張愛(ài)麗， 邵 杰， 張慶芬

（1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港222007；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001；3.中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇連云港222001）

橘紅痰咳口腔崩解片的制備

張愛(ài)麗1， 邵 杰2，3， 張慶芬2，3

（1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港222007；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001；3.中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇連云港222001）

目的篩選輔料制備橘紅痰咳口腔崩解片 （化橘紅、蜜百部、苦杏仁、茯苓、水半夏 （制）、五味子、白前、甘草）。方法濕法制粒壓片，以口感、質(zhì)感、苦味為考察指標(biāo)，采用模糊數(shù)學(xué)綜合評(píng)價(jià)法對(duì)不同填充劑和矯味配方進(jìn)行初步篩選；以顆粒收率和崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，采用Minitab軟件中Box-Behnken和Response Optimizer對(duì)浸膏粉和崩解劑等關(guān)鍵輔料用量進(jìn)行篩選和優(yōu)化。結(jié)果最佳配方為浸膏粉84.0 g、甘露醇 （Man）97.0 g、微晶纖維素（MCC）90.0 g、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）22.5 g、阿斯巴甜3.0 g、檸檬酸0.5 g、哈蜜瓜香精1.5 g及硬脂酸鎂1.5 g，制備1 000片?？谇槐澜馄澜鈺r(shí)間為 （40.25±1.20）s。結(jié)論按優(yōu)選輔料處方制備的橘紅痰咳口腔崩解片口感好、崩解迅速，達(dá)到了設(shè)計(jì)要求。

橘紅痰咳口腔崩解片；模糊數(shù)學(xué)；Minitab；輔料

橘紅痰咳制劑主要由化橘紅、蜜百部、苦杏仁、茯苓、水半夏 （制）、五味子、白前、甘草8味藥材組成，具有理氣祛痰、潤(rùn)肺止咳的功效。目前上市品種有顆粒劑、口服液、泡騰片等，存在分劑量不準(zhǔn)確、味苦澀、生產(chǎn)包裝條件特殊等問(wèn)題，給實(shí)際應(yīng)用帶來(lái)困難。為提高病人的用藥順應(yīng)性，提升中藥制劑檔次，本研究擬將其制備成具有良好市場(chǎng)前景的口腔崩解片。

口腔崩解片（oral disintegrant，OD）是指藥片置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解，借吞咽動(dòng)力藥物即可入胃起效，不需咀嚼、不需用水送服的新型口服速釋固體制劑。尤其適合老人、小兒、吞咽困難及取水不便的患者服用。口腔崩解片因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好、適應(yīng)某些特殊場(chǎng)合和人群用藥，而成為新型中藥片劑開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)［1-2］。

本研究以橘紅痰咳浸膏為模型藥物，濕法制備顆粒，壓片。為使壓片用顆粒具有良好的流動(dòng)性和可壓性，且確保藥片口感好、崩解迅速，采用模糊數(shù)學(xué)綜合評(píng)價(jià)法對(duì)填充劑和矯味劑種類(lèi)進(jìn)行篩選，在此基礎(chǔ)上，采用Minitab軟件中Box-Behnken和Response Optimizer對(duì)主藥和崩解劑等關(guān)鍵輔料用量進(jìn)行篩選和優(yōu)化，為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)新制劑奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

DZF 6020型真空干燥箱 （杭州藍(lán)天化驗(yàn)儀器廠）；260型粉碎機(jī) （哈爾濱納諾技術(shù)經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)公司），ZP-35B型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) （上海天祥制藥機(jī)械有限公司）；YK-160型搖擺制粒機(jī) （常州市磐豐干燥設(shè)備有限公司）；BJ-I型智能崩解時(shí)限儀 （天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司）；FA-2004型電子天平 （上海精密儀器廠）。

