楊文，趙依帆，張晉霞，胡振國(guó)

近年來，內(nèi)皮功能障礙與冠心病(coronary artery heart disease,CHD)之間的關(guān)系受到越來越多的重視，內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化中早于形態(tài)學(xué)改變和臨床癥狀的早期表現(xiàn)[1]，存在于CHD的整個(gè)發(fā)病過程之中。因此，改善內(nèi)皮功能以防治CHD成為心血管領(lǐng)域近年研究的一個(gè)新方向。運(yùn)動(dòng)療法，作為目前臨床上CHD康復(fù)的一種常見的干預(yù)措施，其對(duì)內(nèi)皮功能障礙的改善作用也日益受到關(guān)注。但截至目前為止，運(yùn)動(dòng)改善內(nèi)皮功能的確切機(jī)制仍尚無定論[2]，本文就運(yùn)動(dòng)療法改善冠心病內(nèi)皮功能的機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究作一綜述。

1 血管內(nèi)皮功能障礙及其與CHD的關(guān)系

近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，EC)與血液和組織液之間有著廣泛的聯(lián)系和交換，能在接受理化刺激后通過分泌一系列重要的生物活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)血管功能。而在各種危險(xiǎn)因素的作用下[3]，內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的多種血管活性物質(zhì)之間的平衡被打亂，導(dǎo)致其調(diào)節(jié)血管緊張度、抗血小板和白細(xì)胞黏附、抗凝血等功能出現(xiàn)障礙，即發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙(endothelial dysfuction，ED)，表現(xiàn)為血管張力增加，血小板黏附和聚集活躍，凝血活性增強(qiáng)和血栓形成等。相關(guān)研究表明[4]，內(nèi)皮功能障礙存在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展等各個(gè)階段，對(duì)冠心病的發(fā)生發(fā)展具有始動(dòng)和促進(jìn)作用[5]。

2 運(yùn)動(dòng)療法改善CHD內(nèi)皮功能的實(shí)驗(yàn)研究

近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)CHD病因?qū)W的調(diào)查，提出了246種CHD危險(xiǎn)因素，其中最重要的就是運(yùn)動(dòng)不足。運(yùn)動(dòng)療法[6]，特別是有氧運(yùn)動(dòng)，作為一種非藥物性的治療手段，可以改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，調(diào)整脂質(zhì)代謝，改善血管內(nèi)皮功能障礙存在的低度炎癥和中度凝血狀態(tài)，提高內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力，從而改善冠心病損傷的血管內(nèi)皮功能，達(dá)到防治冠心病的目的。

2.1 運(yùn)動(dòng)療法可改善內(nèi)皮舒縮功能 正常的生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮通過其分泌的血管活性物質(zhì)來調(diào)節(jié)血管張力，內(nèi)皮功能紊亂時(shí)，血管舒縮功能異常，內(nèi)皮依賴性舒張功能不良。而運(yùn)動(dòng)療法可以顯著改善血管內(nèi)皮功能，防治CHD，其中最重要的機(jī)制就是改善血管內(nèi)皮的依賴性舒張功能。 一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)是血管內(nèi)皮產(chǎn)生的最主要的內(nèi)源性舒血管物質(zhì)， 一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)為NO合成的關(guān)鍵酶。付毅等[7]發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)期的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)可以改善血管的舒張性，增加內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO的能力。 降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related pept ide,CGRP)[8]是體內(nèi)擴(kuò)張血管作用很強(qiáng)的活性肽，可以舒張血管，防止管壁增厚，從而對(duì)血管損傷起到一定的保護(hù)作用。李悠悠等[9]發(fā)現(xiàn)小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)大鼠冠狀動(dòng)脈CGRP的表達(dá)顯著升高，而大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)大鼠CGRP降低。也有研究表明長(zhǎng)期中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)才使冠狀血管組織CGRP分泌增加，長(zhǎng)期小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)未引起大鼠冠狀血管組織CGRP表達(dá)發(fā)生明顯變化。這表明各個(gè)研究在影響CGRP表達(dá)的最佳運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度方面尚未達(dá)成共識(shí)。血管內(nèi)皮素(endothelin，ET)是迄今所知作用最強(qiáng)和持續(xù)時(shí)間最久的縮血管活性多肽，其與NO之間的調(diào)節(jié)失衡正是內(nèi)皮功能障礙的一大特點(diǎn)，最終導(dǎo)致了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等血管性疾病的發(fā)生。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)ET的影響，Vincent等[10]發(fā)現(xiàn)，中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的跑臺(tái)訓(xùn)練可以立即減少ET在豬冠狀動(dòng)脈的生成，降低冠狀動(dòng)脈的血管張力，從而提高冠脈的血流儲(chǔ)備。馬曉宇[11]觀察到小強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)降低大鼠血漿的ET水平最為有利，中等強(qiáng)度的訓(xùn)練幾乎不引起ET的反應(yīng)，大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可促使ET分泌。

