張昌蘭 ，屠文蓮，曹 瑋 (1.江油市人民醫(yī)院臨床藥學科，四川 綿陽 61700; .云南省第一人醫(yī)院臨床藥學科，昆明 65003)

隨著人類生存環(huán)境的日益惡化，肺癌的發(fā)病率逐年增加，其中非小細胞肺癌占原發(fā)性肺癌的70% ～80%以上，而肺鱗癌是第2 位常見的非小細胞肺癌亞型［1］。據(jù)相關文獻報道［2］，在以化療為主的晚期肺鱗癌治療中，奈達鉑聯(lián)合吉西他濱方案提供了較佳的治療選擇，療效高，毒副反應可耐受。云南省第一人醫(yī)院( 以下簡稱“我院”) 腫瘤內科應用該方案治療1 例肺鱗癌老年患者，出現(xiàn)重度骨髓抑制，現(xiàn)將有關臨床資料整理如下。

1 病例資料

患者男性，68 歲，因“左下肺惡性腫瘤術后化療后，右肺轉移第2 周期化療后18 d”于2015 年4 月27 日入院治療。既往無高血壓病、冠心病、糖尿病病史，無輸血史，無血液系統(tǒng)疾病史?；颊哂?013 年11 月行左下肺癌根治術，術后病理示：左下肺中-低分化鱗狀細胞癌; 送檢淋巴結9 枚，其中4 枚癌轉移。術后予4 周期吉西他濱+奈達鉑( GP) 方案輔助化療，具體用量不詳，化療后患者出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，給予重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞后血象恢復正常。2015 年3 月16 日復查CT示：(1) 左下肺腫瘤術后，現(xiàn)右肺片狀高密度影及磨玻璃密度影，與原片比較考慮左下肺癌并右肺轉移。(2) 縱膈及肺門淋巴結多發(fā)淋巴結顯示。于2015 年3 月19 日、4 月9 日給予復發(fā)后GP 兩周期化療( 吉西他濱，2.0 g，第1 日，8 + 奈達鉑，160 mg，第2 日) ，化療后患者未訴不適，目前患者有咳嗽，伴咳痰，無胸痛及其他不適，飲食、睡眠可，體質量無明顯減輕，近2 d 患者感乏力、精神差，有牙齦出血等癥狀。(2015-4-27)入院檢查：白細胞計數(shù)1.71×109/L，中性粒細胞絕對值0.31 ×109/L，紅細胞計數(shù)3.15 × 1012/L，血紅蛋白102 g/L，血小板計數(shù)16×109/L，提示Ⅳ度骨髓抑制、貧血、血小板減少危象。急診凝血：未見異常。入院診斷：1.血小板減少;2.化療后Ⅳ度骨髓抑制;3.左肺下葉惡性腫瘤( 低分化鱗癌，Ⅳ期) ;4.右肺繼發(fā)惡性腫瘤;5.縱膈淋巴結繼發(fā)惡性腫瘤;6.肺門淋巴結繼發(fā)惡性腫瘤。入院時患者功能狀態(tài)評分2 分，體表面積2.04 m2。

2 治療過程

患者入院后，給予重組人粒細胞集落刺激因子(300 μg，皮下注射) 升高白細胞，重組人白細胞介素-11(3 mg，皮下注射)升高血小板，交叉配血+定血型，申請輸注血小板1 個治療量。于2015-4-27 輸注O 型血小板1 單位，患者未訴不適。2015-4-28 血液常規(guī)： 白細胞計數(shù)1.51 ×109/L，中性粒細胞絕對值0.87×109/L，紅細胞計數(shù)3.03 ×1012/L，血紅蛋白98 g/L，血小板計數(shù)60 ×109/L，繼續(xù)給予重組人粒細胞集落刺激因子(300 μg，皮下注射) 升高白細胞，重組人白細胞介素-11(3 mg，皮下注射) 升高血小板，加用地塞米松刺激骨髓造血功能，2015-5-2 加用地榆升白片中藥治療。2015-5-6 患者白細胞及血小板計數(shù)恢復正常，停用重組人粒細胞集落刺激因子及重組人白細胞介素-11，給予出院，囑患者3 ～5 d 復查血常規(guī)，繼續(xù)服用地榆升白片，患者治療期間白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)以及中性粒細胞絕對值變化情況見表1。

