莊國濤 李晉虎 范益民

·專題筆談·

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1與腫瘤

莊國濤 李晉虎 范益民

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1（CEACAM1）屬于癌胚抗原超家族成員之一，與腫瘤的新生血管、淋巴管生成，腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡等多種生物學(xué)過程密切相關(guān)；此外還可作為多種惡性腫瘤診斷和預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物；近年來又有研究發(fā)現(xiàn)CEACAM1可以通過負(fù)性免疫調(diào)節(jié)來抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫能力，從而導(dǎo)致腫瘤逃避免疫監(jiān)視和免疫殺傷。本文將對CEACAM1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用做一綜述。

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1； 腫瘤； 血管生成； 免疫治療

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子 1(carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1，CEACAM1)是一種跨膜糖蛋白，屬于癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)家族及免疫超蛋白家族黏附分子之一，最初由Ocklind和Obrink在研究木瓜蛋白酶不溶性質(zhì)膜成分對細(xì)胞膜表面蛋白抗體細(xì)胞聚集抑制功能中和作用時(shí)發(fā)現(xiàn)[1]。CEACAM1在上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均廣泛表達(dá)[2]。隨著對CEACAM1進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程中起重要作用，它不僅可以參與腫瘤血管、淋巴管的生成，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、分化及侵襲遷移等惡性生物學(xué)行為，還可通過調(diào)控T細(xì)胞的功能，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷[3]。因此，了解CEACAM1分子在腫瘤中的作用，揭示它參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，可為進(jìn)一步探索其作為新的腫瘤治療靶點(diǎn)的可能性提供理論依據(jù)。本文中將重點(diǎn)對CEACAM1參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行綜述。

一、CEACAM1簡介

CEACAM1基因是癌胚抗原基因家族中最保守的基因，其單拷貝基因位于人類染色體19q13.2。人CEACAM1的氨基端位于細(xì)胞膜外，由IgV樣結(jié)構(gòu)域或隨后的0-6個(gè)串聯(lián)的IgC2樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，CEACAM1通過跨膜區(qū)錨定在膜上，膜內(nèi)具有長短(L/S)兩種胞質(zhì)尾區(qū)[4]。人CEACAM1基因由9個(gè)外顯子組成，通過選擇性剪接產(chǎn)生長短兩種不同的亞型(CEACAM1-L、CEACAM1-S)，前者包含第7、8個(gè)外顯子，后者僅含第9個(gè)外顯子(TGA-S)，用于編碼短胞質(zhì)尾區(qū)[5]。由于此兩種亞型的結(jié)構(gòu)差別，所以具有不同的生物學(xué)功能，CEACAM1-L胞內(nèi)段含有兩個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitormotif，ITIM)，可通過磷酸化參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而發(fā)揮抑制下游信號的作用；而CEACAM1-S則無此基序，但含有結(jié)合鈣調(diào)蛋白、原肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白的結(jié)構(gòu)域，對細(xì)胞骨架有調(diào)節(jié)作用[6]。

二、CEACAM1在腫瘤中的表達(dá)及調(diào)控腫瘤的機(jī)制

1.CEACAM1在腫瘤中的表達(dá)：CEACAM1在不同腫瘤中的表達(dá)和功能不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)CEACAM1在肝癌[7]、前列腺癌[8]、乳腺癌[9]、結(jié)腸癌[10]、膀胱癌[11]等多種惡性腫瘤中表達(dá)明顯下調(diào)，認(rèn)為CEACAM1表達(dá)下調(diào)或缺失減弱了對腫瘤抑制作用，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。而近幾年的研究顯示，CEACAM1在一些腫瘤中表達(dá)上調(diào)并發(fā)揮促癌的作用。在惡性黑色素瘤中，CEACAM1可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與疾病惡化[12,13]。CEACAM1在胰腺癌中表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[14]。在人腦膠質(zhì)瘤中CEACAM1的表達(dá)高于正常腦組織，siRNA沉默CEACAM1基因能顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外遷移及侵襲能力[15]。此外有證據(jù)顯示，CEACAM1在腫瘤細(xì)胞中有細(xì)胞膜型和細(xì)胞漿型2種表達(dá)方式，并且具有不同的功能，研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性肝癌中細(xì)胞漿型的CEACAM1與腫瘤的惡性特征相關(guān)，同時(shí)表達(dá)細(xì)胞漿型的患者3年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于表達(dá)細(xì)胞膜型的患者[16]。不同結(jié)構(gòu)的CEACAM1作用也不相同，在肝癌中CEACAM1-4L可以促進(jìn)PLC/PRF/5肝癌細(xì)胞的侵襲，而CEACAM1-4S卻起到相應(yīng)的抑制作用[17]。在胃癌的研究中，人們還發(fā)現(xiàn)CEACAM1的表達(dá)模式與腫瘤的組織學(xué)分型有關(guān)，在腸型胃癌中CEACAM1主要呈細(xì)胞膜型表達(dá)，在彌漫型胃癌中CEACAM1主要呈細(xì)胞漿型表達(dá)[18,19]。