橘紅痰咳口腔崩解片處方組成的藥材（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司提供）；甘露醇（mannitol，法國(guó)ROQUETT公司）；可溶性淀粉（天津市福晨化學(xué)試劑廠）；PEG 4000（天津市武清縣福康化工廠）；微晶纖維素 （MCC，安徽山河藥用輔料有限公司）；低取代羥丙基纖維素 （L-HPC，浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；聚維酮 （PVP，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司）；檸檬酸 （安微華源生物藥業(yè)有限公司）；甜蜜素（Cyclamate，河南建昌精細(xì)化工有限公司）；阿斯巴甜（Asprtame，湖南九典制藥有限公司）；甜菊糖 （Stevia，江蘇海門(mén)市氨基酸公司）；哈蜜瓜、咖啡、巧克力香精 （上海藍(lán)平實(shí)業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂 （上海遠(yuǎn)航試劑廠）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 中間體制備［3］按處方比例稱(chēng)取化橘紅、苦杏仁、茯苓等8味中藥，經(jīng)水提、醇沉、濃縮后制成浸膏，真空干燥粉碎成過(guò)80目的浸膏細(xì)粉 （簡(jiǎn)稱(chēng)浸膏粉），備用。

2.2 口腔崩解片的評(píng)價(jià)方法

2.2.1 口感評(píng)價(jià) 以口感 （酸甜程度）、質(zhì)感（沙礫感程度）、苦味 （苦味殘留）為因素集（U），以好、中、差為評(píng)語(yǔ)集 （V），從U到V的一個(gè)模糊映射為R。采用強(qiáng)制分布法，權(quán)重分配系數(shù)分別設(shè)為口感 （0.40）、質(zhì)感 （0.30）、苦味（0.30），寫(xiě)成模糊向量 X∈ （0.40，0.30，0.30）。設(shè)U上模糊集X表示對(duì)口感、質(zhì)感、苦味的加權(quán)數(shù)，則有Y=X·R，式中Y為綜合評(píng)判結(jié)果集；X為加權(quán)數(shù)集；R為評(píng)判矩陣。由評(píng)議人員填寫(xiě)品評(píng)表，根據(jù)感官評(píng)定數(shù)據(jù)，建立3因素評(píng)價(jià)矩陣，采用模糊數(shù)學(xué)綜合評(píng)定法對(duì)矯味配方進(jìn)行優(yōu)化［4］。

2.2.2 崩解時(shí)限 依據(jù)藥審中心的指導(dǎo)意見(jiàn)，采用自制崩解儀［5］，介質(zhì)為2 mL水，水溫為 （37± 1）℃，采用靜態(tài)崩解法，自片劑接觸水面開(kāi)始計(jì)時(shí)，直至片劑完全崩解過(guò)自制篩網(wǎng) （粒度小于710 μm），此時(shí)間為崩解時(shí)限。

2.2.3 顆粒收率 20～60目的顆粒比例越大，可壓性越好。因此測(cè)定20～60目的顆粒質(zhì)量，計(jì)算收率［6］。

2.3 填充劑、矯味劑初步篩選方法及結(jié)果

2.3.1 矯味試驗(yàn)因素水平表的設(shè)計(jì) 理想的口腔崩解片要求具有良好的口感，沒(méi)有沙礫感，口腔中藥物殘留量少，無(wú)不溶性顆粒。因此，篩選合適的輔料對(duì)口腔崩解片的研制是至關(guān)重要的?？谇槐澜馄妮o料主要有3種：填充劑、矯味劑和崩解劑。填充劑和矯味劑主要用來(lái)增加口腔崩解片質(zhì)量和調(diào)整口感的。根據(jù)文獻(xiàn)［7］報(bào)道，結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選取甘露醇、PEG 4000、淀粉作填充劑，不同填充劑與浸膏粉用量比均為1∶1；選取阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素為甜味劑，用量均為浸膏粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的3.5%；選取不同口味的芳香劑用以改善特殊的中藥氣味，用量均為浸膏粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的1.8%；檸檬酸用量按浸膏粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的0、0.6%和1.2%共3個(gè)水平加入，采用正交試驗(yàn)法進(jìn)行最佳矯味配方優(yōu)化，不同矯味配方設(shè)計(jì)及感官評(píng)價(jià)票數(shù)分布見(jiàn)表1。