表1 患者治療期間白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細胞絕對值變化情況

3 討論

化療常引起骨髓抑制，該患者化療后白細胞計數(shù)1.71 ×109/L，中性粒細胞絕對值0.31 ×109/L，紅細胞計數(shù)3.15 ×1012/L，血小板計數(shù)16 ×109/L。根據(jù)世界衛(wèi)生組織《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度表》［3］，該患者化療后骨髓抑制的分度為：中性粒細胞及血小板為Ⅳ度抑制，白細胞為Ⅲ度抑制。對于粒細胞及血小板計數(shù)降低低于Ⅲ度，是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號，需要給予干預。

3.1 骨髓抑制的原因

吉西他濱是一種人工合成的抗代謝類腫瘤藥物，在臨床上廣泛應用于非小細胞肺癌的治療，由于其療程長，不良反應多，特別是血小板計數(shù)降低，尤其需要引起臨床的重視。童劍文［4］等報道吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌的不良反應，骨髓抑制導致白細胞計數(shù)下降發(fā)生率53.5%，血小板計數(shù)下降發(fā)生率46.4%。該患者既往多程化療后，2015-4-9 復發(fā)后第2 周期GP 化療后18 d 出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，考慮患者主要可能多程化療后，吉西他濱劑量限制性毒性所致，且吉西他濱聯(lián)合奈達鉑使用更加重了骨髓抑制的風險。

化療導致骨髓抑制的機制在于［5］： 化療藥直接作用于造血干細胞及骨髓微環(huán)境，致其結構及功能損傷。一般認為，粒細胞計數(shù)降低通常開始于化療停藥后1 周，停藥后10 ～14 d達到最低點，在低水平維持2 ～3 d 后緩慢回升，停藥后21 ～28 d 恢復正常，呈U 型。血小板計數(shù)降低比粒細胞計數(shù)降低出現(xiàn)稍晚，也在2 周左右降至最低值，且下降迅速，在谷底停留時間較短，隨即迅速回升，呈V 型。

3.2 治療

3.2.1 升白細胞治療：重組人粒細胞集落刺激因子［6］主要作用于骨髓造血細胞分化較早階段，可促進粒單系祖細胞集落的增殖、分化，進而使粒系、單核巨噬系統(tǒng)細胞增殖，使外周血粒細胞和單核細胞的數(shù)量增加，并可與紅細胞生成因子協(xié)同作用，增強紅細胞活性，促進成熟細胞向外周血釋放，并具有提高機體抗腫瘤和抗感染能力。李靜等［7］推薦化療后成人中性粒細胞不足1 ×109/L( 白細胞計數(shù)2 ×109/L) 時給予重組人粒細胞集落刺激因子，一般于化療后( 次日) 開始給藥，重組人粒細胞集落刺激因子的劑量為50 μg/m2，1 日1 次，皮下給藥，如果皮下注射困難可改為靜脈滴注，100 μg/m2，1 日1 次，白細胞計數(shù)［8］恢復至正?；蛑行粤＜毎?.0 ×109/L 時停藥，骨髓抑制恢復時間與重組人粒細胞集落刺激因子用藥劑量呈負相關，加大重組人粒細胞集落刺激因子應用劑量能縮短骨髓抑制患者復常時間。該患者根據(jù)推薦劑量初始應使用重組人粒細胞集落刺激因子100 μg，1 日1 次，考慮該患者Ⅳ度骨髓抑制，給予重組人粒細胞集落刺激因子300 μg 皮下注射可明顯縮短骨髓抑制復常時間。

