王 佳 張 磊 袁靖姣 李連玲 劉曉麗韓 明 張仕壯 胡振波 梁淑娟 井西學(xué)△

①中國(guó).濰坊醫(yī)學(xué)院心理學(xué)系(山東濰坊) 261053 ②濰坊醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)系 ③濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 ④濰坊醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院 E-mail:a1028563576@163.com △通訊作者 E-mail:575556145@qq.com

抑郁癥是一類(lèi)情感障礙或心境障礙的疾病。其發(fā)病機(jī)制與生物因素密切相關(guān)，臨床以“抑郁心境”自我體驗(yàn)為主要癥狀，是一種常見(jiàn)的重型精神病，通常女性患者多于男性［1］。自19世紀(jì)伊始，人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到大腦在抑郁癥中發(fā)揮的重要作用，如今隨著科技的發(fā)展，我們對(duì)于抑郁癥的研究更是由之前的臨床觀察轉(zhuǎn)戰(zhàn)于計(jì)算機(jī)腦斷層攝影(腦CT)和腦磁共振成像(MRI)等領(lǐng)域，來(lái)直接檢驗(yàn)特定區(qū)域腦組織，研究結(jié)果也普遍認(rèn)為，抑郁癥的各種癥狀的出現(xiàn)與某些功能腦區(qū)的損害有關(guān)。

之所以會(huì)專(zhuān)注于抑郁癥腦結(jié)構(gòu)和功能的變化，是因?yàn)榕R床上發(fā)現(xiàn)基底節(jié)腦器質(zhì)性病變的患者往往發(fā)生抑郁癥。帕金森病患者約有50%患抑郁癥，尾狀核卒中患者約有90%患抑郁癥，尾狀核側(cè)緣萎縮的亨廷頓舞蹈癥患者約有40%患抑郁癥。他們抑郁癥的發(fā)病率明顯高于其他部位同等程度損傷的病人。此外，國(guó)外專(zhuān)家第一次做的情感障礙MRI 與CT 的研究發(fā)現(xiàn)，雙向情感障礙患者第三腦室體積增大且大腦白質(zhì)密度顯著增加［2］。這似乎表明抑郁癥起因與腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)及其功能的異常存在一定關(guān)聯(lián)［3-4］。就目前研究結(jié)果顯示，抑郁癥患者腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的這種改變主要集中在前額葉緊密相連的皮質(zhì)、扣帶回、杏仁核、海馬、基底節(jié)和丘腦邊緣系統(tǒng)。

1 腦神經(jīng)各個(gè)結(jié)構(gòu)及功能狀況

1.1 額葉皮質(zhì)

在抑郁癥腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變研究中，更多關(guān)注的是前額葉功能異常。曾有人對(duì)抑郁癥、緊張性木僵、頑固性疼痛等患者進(jìn)行過(guò)前額葉切斷術(shù)，術(shù)后患者消除了伴隨疼痛而來(lái)的情緒痛苦和情緒緊張，但卻出現(xiàn)明顯的情感不穩(wěn)、愛(ài)憎顛倒以及智力障礙。預(yù)示著抑郁癥的發(fā)生與額葉功能性和器質(zhì)性損害有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，單相抑郁癥患者存在前額葉皮質(zhì)體積縮小，前額葉皮質(zhì)的活動(dòng)降低，且均以左側(cè)為甚［5］。抑郁癥患者的尸檢結(jié)果也顯示，抑郁癥病人前額葉皮質(zhì)存在神經(jīng)元體積的丟失和神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞密度顯著縮小的現(xiàn)象［6-7］。與此同時(shí)尹秀茹等［8］的研究指出，在老年抑郁癥患者中，不僅前額葉眶回中部白質(zhì)損傷，且損傷面積與抑郁嚴(yán)重程度呈正比，就連緩解后抑郁癥患者的額葉眶回中部體積仍然小于健康對(duì)照組。老年抑郁癥患者額葉體積為(220±3.1)ml，正常老年人額葉體積為(250±3.1)ml，(P ＜0.01)。之后Coffey 等［9］用NMR 對(duì)43 例重度抑郁癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，這些重度抑郁癥者的額葉體積平均要比正常人的小7%左右;而電子掃描結(jié)果顯示，抑郁癥嚴(yán)重程度與左側(cè)額中回葡萄糖代謝比值及血流量呈負(fù)相關(guān)，顯示左額葉功能異常與抑郁癥發(fā)生有關(guān)。

