684-688.

［5］ Iemura R，Toyota M，Micallef MJ. Effects of type of diet on pharmacokinetics of levothyroxine sodium oral solution［J］. Res Vet Sci，2013，94(3):695-657.

［6］ 李英華，毛群安，石琦，等.2012 年中國(guó)居民健康素養(yǎng)監(jiān)測(cè)結(jié)果［J］.中國(guó)健康教育，2015，24(2):99-103.

［7］ Cosman F，de Beur SJ，LeBoff MS，et al. Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis［J］.Osteoporos Int，2014，25(10):2359-2381.

［8］ Mould DR.The Pharmacokinetics of Biologics:A Primer［J］. Dig Dis，2015，33(Suppl 1):61-69.

［9］ Walczyk T，Muthayya S，Wegmüller R，et al. Inhibition of iron absorption by calcium is modest in an iron-fortified，casein-and whey-based drink in Indian children and is easily compensated for by addition of ascorbic acid［J］. J Nutr，2014，144(11):1703-1709.

［10］ Hays MT.Absorption of oral thyroxine in man［J］.J Clin Endocrinol Metab，1968，28(6):749-756.

［11］ 邢家騮，丁勇.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的個(gè)體化治療［J］. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30(9):804-808.

［12］ Sun GE，Pantalone KM，F(xiàn)aiman C，et al. The clinical utility of free thyroxine in oral levothyroxine absorption testing［J］.Endocr Pract，2014，20(9):925-929.

［13］ Ianiro G，Mangiola F，Di Rienzo TA，et al.Levothyroxine absorption in health and disease，and new therapeutic perspectives［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2014，18(4):451-456.

［14］ Zamfirescu I，Carlson HE. Absorption of levothyroxine when coadministered with various calcium formulations［J］. Thyroid，2011，21(5):483-486.

［15］ Bolk N，Visser TJ，Nijman J，et al. Effects of evening vs morning levothyroxine intake:a randomized double-blind crossover trial［J］.Arch Intern Med，2010，170(22):1996-2003.