賈小紅 (開(kāi)封市兒童醫(yī)院兒?？?，河南 開(kāi)封 475000)

原發(fā)性夜間遺尿癥是指5 歲或以上兒童在睡眠時(shí)出現(xiàn)遺尿。國(guó)際兒童尿控協(xié)會(huì)建議使用單癥狀性夜間遺尿癥( monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE) 表示兒童僅在睡眠時(shí)遺尿的癥狀。夜間多尿、逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和覺(jué)醒閾的增加是MNE 的主要發(fā)病機(jī)制。去氨加壓素類似物抗利尿激素治療為一種循證療法［1］。本研究通過(guò)去氨加壓素治療兒童MNE的對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估去氨加壓素與奧昔布寧聯(lián)合治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2013 年1 月—2014 年12 月在開(kāi)封市兒童醫(yī)院就診的206 例MNE 患兒作為研究對(duì)象?；純耗挲g( 10.8 ±2.76)歲;男性117 例，女性89 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：白天尿失禁、排尿頻率增加或減少( 分別為每日排尿超過(guò)8 次或每日排尿少于3次) 、大便失禁或便秘的患兒。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 患兒膀胱容量檢測(cè)： 所有患兒均進(jìn)行全身體檢，從兒科泌尿醫(yī)師處獲取詳細(xì)的病史。應(yīng)用尿流率、剩余尿等非侵入性測(cè)量方法及為期3 d 的頻率-體積表，對(duì)下泌尿道功能進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)患兒聲稱膀胱已經(jīng)充盈并且想要排尿( 第一沖動(dòng))時(shí)，用超聲測(cè)量膀胱容量。將計(jì)算的膀胱容積與患兒預(yù)期的膀胱容積進(jìn)行比較，并表示為預(yù)期容積的百分比。排尿后對(duì)每個(gè)患兒重復(fù)超聲檢測(cè)，以測(cè)量排空后的殘余尿量和膀胱壁( bladder wall，BW) 厚度，計(jì)算膀胱容量-壁厚指數(shù)( bladder volume and wall thickness index，BVWI) 。BVWI 分類： ＜70 為厚，70 ～130 為正常，＞130 為薄。在治療前14 d，對(duì)患兒夜間遺尿與不遺尿的情況進(jìn)行記錄。在此期間，夜間尿量通過(guò)尿片稱量或使用的尿片數(shù)目進(jìn)行評(píng)估，夜間尿量超過(guò)該年齡段預(yù)期膀胱容積的130%認(rèn)為是夜間多尿癥［2］。

1.2.2 治療方法：按隨機(jī)數(shù)字表法將206 例患兒分為100 μg組(101 例) 和200 μg 組(105 例) ，分別給予去氨加壓素( 輝凌國(guó)際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20120117)100 μg 和200 μg 進(jìn)行治療，并持續(xù)2 周。對(duì)100 μg 組去氨加壓素治療響應(yīng)失敗的患兒，均在睡前給予200 μg 去氨加壓素舌下含服，并持續(xù)2 周。

其中，100 μg 組總治療失敗患兒共53 例。應(yīng)用200 μg 去氨加壓素的所有患兒中，治療失敗的患兒共67 例。將120 例治療失敗的患兒采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組( 61 例) 和對(duì)照組(59 例) ，觀察組患兒給予舌下去氨加壓素+5 mg 奧昔布寧( 南京億華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)： 國(guó)藥準(zhǔn)字H20040002) ，對(duì)照組患兒給予去氨加壓素+安慰劑進(jìn)行治療，均持續(xù)治療4 周。2 組患兒在年齡、性別等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ，具有可比性。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

在治療期間，通過(guò)夜尿記錄評(píng)估患兒的遺尿情況。治療失敗的情況包括無(wú)響應(yīng)和部分相應(yīng)。無(wú)響應(yīng)：每周夜晚遺尿次數(shù)減少0 ～49%;部分響應(yīng)：每周夜晚遺尿次數(shù)減少50% ～89%［1］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用卡方檢驗(yàn)( χ2) 分析患病率的差異，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)分析治療手段的差異。采用logistic 回歸模型分析治療的響應(yīng)和可能的預(yù)測(cè)變量之間的關(guān)系。logistic 回歸模型將治療的響應(yīng)作為因變量?？紤]如下因素： 夜間多尿，排尿延遲，BVWI 和膀胱容量。本研究中所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 100 μg 組與200 μg 組患兒療效比較