針對(duì)抑郁癥的腦研究發(fā)現(xiàn)，額葉發(fā)生部位不同，其相應(yīng)的功能改變也不同。雖然各種研究報(bào)道不盡相同，但比較一致的結(jié)論是:①抑郁癥病人雙側(cè)前額葉活動(dòng)減低［10-12］，代謝梯度減少，尤以雙向抑郁癥患者最為嚴(yán)重，但兩側(cè)前額葉功能的改變并非對(duì)等，一般來(lái)說(shuō)病人的優(yōu)勢(shì)側(cè)(通常所認(rèn)為的左側(cè))前額葉活動(dòng)較右側(cè)顯著降低［13-14］;②抑郁癥病人前額葉腹側(cè)區(qū)和眶區(qū)活動(dòng)異常，但有關(guān)功能改變的結(jié)論沒(méi)有統(tǒng)一定論。

基于腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變，Miller 和Cohen 通過(guò)對(duì)人及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行長(zhǎng)期研究，提出了前額葉功能的假說(shuō)［15］:情感認(rèn)知任務(wù)的目的表象，在前額葉皮質(zhì)形成、維持。當(dāng)前額葉活動(dòng)異常，就可能導(dǎo)致其功能發(fā)生偏頗，對(duì)外界傳入的刺激不能進(jìn)行有目的的、正確的加工，進(jìn)而失去了刺激其它腦區(qū)以實(shí)現(xiàn)表象功能的意義。此外，抑郁癥病人在完成獎(jiǎng)懲任務(wù)時(shí)，前額葉腹側(cè)區(qū)以及眶區(qū)功能活動(dòng)明顯出現(xiàn)異常，所以有學(xué)者認(rèn)為，前額葉腹側(cè)區(qū)和額葉眶區(qū)可能與獎(jiǎng)勵(lì)、懲罰反射有關(guān)［16］。

1.2 前扣帶回

對(duì)抑郁癥患者扣帶回代謝的研究，各種報(bào)告結(jié)論不一。有的報(bào)告抑郁癥患者兩側(cè)扣帶回代謝率降低;有的報(bào)告對(duì)失眠剝奪治療的有效的抑郁癥患者，在治療前扣帶回代謝增高，無(wú)論如何，這些研究還是揭示了抑郁癥患者扣帶回具有功能障礙。

Ballmaier 等［17］人用體積分析成像研究對(duì)老年抑郁癥患者與正常老人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥組患者前扣帶回雙側(cè)灰質(zhì)體積明顯減少。前扣帶回按照功能可分為兩個(gè)區(qū)，其中背側(cè)/尾側(cè)區(qū)與認(rèn)知及高級(jí)運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)，在認(rèn)知過(guò)程中，前扣帶回背側(cè)和尾部路徑與杏仁情感路徑在扣帶回前部相互整合［18］。如果整合的情感、認(rèn)知信號(hào)與認(rèn)知相矛盾時(shí)，前扣帶回就會(huì)自主向其他腦區(qū)發(fā)出信號(hào)，請(qǐng)求調(diào)整。根據(jù)這一過(guò)程，在進(jìn)行抑郁癥治療時(shí)，可通過(guò)前扣帶回向前部腦區(qū)發(fā)出的請(qǐng)求信號(hào)來(lái)作為治療的反應(yīng)指標(biāo)。有學(xué)者進(jìn)一步假設(shè):既然重癥抑郁癥患者存在扣帶－前額葉傳導(dǎo)異常，那么可根據(jù)異常部位分為原發(fā)扣帶回異常型(前扣帶回不能很好整合信息，所以這類(lèi)病人體會(huì)不到情感與認(rèn)知的沖突，故缺乏適應(yīng))和原發(fā)前額葉異常型(前額葉不能對(duì)前扣帶回發(fā)來(lái)的請(qǐng)求信號(hào)進(jìn)行正確處理，導(dǎo)致此類(lèi)病人始終經(jīng)受著情感沖突信號(hào)的折磨)。