表1 不同矯味配方感官評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)Tab.1 Organoleptic investigation of different recipes for taste variation

2.3.2 矯味工藝制備方法 稱(chēng)取處方量 （1 000片）浸膏粉84 g，按表1中不同矯味配方及比例加入輔料，按等量遞增法混合均勻后，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%PVP的乙醇溶液作黏合劑，濕法制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂1.5 g混勻，壓片，固定片徑9 mm，控制片子硬度在30～40 N之間［8-9］。

2.3.3 評(píng)定人員的選擇 由經(jīng)驗(yàn)型感官鑒評(píng)人員組成20人評(píng)議組。互不干擾地對(duì)每個(gè)樣品按其質(zhì)量因素進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，并對(duì)評(píng)定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 綜合評(píng)定結(jié)果Tab.2 Results of com prehensive evaluation

2.3.4 數(shù)據(jù)處理 將表1中各樣品的質(zhì)量因素各等級(jí)所得票數(shù)折算成比率，聯(lián)合各樣品所有因素的評(píng)價(jià)結(jié)果，得到模糊矩陣Rj：

其中j=1，2，3，…，9為樣品編號(hào)，i=1，2，3為質(zhì)量評(píng)價(jià)因素，ri1，ri2，ri3分別為第i個(gè)評(píng)價(jià)因素各評(píng)價(jià)等級(jí)所得票數(shù)的贊成比率。根據(jù)模糊矩陣變換原理：Yj=X·Rj，于是1號(hào)樣品綜合評(píng)價(jià)結(jié)果為

其余類(lèi)推，得到綜合模糊評(píng)定結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可知，6號(hào)樣品的產(chǎn)品指標(biāo)得分在所有配方中最高，確定橘紅痰咳口腔崩解片最佳矯味配方是甘露醇作填充劑，阿斯巴甜作甜味劑，浸膏質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.8%的哈蜜瓜香精作芳香劑，浸膏質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.6%的檸檬酸作酸味劑。

2.4 崩解劑的篩選 崩解劑是口腔崩解片的關(guān)鍵性輔料，其品種和用量對(duì)口腔崩解片的質(zhì)量影響很大。為使片子崩解迅速，且壓片時(shí)可壓性強(qiáng)、流動(dòng)性好。常選用兼有填充、黏合、助流作用的MCC作崩解劑［10］。預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，MCC的吸水性強(qiáng)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，但在處方中所占比例過(guò)大時(shí)，崩解后有較強(qiáng)的沙礫感。文獻(xiàn)［1，10］報(bào)道，MCC與溶脹性和崩解性較強(qiáng)的L-HPC聯(lián)合使用時(shí)效果更好。在初步確定填充劑、矯味劑的基礎(chǔ)上，對(duì)浸膏粉、崩解劑MCC與L-HPC的用量比例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。

2.4.1 Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 根據(jù)Minitab軟件中的Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理，結(jié)合單因素預(yù)實(shí)驗(yàn)條件，以顆粒收率 （Y1）、崩解時(shí)限 （Y2）為考察指標(biāo)，選取浸膏粉用量 （X1，25%、35%、45%）、MCC用量 （X2，10%、20%、30%）、LHPC用量（X3，2.5%、5.0%、7.5%）3個(gè)對(duì)口腔崩解片質(zhì)量影響較顯著的考察因素為自變量，每個(gè)自變量的實(shí)驗(yàn)分別以-1、0、1共3個(gè)水平進(jìn)行編碼。按 “2.3.2”項(xiàng)下方法制備壓片，片質(zhì)量300 mg。不足質(zhì)量用甘露醇稀釋?zhuān)渲蠰-HPC按1∶1比例內(nèi)外加入。為減少因輔料增加、片子增厚對(duì)崩解時(shí)限可能造成的影響，片徑調(diào)整為12 mm。每個(gè)實(shí)驗(yàn)號(hào)重復(fù)3次，實(shí)驗(yàn)結(jié)果取均值，實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 Box-Behnken試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果(n=3)Tab.3 Design and resu lts of Box-Behnken tests(n=3)

