張暉

膽囊癌危險(xiǎn)因素及外科治療預(yù)后

張暉

原發(fā)性膽囊癌是肝外膽道常見的惡性腫瘤，早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，惡性程度較高，手術(shù)切除率較低，預(yù)后較差。膽囊癌的相對危險(xiǎn)因素包括女性絕經(jīng)年齡晚、行經(jīng)時(shí)間長，生育次數(shù)多，高齡，膽囊腺瘤，膽囊腺肌癥，Ⅱ型糖尿病，吸煙，飲食習(xí)慣及職業(yè)因素等。但最高危因素為慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石導(dǎo)致的感染和炎癥。因此，針對高?；颊撸M(jìn)行預(yù)防性膽囊切除術(shù)成為必要。對于膽囊癌，其治療同樣以手術(shù)治療為主，早期診斷、及時(shí)手術(shù)是提高生存率的關(guān)鍵，對根治性手術(shù)應(yīng)采取更加積極的態(tài)度。

膽囊癌；高危因素；炎癥；膽囊結(jié)石；預(yù)后

原發(fā)性膽囊癌是肝外膽道常見的惡性腫瘤。膽囊癌早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，惡性程度較高，易發(fā)生肝臟直接浸潤和肝門及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多數(shù)病人就診時(shí)已為中晚期，手術(shù)切除率較低，預(yù)后較差。

1　膽囊癌的相對危險(xiǎn)因素

明確膽囊癌的危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)預(yù)防，對降低膽囊癌發(fā)生率至關(guān)重要。國內(nèi)外學(xué)者對膽囊癌病因進(jìn)行了廣泛研究，篩選出一些危險(xiǎn)因素，如人種、地區(qū)、性別、年齡、身高體重指數(shù)、吸煙史、膽囊結(jié)石病史、膽囊腺瘤、膽囊腺肌癥、膽胰管合流異常、瓷樣膽囊、細(xì)菌感染、原發(fā)性硬化性膽管炎等幾個(gè)方面[1]。

多項(xiàng)調(diào)查研究及臨床資料均顯示，女性發(fā)病率明顯高于男性，年齡越高罹患膽囊癌的可能性越大，如美國新墨西哥州的女性原發(fā)性膽囊癌發(fā)病率約為男性的3倍。在日本原發(fā)性膽囊癌的男女發(fā)病率比約為1∶2～6。印度國家癌癥登記處數(shù)據(jù)（1988～1989）顯示，原發(fā)性膽囊癌的男女發(fā)病率之比約為1∶4.3。我國發(fā)病率約男性與女性之比為1.00∶1.98。有研究認(rèn)為，女性絕經(jīng)年齡晚、行經(jīng)時(shí)間長，可以導(dǎo)致內(nèi)源性雌、孕激素的累計(jì)分泌增加。生育次數(shù)多，則導(dǎo)致體內(nèi)雌、孕激素水平反復(fù)升高。在高雌、孕激素作用下，這些女性發(fā)生膽囊癌的危險(xiǎn)性也隨之增加[2]。

膽囊腺瘤樣息肉是常見的良性腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，膽囊腺瘤的癌變可能與下列因素有關(guān)：⑴組織學(xué)上存在著腺瘤向腺癌的移行變化。⑵病理學(xué)研究表明，膽囊原位癌可發(fā)現(xiàn)有腺瘤樣組織存在。⑶病理標(biāo)本中浸潤型腺癌組織中?？砂l(fā)現(xiàn)腺瘤的組織存在。⑷從良性腺瘤到惡性變，再到浸潤型癌，和年齡增大有明顯關(guān)系。⑸研究還發(fā)現(xiàn)，女性高發(fā)。因此一般認(rèn)為，單發(fā)、無蒂、直徑＞l cm的膽囊腺瘤性息肉，應(yīng)積極行膽囊切除術(shù)[3]。

膽囊腺肌癥是以膽囊腺體和平滑肌增生為特點(diǎn)的一種非炎癥性膽囊疾患，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，膽囊腺肌癥尤其是節(jié)段型膽囊腺肌癥為膽囊癌的癌前病變[4]。

多國研究表明，吸煙也是膽囊癌危險(xiǎn)因素之一。有研究者報(bào)道，吸煙者膽囊息肉樣病變的發(fā)病率較不吸煙者顯著增高。在膽囊癌中吸煙與飲酒間的互相作用也值得關(guān)注。有研究者發(fā)現(xiàn)，在吸煙的人群中，常飲酒者較不飲酒者膽囊癌的患病率低。