1.3 杏仁核

杏仁核的主要功能與情緒表現(xiàn)有關(guān)。當(dāng)刺激清醒動(dòng)物的杏仁核，動(dòng)物出現(xiàn)迷茫、焦慮、恐懼等的“停頓反應(yīng)”。當(dāng)下就杏仁核體積的研究結(jié)果尚沒(méi)有同一定論，有些研究認(rèn)為杏仁核體積明顯縮?。?9-21］，有些研究顯示，體積增大［22-23］，也有研究表明沒(méi)有差異［24］。之所以出現(xiàn)這種結(jié)果不一的現(xiàn)象，可能與進(jìn)行研究的抑郁癥病人的病變程度和首發(fā)時(shí)間有關(guān)。腦代謝功能檢查表明，抑郁癥病人的杏仁核局部血流量增加，且糖代謝水平上升，研究還顯示杏仁核代謝活動(dòng)高低與重度抑郁癥患者的復(fù)發(fā)頻率呈正相關(guān)［25-26］。Ketter 等［15］給患者靜脈注射普魯卡因，發(fā)現(xiàn)緩解的抑郁癥患者其杏仁核不易被激活。fMRI 研究也顯示，雙側(cè)抑郁癥患者的左側(cè)杏仁核功能明顯高于正常對(duì)照組［27］。對(duì)正常人研究發(fā)現(xiàn)，杏仁核在調(diào)整皮質(zhì)感知不愉快刺激的警醒度調(diào)節(jié)上起著關(guān)鍵作用［28-29］。為此，我們不難理解為什么抑郁癥病人情緒過(guò)于消極，只因?yàn)樗麄兊男尤屎斯δ芑顒?dòng)顯著增加，使得他們更加傾向于放大和加工不愉快的刺激，從而擾亂自身認(rèn)知，加重抑郁。但就杏仁核的功能在抑郁形成過(guò)程中是怎樣變化的，其功能異常是因是果亦或是中間變量，還有待進(jìn)一步研究。

1.4 海馬

有人進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物在慢性應(yīng)激狀態(tài)下，其海馬結(jié)構(gòu)體積減少、萎縮，且以左側(cè)為甚，灰質(zhì)密度降低。并發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側(cè)海馬體積明顯減少。Amico 等［30］研究顯示，抑郁癥病人雙側(cè)海馬區(qū)灰質(zhì)減少，而白質(zhì)增多。其可能原因是:海馬通過(guò)受體與糖皮質(zhì)激素聯(lián)系，當(dāng)海馬萎縮，突觸數(shù)量下降時(shí)，就不能調(diào)節(jié)HPA 軸和糖皮質(zhì)激素，這樣一來(lái)神經(jīng)可塑性遭到永久性破壞，從而出現(xiàn)腦功能區(qū)連接失常，進(jìn)而出現(xiàn)情感障礙。因而抑郁癥病人糖腎上腺皮質(zhì)激素水平的改變可能與海馬活動(dòng)異常有一定關(guān)聯(lián)。Ebert 用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描(SPECT)研究用睡眠剝奪治療有效的抑郁癥患者，發(fā)現(xiàn)治療前患者海馬、旁海馬血液灌注量比對(duì)照者顯著增高，而心境改善后，血液灌注量隨之下降［31］。但無(wú)論如何，近年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):海馬在對(duì)恐懼的感受、恐懼情感的存儲(chǔ)及固定聯(lián)想的形成起著關(guān)鍵作用［32］。而海馬出現(xiàn)問(wèn)題將直接導(dǎo)致情感聯(lián)想調(diào)節(jié)異常也是情感異常的常見(jiàn)表現(xiàn)，故對(duì)抑郁癥病人的海馬區(qū)進(jìn)行研究有很大現(xiàn)實(shí)意義。海馬像是個(gè)中轉(zhuǎn)站，有大量上傳下達(dá)的神經(jīng)纖維束經(jīng)過(guò)，因此海馬與各個(gè)腦區(qū)的關(guān)系及其它們的連接通路在抑郁中扮演的角色，也是一個(gè)值得我們關(guān)注的問(wèn)題。

1.5 皮質(zhì)下區(qū)域:基底節(jié)、小腦、丘腦等

有學(xué)者提出，心境障礙易患性的增加可能源于基底核內(nèi)連接的破壞、或基底核與其它腦區(qū)尤其是邊緣系統(tǒng)和前額葉皮質(zhì)之間連接通路的中斷。研究報(bào)告也指出，單相抑郁癥患者基底神經(jīng)節(jié)和尾狀核體積減小，尾狀核代謝率降低，活動(dòng)減弱。Sheline等［33］研究發(fā)現(xiàn)情感障礙患者小腦蚓部萎縮率較高，這也許與抑郁癥患者長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)性遲滯有關(guān)。丘腦體積減少，基于抑郁癥患者有快感缺失，動(dòng)力下降的特點(diǎn)，而下丘腦又有調(diào)節(jié)愉快反應(yīng)的功能，故推測(cè)抑郁癥患者可能存在下丘腦功能異常。另有研究提示，單相抑郁癥患者可能存在丘腦葡萄糖代謝降低。然而，無(wú)論是丘腦還是小腦，雖然體積減少，但是其在休息時(shí)均有功能活動(dòng)加強(qiáng)的趨勢(shì)［13］。這與抑郁癥病人的食欲、睡眠以及晝夜節(jié)律紊亂等密切相關(guān)。