2.4.2 模型擬合 由Minitab軟件中DOE程序?qū)Ρ?中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得回歸方程系數(shù)顯著性檢驗(yàn)、方差分析結(jié)果分別見(jiàn)表4、表5。經(jīng)過(guò)二項(xiàng)式回歸擬合后，得出顆粒收率、崩解時(shí)限與影響因素X之間的擬合方程：

其標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.678 1，回歸方程的系數(shù) R2為0.969 1，預(yù)測(cè)R2為0.574 6，調(diào)整后R2為0.913 6，說(shuō)明方程可靠性較高。Y2=50.120+1.610X1-其標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.371 0，回歸方程的系數(shù) R2為0.989 7，預(yù)測(cè) R2為0.874 8，調(diào)整后 R2為0.971 3，說(shuō)明方程可靠性較高。

表4 回歸方程系數(shù)顯著性檢驗(yàn)Tab.4 Significance test of coefficients in regression equation

表5 回歸方程的方差分析Tab.5 AVOVA for regression equation

由表4可以看出，模型方程中Y1的常數(shù)項(xiàng)、X1、X2的P值分別為0、0.005、0，模型方程中Y2的常數(shù)項(xiàng)、X1、X2、X3的P值分別為0、0.021、0.007、0，均小于0.05，表明該模型是顯著的。由表5可知，Y1、Y2的失擬項(xiàng) P值為0.232、0.384，均大于0.05，表明失擬項(xiàng)相對(duì)于絕對(duì)誤差是不顯著的，說(shuō)明該回歸方程對(duì)實(shí)驗(yàn)擬合情況較好。

2.4.3 Response Optimizer優(yōu)化多指標(biāo) 在多指標(biāo)優(yōu)化中，由于各分目標(biāo)的優(yōu)化有時(shí)存在沖突，有些指標(biāo)欲求其最大值，而有些指標(biāo)則越小越好。Minitab軟件中特有的Response Optimizer就是解決在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中遇到的多目標(biāo)的有力工具［11］。運(yùn)用Minitab軟件中的Response Optimizer，不但能實(shí)現(xiàn)多目標(biāo)響應(yīng)值的優(yōu)化，還能很方便直觀地通過(guò)調(diào)整圖中的輸入變量參數(shù)設(shè)置，尋求更理想的解。

如圖1，當(dāng)設(shè)定顆粒收率望目為73.0%、崩解時(shí)限望目為41.0 min時(shí)，相對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件為：浸膏粉用量28.293 6%，MCC 30.0%，L-HPC 7.50%?？紤]到實(shí)際操作的方便，參照此最佳實(shí)驗(yàn)條件修正為浸膏粉28%，MCC 30%，LHPC 7.5%。

圖1 Response Op tim izer尋優(yōu)結(jié)果Fig.1 Result of response optim izer

2.5 制備工藝及優(yōu)化驗(yàn)證 為檢驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)的可靠性，按優(yōu)化后的輔料配方比例折算成具體數(shù)量，稱(chēng)取處方量 （1 000片）浸膏粉84.0 g、加入輔料甘露醇97.0 g、MCC 90.0 g、L-HPC 12.5 g，混勻，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%PVP的乙醇溶液作黏合劑，濕法制粒，60℃干燥，整粒，測(cè)得顆粒收率為72.44%± 1.86%。按等量遞增法加入L-HPC 10.0 g、阿斯巴甜3.0 g、檸檬酸0.5 g、哈蜜瓜香精1.5 g及硬脂酸鎂1.5 g，混勻，壓片，片質(zhì)量300 mg，制備口腔崩解片3批。檢測(cè)其藥片表面完整光潔，口感好，無(wú)沙礫感，測(cè)定其崩解時(shí)限為 （40.25± 1.20）s。