2.2 運(yùn)動(dòng)療法可改善內(nèi)皮低度炎癥狀態(tài) 研究顯示血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的第一步[12]，內(nèi)皮功能障礙觸發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性炎癥過程[13]。近年來的研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)療法能顯著提高機(jī)體的抗炎能力，改善內(nèi)皮功能障礙后的低度炎癥狀態(tài)，這可能是運(yùn)動(dòng)療法防治冠心病的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)能夠抑制單核細(xì)胞的粘附，使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1MCP-1)、粘附因子降低，抑制單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，同時(shí)刺激內(nèi)皮細(xì)胞的自身修復(fù)，保持了血管內(nèi)皮的完整性。 人類C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)作為較敏感的炎癥指標(biāo)[14]，在合并高脂飲食時(shí)能夠誘導(dǎo)NO和ET之間發(fā)生失衡，激活炎癥反應(yīng)，從而引起血管內(nèi)皮功能障礙[15]。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可明顯降低小鼠血漿中CRP的水平，說明長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可以改善內(nèi)皮功能障礙時(shí)的低度炎癥狀態(tài)。

2.3 運(yùn)動(dòng)療法可改善機(jī)體凝血、纖溶系統(tǒng)平衡 血液凝血、纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體防止血栓形成的先決條件，當(dāng)發(fā)生內(nèi)皮功能障礙時(shí)，血管內(nèi)皮白細(xì)胞黏附增加，纖溶以及抗血小板聚集等功能出現(xiàn)異常，表現(xiàn)出一種高凝狀態(tài)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和血栓的形成[16]。 而運(yùn)動(dòng)療法可以調(diào)節(jié)凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡，對(duì)血栓性疾病有預(yù)防和治療作用，從而改善冠狀血管內(nèi)皮功能。組織型纖溶酶原激活劑 (tissue-type plasminogenactivator，t-PA)由血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,EC)釋放，能將纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，進(jìn)而啟動(dòng)一連串的纖維蛋白溶解鏈。纖溶酶原激活抑制劑PAI亦由血管EC合成， 抑制t-PA[17]。楊波等[18]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)改善了內(nèi)皮的促纖溶特性。血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)在粥樣硬化斑塊和血栓的形成過程中起粘附蛋白的作用。相關(guān)研究表明[19]，當(dāng)發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙時(shí)，血管狹窄處的血流動(dòng)力學(xué)改變可以引起vWF的活化和聚集，進(jìn)而推動(dòng)了粥樣硬化斑塊的發(fā)展和血栓的形成，最終導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生。而運(yùn)動(dòng)療法能顯著改善血小板活化，對(duì)血漿vWF具有調(diào)節(jié)作用。陳華衛(wèi)等[20]發(fā)現(xiàn)適宜的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降低血漿vWF濃度和血小板的活化程度，減少心血管不良危險(xiǎn)事件的發(fā)生。