在去氨加壓素的治療中，暫不考慮劑量的影響，就反應(yīng)程度而言，服用100 μg 和200 μg 去氨加壓素的患兒，其響應(yīng)程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.44，95%CI：0.83 -2.48，P=0.19) ，見(jiàn)表1。在66 例(65.35%) 對(duì)100 μg 去氨加壓素治療響應(yīng)失敗的患兒中，有10 例部分響應(yīng)者和3 例無(wú)響應(yīng)者( 總體19.70%)在進(jìn)行200 μg 去氨加壓素治療時(shí)，產(chǎn)生完全響應(yīng)。就夜間多尿而言，以上患兒與完全響應(yīng)100 μg 去氨加壓素治療的患兒比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.45) 。與其他患兒相比，對(duì)200 μg 去氨加壓素完全響應(yīng)的的患兒表現(xiàn)出較高的排尿延遲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。與部分響應(yīng)或無(wú)響應(yīng)的患兒相比，對(duì)100 μg 和200 μg 去氨加壓素完全響應(yīng)的患兒表現(xiàn)出顯著的更高的夜間尿量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) 。100 μg組中，發(fā)現(xiàn)有88%的完全響應(yīng)、57%的部分響應(yīng)和22%的無(wú)響應(yīng)(OR=5.96，95%CI：1.81-19.66 與OR=6.03，95%CI：1.85-20.76，P＜0.01) 患兒有夜間多尿癥;在200 μg 組中，發(fā)現(xiàn)有91%的完全響應(yīng)、59%的部分響應(yīng)和26%的無(wú)響應(yīng)患兒( 分別為：OR=27.13，95%CI： 5.92 -44.38 和OR=22.75，95%CI：5.28-49.76，P＜0.01) 有夜間多尿癥。

2.2 觀察組與對(duì)照組患兒資料及療效比較

觀察組患兒的完全響應(yīng)率、部分響應(yīng)率為21.31%( 13/61) 、24.59%(15/61) ，均明顯高于對(duì)照組的5.08%( 3/59) 、13.56(8/59) ，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.24，95%CI=0.10-0.56，P＜0.01) ，且觀察組患兒完全響應(yīng)者表現(xiàn)出顯著較低的BVWI 和平均膀胱容量，夜間尿量顯著高于部分響應(yīng)者和無(wú)響應(yīng)者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01) ，見(jiàn)表2?？紤]總體樣本，患兒夜間多尿顯著(OR=1.86，95%CI：1.30 -2.50，P＜0.01) ，預(yù)測(cè)了對(duì)去氨加壓素增加的響應(yīng)，而B(niǎo)VWI(OR=1.65，95%CI：1.53 -2.75，P＜0.01) 和按年齡的平均膀胱容量(OR=1.74，95%CI=1.45 -2.64，P＜0.01) 則顯示了患兒對(duì)奧昔布寧+去氨加壓素的響應(yīng)。

3 討論

Lottmann 等［3-4］的研究結(jié)果表明，低劑量的去氨加壓素與夜間遺尿時(shí)間的減少有關(guān)。然而該研究設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是，對(duì)低劑量響應(yīng)良好的患兒被從增加用量的患兒組中剔除。這種方式使得患有更難治愈的原發(fā)性夜間遺尿癥的患兒持續(xù)被分配到接受更高劑量去氨加壓素的患兒組中。本研究中，患兒被按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組，即分為100 μg 組或200 μg組，試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，服用100 μg 和200 μg 去氨加壓素的2 組患兒之間的響應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ，試驗(yàn)結(jié)果與Nevéus 等的研究結(jié)果一致［5-7］。本試驗(yàn)100 μg 和200 μg 去氨加壓素治療的響應(yīng)者有排尿延遲差異，但夜間遺尿的差異的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ，由此表明，后半夜遺尿的患兒需要更高劑量的去氨加壓素。Norgaard 等［8］研究結(jié)果指出，兒童中約有一半的遺尿事件發(fā)生在凌晨，這表明藥理作用持續(xù)3 h 就足夠了。如果持續(xù)作用時(shí)間需要延長(zhǎng)至整夜，則需要使用劑量≥100 μg 的去氨加壓素。

表1 100 μg 組與200 μg 組患兒資料及療效比較(ˉx±s)Tab 1 Comparison of general information and efficacy between 100 μg group and 200 μg group(ˉx±s)

表2 觀察組與對(duì)照組患兒資料及療效比較(ˉx±s)Tab2 Comparison of general information and efficacy between observation group and control group(ˉx±s)