2.CEACAM1調(diào)控腫瘤的血管生成：眾所周知，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成，而腫瘤新生血管的形成受到多種細(xì)胞因子的調(diào)控，表達(dá)在人體微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CEACAM1可以刺激依賴血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和纖維母細(xì)胞生長因子生成血管的活性[20]。Horst等人通過小鼠模型驗(yàn)證了內(nèi)皮細(xì)胞上CEACAM1可以調(diào)節(jié)血管重建，而CEACAM1的缺失導(dǎo)致基質(zhì)膠阻塞實(shí)驗(yàn)或后肢缺血模型中新生毛細(xì)管建立的失敗[21]。CEACAM1在內(nèi)皮細(xì)胞的另一個(gè)作用是控制血管的完整性和滲透性；實(shí)驗(yàn)表明，基底血管的滲透性在沒有CEACAM1存在的內(nèi)皮細(xì)胞得到增強(qiáng)，這可能由于蛋白激酶B(AKT)和內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的活性增強(qiáng)導(dǎo)致一氧化氮的產(chǎn)生增多所致[22]。CEACAM1除了在內(nèi)皮細(xì)胞膜上表達(dá)調(diào)控血管的生成和功能外，其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演著重要的角色。例如，通過轉(zhuǎn)基因敲除CEACAM1的小鼠模型其乳腺中過表達(dá)大T抗原(WAP-T)，不僅導(dǎo)致血管破裂和生長雜亂，而且細(xì)胞外基質(zhì)組織中富含激活的基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP9)表達(dá)陽性的白細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞[23]，同時(shí)CEACAM1敲除并表達(dá)大T抗原的小鼠與對照組相比肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性顯著增加。

過去幾年中，有許多重要研究發(fā)現(xiàn)成熟及未成熟的骨髓細(xì)胞表達(dá)的CEACAM1通過調(diào)控血管生成從而與腫瘤及其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CD11 b+的骨髓細(xì)胞高表達(dá)CEACAM1，且與血管生成有關(guān)[24]。除了VEGF途徑依賴的血管生成，CEACAM1還可以調(diào)控Bv8(prokineticin2)依賴的血管生成途徑[25]。骨髓源抑制細(xì)胞 (MDSC)可以通過GCSFR調(diào)控的信號通路，可以對Bv8的生成產(chǎn)生重要影響。荷載B16F10黑色素瘤的CEACAM1缺陷小鼠，瘤體內(nèi)浸潤MDSC，可以促進(jìn)腫瘤的增殖和新生血管生成。相比對照組，通過特異性單克隆抗體治療包括MDSC細(xì)胞，Bv8促血管因子，G-CSFR信號通路，以及CEACAM1等有關(guān)表型的蛋白后，可以逆轉(zhuǎn)以上因素導(dǎo)致的瘤內(nèi)浸潤，增殖，和血管生成等惡性表型。在乳腺癌中CEACAM1可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制GCSF因子的產(chǎn)生，從而抑制初始乳腺癌的建立和血管生成[26]。在不同的轉(zhuǎn)移性試驗(yàn)中，無論是注射高轉(zhuǎn)移性的MC38結(jié)直腸癌 (CRC)細(xì)胞還是注射B16F10黑色素瘤細(xì)胞于CEACAM1缺陷的小鼠，結(jié)果都可顯著降低肝或肺的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[27]。然而有些研究證明CEACAM1對血管生成的作用是相反的；在前列腺癌和膀胱癌中通過轉(zhuǎn)染整合并敲除在腫瘤上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的CEACAM1，從而形成一個(gè)血管生成開關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下調(diào)腫瘤上皮細(xì)胞的CEACAM1表達(dá)可誘導(dǎo)血管生成和上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞的CEACAM1表達(dá)可抑制血管生成[28,29]。