2.4 運(yùn)動(dòng)療法可改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮損傷修復(fù) 研究表明，CHD的病理過程與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損時(shí)超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide Dismutase,SOD)和谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl +glycine,GSH)水平降低，機(jī)體的抗氧化功能減退。運(yùn)動(dòng)療法可以提高機(jī)體的抗氧化能力，預(yù)防氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，從而對(duì)血管內(nèi)皮功能起到一定保護(hù)作用。研究表明[21]，長(zhǎng)期中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可以提高SOD等抗氧化酶活性，清除部分自由基，阻止氧化低密度脂蛋白的生成和粥樣硬化斑塊的沉積。反復(fù)沖刺運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)馬體內(nèi)的抗氧化防御體系，增加血漿超氧化物歧化酶SOD和谷胱甘肽GSH的含量，從而達(dá)到抗氧化作用。內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，具有分化成為內(nèi)皮細(xì)胞的能力，研究發(fā)現(xiàn)[22]，EPCs可以修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮，其數(shù)量的減少和功能紊亂是預(yù)示動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的獨(dú)立因素。近年來發(fā)現(xiàn)[23]，運(yùn)動(dòng)可以顯著提高EPCs數(shù)量，促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷后的修復(fù)。Matina等[24]研究發(fā)現(xiàn)無論是緩慢的有氧運(yùn)動(dòng)還是劇烈運(yùn)動(dòng)，均能增加循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量，從而起到保護(hù)內(nèi)皮功能，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。

2.5 運(yùn)動(dòng)療法對(duì)保護(hù)內(nèi)皮功能無效的研究 近年來，一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)療法對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用是無效的，Arturo等[25]用高脂飲食喂養(yǎng)成年雄性小型豬，造就了冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙模型，通過對(duì)其16～20周的耐力訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)組冠脈僅僅只是抗氧化酶的活性有所增加，炎癥介質(zhì)的表達(dá)并沒有下調(diào)，耐力運(yùn)動(dòng)不能延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，對(duì)于早期CHD的防治是無效的。

2.6 運(yùn)動(dòng)療法的強(qiáng)度、方式和頻率的不同對(duì)內(nèi)皮功能的影響 研究表明[26]，不同的運(yùn)動(dòng)方式與機(jī)械應(yīng)力變化對(duì)內(nèi)皮素的影響存在著差異性，其機(jī)制是由于運(yùn)動(dòng)方式所介導(dǎo)的機(jī)械應(yīng)力變化與化學(xué)因素刺激引起了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)一系列生物學(xué)變化導(dǎo)致的。不同運(yùn)動(dòng)方式所引起的ET含量的變化，都是由于刺激內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)械因素和化學(xué)因素共同作用、共同協(xié)調(diào)的結(jié)果。不同的運(yùn)動(dòng)方式引起ET的變化不同，由不同運(yùn)動(dòng)方式所引起的ET分泌的機(jī)制也有所差異，但合理的運(yùn)動(dòng)方式將改善內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，介導(dǎo)著機(jī)體的ET分泌向良性方向發(fā)展。李悠悠等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可引起冠狀動(dòng)脈CGRP、ET-1及NOS表達(dá)發(fā)生變化，且與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度關(guān)系密切；小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可使冠狀動(dòng)脈CGRP和NOS 表達(dá)適度增加且抑制ET-1的表達(dá)；大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大鼠冠狀動(dòng)脈 ET-1和NOS 過量表達(dá)，且抑制CGRP的釋放；不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)引起ET-1/CGRP與ET-1/NOS的比值變化是運(yùn)動(dòng)引起心血管生物功能改變的因素之一。小強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以舒張血管，對(duì)高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病危險(xiǎn)因素具有積極的預(yù)防和治療作用。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，血管內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化過程中早于形態(tài)學(xué)改變和臨床癥狀的表現(xiàn)，并且已被確定為心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。運(yùn)動(dòng)療法，作為目前臨床上CHD康復(fù)的一種常見的干預(yù)措施，具有簡(jiǎn)、便、驗(yàn)、廉等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)血管內(nèi)皮功能具有良好的改善作用。但截至目前為止，運(yùn)動(dòng)改善血管內(nèi)皮功能的確切機(jī)制仍尚無定論，雖然大多數(shù)研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)療法對(duì)改善內(nèi)皮功能有效，且長(zhǎng)期堅(jiān)持中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)在改善內(nèi)皮功能方面獲益最多，但仍未在最佳運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度上達(dá)成共識(shí)。所以仍需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，探索運(yùn)動(dòng)改善冠心病內(nèi)皮功能的機(jī)制和方法，以便更好的為臨床治療方案提供依據(jù)。

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