MasatoYuasa 等［9］研究結果表明，地塞米松可以誘導機體產(chǎn)生細胞集落刺激因子，從而刺激造血干細胞和巨噬細胞增殖，興奮骨髓造血功能，達到提升機體內白細胞數(shù)量的功能。周鑫莉等［10］報道，對化療過程中出現(xiàn)骨髓抑制、導致血小板計數(shù)降低至20 ×109/L 以下或有臨床出血表現(xiàn)的患者，在沒有單采血小板輸入的條件下可考慮給予強的松治療，一般應用1 周左右，待骨髓抑制有所恢復、血小板數(shù)量有所上升和出血傾向緩解后即可停用，不需逐漸減量。臨床藥師考慮該患者已給予血小板輸入，建議停用地塞米松，醫(yī)師采納。

3.2.2 升血小板治療：目前，臨床治療化療所致血小板計數(shù)降低方法包括血小板輸注、血漿置換、細胞因子( 促血小板因子藥物) 、中西醫(yī)結合等［11］。血小板輸注用于血小板計數(shù)降低患者出血的預防和治療，已成為化放療的有效支持療法。然而反復多次輸血的患者，易導致血小板抗體的產(chǎn)生，其機制［12］是產(chǎn)生同種免疫，包括ABO 血型不合、人類白細胞抗原不合、血小板特異性抗原不合等，引起血小板破壞加速，導致血小板輸注無效。對此，可進行血小板交叉配血，選擇配合型血小板輸注。該患者給予血小板交叉配型，選擇O 型血輸注一個治療量。

重組人促血小板生成素［13］是一種新發(fā)現(xiàn)的造血生長因子，參與調節(jié)巨核細胞的增殖、分化、成熟并分裂形成有功能的血小板。近年來學者們［14］發(fā)現(xiàn)重組人白細胞介素-11 可直接通過刺激巨核細胞系祖細胞及造血干細胞的增殖，誘導了巨核細胞分化的成熟，促進了血小板及巨核細胞的生成，進一步使患者體內的血小板計數(shù)增加并保持其功能。陳芳君等［11］研究結果表明，重組人白細胞介素-11 用于治療肺癌患者以吉西他濱為基礎化療后引起的血小板計數(shù)降低效果不劣于重組人促血小板生成素，且在經(jīng)濟效益上具有一定優(yōu)勢。臨床藥師建議臨床醫(yī)師采用重組人白細胞介素-11 治療，推薦劑量為50 μg/kg，皮下注射2 ～14 d，如血小板計數(shù)＞100 ×109/L 時立即停藥。臨床醫(yī)師采納意見，給予患者3 mg/d，皮下注射。

3.2.3 中藥的聯(lián)合治療：李曉英等［15］回顧了近年來用于抗骨髓抑制實驗及臨床研究的單味中藥、復方制劑、傳統(tǒng)方劑及自擬方劑等，并從機制上證實了多種中藥保護骨髓，改善骨髓造血誘導微環(huán)境，促進分泌造血生長因子和影響骨髓造血細胞周期等作用。地榆升白片［16］主要成分是地榆，可增強、保護造血系統(tǒng)功能;升高外周血白細胞、中性粒細胞、血小板計數(shù);改善骨髓微循環(huán);調節(jié)和改善機體免疫功能。其聯(lián)合粒細胞集落刺激因子既能減輕患者痛苦，又能縮短重組人粒細胞刺激因子的應用時間和數(shù)量，減輕患者經(jīng)濟負擔，特別是在減輕患者疲乏方面優(yōu)于單獨用藥。臨床藥師結合患者的臨床癥狀及經(jīng)濟情況，給予醫(yī)師建議：聯(lián)用地榆升白片0.4 g，口服，1 日3 次，醫(yī)師采納意見。