3.CEACAM1作為腫瘤的生物標(biāo)志物：除了膜結(jié)合亞型，目前至少有三種人類CEACAM1的分泌亞型(sCEACAM1)被鑒定出來。表達(dá)sCEACAM1亞型的黑色素瘤似乎不是裂解產(chǎn)物，但需要蛋白質(zhì)合成和完整的膜泡運(yùn)輸，在正常人的血清，膽汁，唾液和精液中發(fā)現(xiàn)115-kDa分泌蛋白，這些蛋白含量在阻塞性黃疸的病人升高。sCEACAM1在人類母乳的部分脂質(zhì)中也有發(fā)現(xiàn)[30]，盡管sCEACAM1可以阻止細(xì)胞間同種抗原的粘附[31]，而且在管腔樣乳腺癌和前列腺癌中起抑制作用[32,33]，但其功能仍未完全了解。在活動(dòng)期的黑色素瘤患者中，血清中CEACAM1水平顯著高于沒有明顯疾病正常人上限值107 ng/ml，而且高水平的sCEACAM1患者往往愈后較差[34]，同樣發(fā)現(xiàn)血清中sCEACAM1水平作為疾病標(biāo)志物在胰腺癌，胰腺導(dǎo)管內(nèi)瘤變3級和慢性胰腺炎中比CA19-9更具靈敏性和特異性[35]。此外，在膀胱移行上皮癌患者的尿液中sCEACAM1升高代表腫瘤更具侵襲性[11]。隨著更好的抗CEACAM1單克隆抗體的應(yīng)用和更多的不同腫瘤類型研究的開展，sCEACAM1作為疾病生物標(biāo)志物將具有廣闊的前景。

4.CEACAM1作為免疫檢查點(diǎn)分子調(diào)控抗腫瘤免疫反應(yīng)：免疫檢查點(diǎn)分子是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路，通過調(diào)節(jié)外周組織中免疫反應(yīng)的持續(xù)性和強(qiáng)度避免組織損傷，并參與維持對于自身抗原的耐受。腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比具有許多遺傳性以及表觀遺傳性改變，理論上可以提供足夠數(shù)量的抗原，被免疫系統(tǒng)識別區(qū)分，進(jìn)而引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。但是腫瘤相關(guān)的免疫抑制使得腫瘤抗原難以引發(fā)有效的抗腫瘤免疫。腫瘤細(xì)胞可以利用免疫檢查點(diǎn)分子，抑制T細(xì)胞激活和增殖，導(dǎo)致其耗竭或無能，從而逃避免疫殺傷[36]。研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM1屬于免疫檢查點(diǎn)分子的重要成員，可與酪氨酸磷酸酶SHP-1結(jié)合，而且可通過抑制性信號通路，參與T細(xì)胞的激活與抑制。最近一段時(shí)間，腫瘤免疫療法取得了很多重要進(jìn)展。目前已經(jīng)有CTLA-4和PD-1的單克隆抗體用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，而且聯(lián)合這兩種單克隆抗體治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌及非小細(xì)胞腫瘤的臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的患者較對照組生存期延長[37]。最新的研究發(fā)現(xiàn)[38]，CEACAM1還是另一種重要的免疫檢查點(diǎn)分子T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3(Tim-3)的異源性配體，它的存在與否決定了Tim-3在機(jī)體免疫功能中如何發(fā)揮作用，過表達(dá)CEACAM1可以促進(jìn)Tim-3通過抑制T細(xì)胞的增殖與激活來發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)的作用，從而促進(jìn)腫瘤逃避免疫殺傷，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

三、問題與展望

CEACAM1在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，其在不同腫瘤中表達(dá)和作用也不盡相同，即其具有空間特異性。在某些腫瘤中可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抑癌基因的作用，但在另一些腫瘤中它可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與遷移，并與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，發(fā)揮著促癌的作用，此外不同亞型的CEACAM1在腫瘤中的作用亦不相同，但是其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。腫瘤的免疫治療是最新研究的熱點(diǎn)，因其不僅提供了一種高度特異性、毒副反應(yīng)小的治療策略，而且其具有免疫記憶功能，目前雖然一些免疫檢查點(diǎn)分子的抑制劑以及腫瘤疫苗的開發(fā)為腫瘤免疫治療指引了新的方向，但是腫瘤免疫治療領(lǐng)域研發(fā)的的核心仍在于特異性更高的治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用。相信隨著腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，作為免疫檢查點(diǎn)分子及Tim-3異源性配體的CEACAM1，將會(huì)為惡性腫瘤的免疫治療開辟一條新的途徑。

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Carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1 and tumor

Zhuang Guotao,Li Jinhu, Fan Yimin*. Department of Neurosuegery,The First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Fan Yimin,Email:fanyimin5678@126.com

Carcinoembryonic antigenrelated cell adhesion molecule 1(CEACAM1)is one of members of the carcinoembryonic antigen superfamily,and it is closely related with angiogenesis and lymphangion genesis of tumor,tumor cell proliferation,apoptosis,and other biological processes;in addition CEACAM1 also could be used as a biological marker of diagnosis and prognosis of multiple malignant tumor;recently,researches has found that CEACAM1 could negatively regulate immunity to suppress the anti-tumor immunocompetence,lead to tumor escapes immune surveillance and immune killing.This review summarizes the function of CEACAM1 in tumor progress.

CEACAM1;Tumor;Angiogenesis;Immunotherapy

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.05.012

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科

范益民，Email：fanyimin5678@126.com