總熱量及碳水化合物攝入過多，與膽囊癌的發(fā)病率升高有直接關(guān)系，而纖維素、維生素C、維生素B6、維生素E及蔬菜水果攝入量增多能減少膽囊癌發(fā)病。張學(xué)宏等[5]研究發(fā)現(xiàn)，多攝入蔥屬類蔬菜尤其是大蒜、洋蔥，對膽囊癌有一定的保護(hù)作用。而腌制品的攝入可增加膽囊癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，造紙、煉油、化工以及紡織等行業(yè)的人群中，膽囊癌患病率明顯高于其他職業(yè)。有研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)長時(shí)間接觸紡織業(yè)中的金屬，以及進(jìn)行維護(hù)工作的工人，患膽管癌的風(fēng)險(xiǎn)較高[6]。

膽囊癌的發(fā)病受多種因素的影響，且各危險(xiǎn)因素之間存在復(fù)雜的相互作用，甚至是相互促進(jìn)的關(guān)系。因此，關(guān)于膽囊癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素還有很多不明確或不一致的地方。

2　慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石是膽囊癌發(fā)生的高危因素

慢性炎癥可以引起眾多的疾病，例如心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、肺部疾病等，其中也包括腫瘤，炎癥與腫瘤高度相關(guān)。已有多項(xiàng)研究顯示，多數(shù)腫瘤及其臨近組織中，均存在多種炎癥、免疫細(xì)胞，它們與患者臨床病理分期、預(yù)后等存在明顯的相關(guān)性[7]。

原發(fā)性膽囊癌的一個(gè)顯著特點(diǎn)是常合并膽囊結(jié)石。國內(nèi)資料顯示，有20%～82.6%合并膽石癥，國外報(bào)道為54.3%～100%，樊大明[8]所報(bào)道組為87.5%。目前已有越來越多的學(xué)者接受慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石與膽囊惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)的觀點(diǎn)。作為一種常見病，膽囊結(jié)石的發(fā)病率隨著年齡增長而升高，其并發(fā)癥也隨著年齡增長而增多。尤其值得注意的是，隨著年齡的增長，膽囊癌的發(fā)病率也逐漸增加[7]。

臨床上發(fā)現(xiàn)，慢性膽囊炎患者絕大多數(shù)有膽囊結(jié)石病史。與之相應(yīng)的是，幾乎所有的膽囊結(jié)石患者均合并有膽囊炎。因此，在很大程度上，慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石互為因果，相互促進(jìn)。國內(nèi)外有病例對照研究結(jié)果提示，膽道系統(tǒng)炎癥是膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[9]。國外對膽囊結(jié)石與膽囊癌相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石患者膽囊癌的發(fā)生率遠(yuǎn)高于無膽囊結(jié)石人群，膽囊結(jié)石患者膽囊癌的發(fā)生率為4%，無膽囊結(jié)石的人群膽囊癌的發(fā)生率僅為0.4%～0.6%[7]。張林等[10]研究顯示，膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)與膽囊結(jié)石的大小呈正相關(guān)。對直徑大于3 cm、病程達(dá)10～15年的膽囊結(jié)石，應(yīng)高度提高警惕。此類病人應(yīng)該定期隨訪，建議手術(shù)治療。

還有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石的膽囊黏膜存在膽囊癌重要的癌前病變，如上皮化生和鱗狀化生等[9]。因此推測，膽囊慢性炎癥可以使膽囊壁失去正常彈性而變薄或變厚，黏膜層有不同程度破壞，囊壁纖維化和點(diǎn)片狀鈣化，進(jìn)一步可發(fā)展為整個(gè)膽囊壁增厚和變硬，從而由不典型增生轉(zhuǎn)為惡性腫瘤。

還有研究提示，膽囊癌的發(fā)生與細(xì)菌入侵及其誘發(fā)的炎癥密切相關(guān)。細(xì)菌突破膽道防御系統(tǒng)進(jìn)入膽囊后，可以在膽汁等誘導(dǎo)作用下發(fā)生變異，從而在膽囊壁組織和膽汁內(nèi)繁殖、存活。粘集成堆并與脫落的黏膜上皮細(xì)胞共同構(gòu)成膽囊結(jié)石的核心，從而引起慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石。同時(shí)，細(xì)菌感染可能通過以下機(jī)制導(dǎo)致腫瘤發(fā)生：（1）對宿主免疫反應(yīng)的抑制可以導(dǎo)致腫瘤的快速發(fā)展。（2）促進(jìn)宿主產(chǎn)生致癌物質(zhì)。（3）有些細(xì)菌作為致瘤病毒的宿主，病毒在其中進(jìn)行增殖，并促進(jìn)腫瘤形成。（4）有些細(xì)菌可以產(chǎn)生雌激素樣物質(zhì)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。因此，慢性感染和炎癥可能是一個(gè)重要的促進(jìn)腫瘤發(fā)生的因素[11]。