此前已有對(duì)聯(lián)合使用去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧治療耐受去氨加壓素MNE 的報(bào)道，并表現(xiàn)出較好的前景，但這些研究缺少隨機(jī)性和安慰劑對(duì)照患兒組，并且樣本量太?。?］。Austin PF［10］的研究結(jié)果表明，聯(lián)合使用去氨加壓素和長(zhǎng)效抗膽堿能藥物治療MNE 的有效性。然而這種方法未確定不響應(yīng)去氨加壓素治療的患兒聯(lián)合治療的可能的預(yù)測(cè)因子。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，去氨加壓素與奧昔布寧聯(lián)合治療MNE 的有效性，同時(shí)與以往研究相比，本研究采用了顯著的大樣本進(jìn)行試驗(yàn)。此外，聯(lián)合治療的響應(yīng)率與Austin 等使用去氨加壓素和長(zhǎng)效托特羅定的研究結(jié)果相似［10-11］，表明這些不同的抗膽堿能藥物同樣有治療功效。

以往的研究結(jié)果表明，BVWI 對(duì)響應(yīng)去氨加壓素治療的高預(yù)測(cè)值，正常的BVWI(70 ～130) ，對(duì)正常膀胱功能和較好的去氨加壓素治療響應(yīng)具有高度預(yù)測(cè)性［12］。本研究證實(shí)了這一結(jié)論，還強(qiáng)調(diào)了BVWI 作為響應(yīng)奧昔布寧和去氨加壓素聯(lián)合治療的預(yù)測(cè)因子的重要性。BVWI ＜70，表明患兒具有小膀胱容量和較厚的BW，因此，使用聯(lián)合治療的方法有助于抑制逼尿肌收縮失禁。

本研究中可見(jiàn)，在聯(lián)合治療的完全響應(yīng)者中，逼尿肌過(guò)度活躍和夜間多尿癥發(fā)揮重要的致病作用。而在去氨加壓素完全響應(yīng)者中，夜間尿量多于其他患兒，是最主要的致病因素。事實(shí)上，與部分響應(yīng)和無(wú)響應(yīng)患兒相比，完全響應(yīng)100 μg 和200 μg 去氨加壓素的患兒，夜間多尿所占的比例最大，并且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，抗膽堿能藥物可能在膀胱容量受限和BW 增厚的遺尿癥患兒中起重要作用。超聲測(cè)量膀胱變量能夠?yàn)镸NE提供有價(jià)值的預(yù)測(cè)線索，并有助于區(qū)別治療亞型，指導(dǎo)原發(fā)性夜間多尿癥的臨床管理。就響應(yīng)程度而言，尚未發(fā)現(xiàn)100 μg和200 μg 去氨加壓素劑量之間有顯著性差異。

［1］ 徐虹，郭維.小兒?jiǎn)伟Y狀性夜遺尿診斷與治療［J］. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2015，30(4) ：261-265.

［2］ Sreedhar B，Yeung CK，Leung VY，et al. Ultrasound bladder measurements in children with severe primarynocturnal enuresis：pretreatment and posttreatment evaluation and its correlation with treatment outcome［J］. J Urol，2008，179(4) ：1568-1572.

［3］ Lottmann H，Baydala L，Eggert P，et al. Long-term desmopressin response in primary nocturnal enuresis： openlabel，multinational study［J］. Int J Clin Pract，2009，63(1) ：35-45.

［4］ 馮天行，黃蓉，俞建.不同劑型去氨加壓素治療小兒遺尿癥療效及依從性的Meta 分析［J］. 實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26( 5) ：369-372，382.

［5］ Nevéus T，L ? ckgren G，Tuvemo T，et al. Desmopressin resistant enuresis： pathogenetic and therapeutic considerations［J］. J Urol，1999，162(6) ：2136-2140.

［6］ 黃雙，王保軍，孫圣坤，等. 去氨加壓素治療前列腺增生患者夜尿增多的臨床研究［J］. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13( 18) ：3479-3481，3474.

［7］ 于忠霞，梁冬梅.去氨加壓素治療小兒遺尿癥的臨床研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7(24) ：122-123.

［8］ Norgaard J，Hansen JH，Nielsen JB，et al. Nocturnal studies in enuretics. a polygraphic study of sleep-EEG and bladder activity［J］. Scand J Urol Nephrol Suppl，1989(125) ：73-78.

［9］ Nev é us T. Oxybutynin，desmopressin and enuresis［J］. J Urol，2001，166(6) ：2459-2462.

［10］ 楊稱稱，宗煥濤，崔元善，等. 去氨加壓素治療夜尿癥的有效性和安全性評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012，12(1) ：6-9.

［11］ Austin PF，F(xiàn)erguson G，Yan Y，et al. Combination therapy with desmopressin and an anticholinergic medication for nonresponders to desmopressin for monosymptomatic nocturnal enuresis： a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Pediatrics，2008，122(5) ：1027-1032.

［12］ 張倩，司冬梅.去氨加壓素聯(lián)合奧昔布寧治療原發(fā)性遺尿癥療效觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9(16) ：123-125.