2 不足與展望

到底抑郁癥是腦結(jié)構(gòu)改變的原因還是結(jié)果，目前還不清楚。只是有證據(jù)表明，一些軀體性疾病如帕金森病、阿爾茨海默癥和中風(fēng)可能導(dǎo)致與抑郁發(fā)作有關(guān)的腦結(jié)構(gòu)改變，而且應(yīng)激可以導(dǎo)致動(dòng)物模型神經(jīng)元的損害和結(jié)構(gòu)的改變，這對(duì)于人類(lèi)可能同樣適用，所以我們推測(cè)抑郁癥從本質(zhì)上可能會(huì)導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而影響其活動(dòng)功能。當(dāng)然，這只是一個(gè)未經(jīng)證實(shí)的假說(shuō)。目前所認(rèn)為的腦內(nèi)環(huán)路異常與心境異常有著密切的關(guān)系，也只是建立在無(wú)軀體疾病的原發(fā)性抑郁癥病人腦功能研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)抑郁癥腦功能異常主要集中在前額葉皮質(zhì)，它是認(rèn)知和情緒活動(dòng)的關(guān)鍵，與其它腦區(qū)和腦內(nèi)環(huán)路有著非常廣泛的聯(lián)系［16］。不同類(lèi)型的抑郁癥患者可能腦結(jié)構(gòu)的改變不同，但為什么會(huì)出現(xiàn)相同的癥狀?有哪些腦結(jié)構(gòu)的功能異常必然會(huì)導(dǎo)致抑郁，而哪些結(jié)構(gòu)改變又只是伴隨性的?這都是我們下一步要深入研究的。

現(xiàn)在對(duì)于抑郁癥腦結(jié)構(gòu)及其功能改變的研究結(jié)果不一，原因不外乎以下幾個(gè)方面:其一，對(duì)于抑郁癥腦結(jié)構(gòu)及功能改變的研究方法不一，既有臨床的差異，又有方法學(xué)的差異。此外主要用于腦研究的影像工具在這其中也扮演了重要角色，因?yàn)樗姆直媛适軙r(shí)空限制，這對(duì)于需要精確定位的腦功能研究來(lái)說(shuō)影響很大;其二，所使用的樣本的影響，選擇不同的實(shí)驗(yàn)對(duì)象會(huì)直接導(dǎo)致結(jié)果的差異，包括實(shí)驗(yàn)對(duì)象的年齡、何時(shí)病發(fā)、病程以及嚴(yán)重程度等。大多說(shuō)關(guān)于抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變的研究應(yīng)用了早發(fā)和晚發(fā)的混合性實(shí)驗(yàn)對(duì)象，但由于目前可供使用的樣本例數(shù)太少，加之特異條件控制不嚴(yán)，致使研究結(jié)論可信度不高;最后，我們對(duì)于抑郁癥腦結(jié)構(gòu)的研究沒(méi)有統(tǒng)一的測(cè)量規(guī)范，我們大多數(shù)的研究側(cè)重于局部研究，將腦割裂開(kāi)來(lái)測(cè)量亞結(jié)構(gòu)，而忽視了腦本身的復(fù)合型及各個(gè)區(qū)域之間的聯(lián)系。

抑郁癥腦結(jié)構(gòu)及功能異常仍然是今后抑郁研究的基本問(wèn)題?，F(xiàn)如今不斷發(fā)展的自動(dòng)化組織斷層方法，加之PET、SPECT 和功能磁共振的聯(lián)合研究將促使抑郁癥結(jié)構(gòu)與功能模型的進(jìn)一步發(fā)展，可用來(lái)檢測(cè)體積和功能改變之間的超級(jí)結(jié)構(gòu)的相關(guān)性。相信隨著檢查技術(shù)的進(jìn)一步提高和心理測(cè)驗(yàn)任務(wù)的完善，以后對(duì)于抑郁癥腦結(jié)構(gòu)及其功能改變的研究結(jié)果會(huì)越來(lái)越明晰。

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