4 結論

細胞毒藥物引起的骨髓抑制毒性，臨床最常用的防治方法是定期監(jiān)測血常規(guī)，用藥初期每3 d 給藥1 次，必要時可作骨髓檢查，發(fā)現(xiàn)不良反應及時治療，當白細胞、中性粒細胞或血小板計數(shù)降低時，應及時給予升白細胞及血小板治療。作為腫瘤科的一名臨床藥師，通過觀察總結患者使用化療后出現(xiàn)骨髓抑制的規(guī)律，可以探討日常藥學服務中工作的切入點。通過對骨髓抑制患者升白細胞及血小板治療的深入學習，可促進臨床合理、經(jīng)濟、有效用藥，減少藥源性疾病，改善患者的生活質量。

［1］ 吳東平，徐農(nóng).晚期肺鱗癌治療現(xiàn)狀與前景［J］.實用腫瘤雜志，2014，29(5) ：409-411.

［2］ 張晶，將侃，吳標，等. 奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期復治肺鱗癌的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學雜志，2013，18(11) ：1022-1024.

［3］ 孫燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊［M］.5 版. 北京： 人民衛(wèi)生出版社，2007：316-323.

［4］ 童劍文，丁錚.奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療晚期非小細胞肺癌的療效及不良反應分析［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2015，12(4) ：141-143.

［5］ 汪變紅，張明智，付曉瑞，等. 化放療骨髓抑制機制及防治研究進展［J］.腫瘤基礎與臨床，2013，4(26) ：162-163.

［6］ 莫紅楠，石遠凱，孫燕.重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中應用20 年回顧［J］.中國新藥雜志，2013，22(17) ：2029-2032.

［7］ 李靜，陶維良，魏世東，等. 重組人粒細胞集落刺激因子( rhG -CSF) 的安全性與臨床評價［J］. 中國醫(yī)院用藥評價與分析，2008，8(7) ：484-486.

［8］ 于紅.重組人粒細胞集落刺激因子治療非小細胞肺癌化學治療后骨髓抑制的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥導刊，2014，16(8) ：1241-1242.

［9］ MasatoYuasa，Tsuyoshi，Yamada，et al. Dexamethasone Enhances Osteogenic Differentiation of Bone Marrow-and Muscle-Derived Stromal Cells and Augments Ectopic Bone Formation Induced by Bone Morphogenetic Protein-2［J］.PLoS ONE，2015，10(2) ：1-23.

［10］ 周鑫莉.糖皮質激素在腫瘤治療中的合理應用［J］. 上海醫(yī)藥，2011，32(12) ：581-584.

［11］ 陳芳君，張丹，王增，等.重組人白介素-11( Ⅰ) 與重組人促血小板生成素治療化療相關血小板減少的經(jīng)濟學評價［J］. 中國藥師，2015，18(2) ：250-252.

［12］ Heuer L，Blumenberg D. Management of bleeding in a multitransfused patient with positive HLA class I alloantibodies and thrombocytopenia associated with platelets［J］. Blood Coagul Fihrinolysis，2005，16(4) ：287-290.

［13］ 章志學，肖牛明，肖小芳，等.重組人促血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少的效果觀察［J］. 中國當代醫(yī)藥，2014，21(28) ：91-93.

［14］ 武孟宇，姜濤.惡性腫瘤化療后所致重度血小板減少給予重組人白細胞介素11 的臨床評價［J］.中國醫(yī)學創(chuàng)新，2015，12(4)：132-134.

［15］ 李曉英，張字明，全宏勛，等. 補血中藥抗骨髓抑制作用的研究進展［J］.醫(yī)學綜述，2009，15(22) ：3486-3488.

［16］ 劉純一，胡新彥，徐立霞，等.地榆升白片聯(lián)合重組人粒細胞刺激因子治療癌癥相關性乏力的臨床分析［J］. 中國生化藥物雜志，2015，3(35) ：98-99.