2002年5月SFDA藥品審評(píng)中心對(duì)口腔崩解片的技術(shù)要求規(guī)定：應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無(wú)沙礫感、口感良好、容易吞咽，對(duì)口腔黏膜無(wú)刺激性，崩解時(shí)限在60 s內(nèi)［12］。按優(yōu)化工藝制備的本品符合口腔崩解片相關(guān)質(zhì)量要求。崩解時(shí)限實(shí)際值與預(yù)測(cè)值比較，偏差率1.35%，優(yōu)化結(jié)果可信，制備工藝穩(wěn)定、可行。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道口腔崩解片常用的填充劑有葡萄糖、乳糖、淀粉、甘露醇、PEG 4000等［7］。預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，選取乳糖作填充劑時(shí)，可壓性差；選取葡萄糖作填充劑時(shí)，片子硬度大，崩解慢；選取甘露醇作填充劑時(shí)，味甜且清涼爽口，但流動(dòng)性較差，需加入流動(dòng)性和可壓性好的MCC以改善顆粒的流動(dòng)性。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)甜蜜素和甜菊糖作甜味劑，會(huì)在口腔內(nèi)滯留一定的苦澀味，回苦的感覺(jué)明顯。相比較，阿斯巴甜的甜味純正，近似蔗糖。另加入檸檬酸與甜味劑配伍，使片劑具有酸甜適宜的口感，且能麻痹味蕾而起矯味作用，利于患者接受?？紤]到橘紅痰咳浸膏容易吸濕結(jié)快，且直接壓片可能會(huì)影響粉末的流動(dòng)性，所以采用濕法制粒壓片。但考慮到選用該法制備顆粒時(shí)，也有可能增加片劑崩解時(shí)間，所以制粒時(shí)選用5%PVP的乙醇溶液既作黏合劑，又作內(nèi)加崩解劑，起到雙重作用。

在制劑的口感評(píng)價(jià)中，感官評(píng)價(jià)起主導(dǎo)作用，理化檢測(cè)處于從屬地位。而感官特性的評(píng)價(jià)很難用準(zhǔn)確的數(shù)值來(lái)描述。模糊數(shù)學(xué)綜合評(píng)價(jià)法是運(yùn)用模糊數(shù)學(xué)原理，將模糊信息數(shù)值化以進(jìn)行定量評(píng)價(jià)的方法［4，13］，在食品、化工等行業(yè)應(yīng)用較多。本研究采用模糊數(shù)學(xué)法篩選矯味配方，為其他中藥口腔崩解片的制備提供借鑒。

Minitab軟件中design of experiment（DOE）不僅具有中心復(fù)合設(shè)計(jì)、Plackett-Burman、Box-Behnken、響應(yīng)面分析及非線(xiàn)性擬合等常用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)程序，還能做到不用編程和復(fù)雜計(jì)算就能迅速找出影響指標(biāo)的主要因素及交互作用。同時(shí)運(yùn)用Response Optimizer能快速找到各影響因素的最佳組合，比三維響應(yīng)曲面圖更為簡(jiǎn)單和直觀，本研究為其他藥學(xué)工作者對(duì)Minitab的應(yīng)用提供參考。

口腔崩解片因與口腔直接接觸，對(duì)于本實(shí)驗(yàn)所制備的崩解片對(duì)黏膜的刺激性試驗(yàn)還有待于進(jìn)一步深入研究，以考察其安全性。同時(shí)還要考慮對(duì)崩解片與其他固體制劑的溶出度進(jìn)行比較研究。

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Preparation of Juhong Tanke Oral Disintegrant Tablets

ZHANG Ai-li1， SHAO Jie2，3， ZHANG Qing-fen2，3
（1.Lianyungang TCM Branch，Jiangsu Union Technical Institute，Lianyungang 222007，China；2.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.，Ltd.，Lianyungang 222001，China；3.State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-tech for Chinese Medicine，Lianyungang 222001，China）

Juhong Tanke Oral Disintegrant Tablets；fuzzymathematics；Minitab；excipient

R944

：A

：1001-1528（2015）07-1462-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.015

2014-08-12

國(guó)家 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)——現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺(tái) （2013ZX09402203）

張愛(ài)麗 （1972—），女，碩士，副教授，研究方向?yàn)橹兴幹苿?。Tel：13851274690，E-mail：251866513@qq.com