3　外科治療預(yù)后分析

3.1膽囊癌的診治現(xiàn)狀由于膽囊癌早期沒有特異性的臨床表現(xiàn)，癥狀常常掩蓋在其他肝膽疾病中，現(xiàn)代影像技術(shù)又無法對膽囊壁較早期的病理改變加以明確地辨別，使不少人只注意到膽囊結(jié)石的診斷，忽視了膽囊壁的病變。一旦有了明確癥狀、體征及膽囊壁明顯形態(tài)學(xué)變化時(shí)，則已是中晚期膽囊癌。

目前確診的膽囊癌只有20%～30%的患者能夠獲得根治性切除，包括早期膽囊癌(即Nevin I、Ⅱ期或TNM分期為0、I期)以及部分局部浸潤及區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(即少部分中晚期膽囊癌)。大部分中晚期膽囊癌只能作減瘤手術(shù)、膽道引流(內(nèi)、外引流)手術(shù)、消化道短路手術(shù)來減輕痛苦、延長生命。甚至有部分中晚期膽囊癌什么手術(shù)方式都不能夠施行，只能夠給予藥物、介入等治療，這些患者預(yù)后很差[8]。

3.2慢性膽囊炎、膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)以預(yù)防膽囊癌的發(fā)生鑒于膽囊炎、膽囊結(jié)石與膽囊癌之間存在的密切聯(lián)系，且可能是膽囊癌發(fā)生的始動(dòng)因素，預(yù)防膽囊癌的發(fā)生就顯得十分必要。我們必須防止膽囊結(jié)石的發(fā)生及其對膽囊壁長久的慢性刺激，但目前的研究無法防止膽囊結(jié)石的發(fā)生，只有行膽囊切除術(shù)阻止膽囊結(jié)石對膽囊壁長久的慢性刺激，以減少膽囊癌的發(fā)生。

有學(xué)者主張對膽囊癌高危人群應(yīng)該采取積極的措施，進(jìn)行膽囊切除術(shù)。參考指征如下：(1)年齡在55歲以上，病程超過5年的膽囊炎、膽石癥病人。(2)病程10年以上，結(jié)石直徑＞2 cm或膽囊頸部結(jié)石嵌頓。(3)腹痛的性質(zhì)和節(jié)律發(fā)生明顯改變者。(4)膽囊腺瘤樣息肉，直徑＞1 cm且基底寬或蒂較粗者。(5)B超提示膽囊壁明顯增厚、局限性增厚、不規(guī)則增厚者或膽囊萎縮。(6)CT檢查膽囊壁呈局限不規(guī)則或彌漫性增厚，腔內(nèi)壁凹凸不平，增強(qiáng)掃描時(shí)膽囊壁明顯強(qiáng)化者。(7)瓷化膽囊。(8)曾行膽囊造瘺術(shù)。(9)胰膽管先天性合流異常[12]。對于未能手術(shù)的高危病人應(yīng)定期隨訪、動(dòng)態(tài)監(jiān)測，以利于膽囊癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療。

國外有很多報(bào)道認(rèn)為，膽囊癌的死亡率和膽囊切除率的變化有很大關(guān)系，雖然膽囊切除率的升高不能代表原發(fā)性膽囊癌發(fā)病率的下降，但它的確對原發(fā)性膽囊癌死亡率的下降起了很大作用。

樊大明認(rèn)為，膽囊結(jié)石患者均為膽囊癌高危人群，應(yīng)盡早行膽囊切除術(shù)，應(yīng)摒棄膽囊結(jié)石無癥狀者觀察，有癥狀者才施行膽囊切除術(shù)，以及施行膽囊取石術(shù)等觀念[8]。

3.3膽囊癌的外科治療及預(yù)后對于膽囊癌，其治療同樣以手術(shù)治療為主，手術(shù)方式包括膽囊切除術(shù)、擴(kuò)大膽囊切除術(shù)(膽囊切除、淋巴結(jié)清掃)、膽囊癌根治術(shù)(膽囊切除、淋巴結(jié)清掃、膽囊床肝楔形切除)、擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)(在根治術(shù)基礎(chǔ)上擴(kuò)大肝臟切除、切除相鄰受侵的臟器、膽道重建)。對于早期(Nevin I、Ⅱ期)膽囊癌，一般認(rèn)為進(jìn)行膽囊切除即可。對中晚期(Nevin Ill、Ⅳ、V期)膽囊癌，若病人能夠耐受手術(shù)，應(yīng)采取相應(yīng)的手術(shù)方式，以達(dá)到根治。對失去手術(shù)時(shí)機(jī)者，宜行姑息性手術(shù)，改善病人的生活質(zhì)量。有資料顯示，膽囊癌根治性切除術(shù)后的1、3、5年生存率明顯優(yōu)于姑息切除手術(shù)者的生存率。因此，對有可能手術(shù)的病人應(yīng)盡可能行根治性手術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)[12]。

盡管根治切除為病人提供了長期生存的機(jī)會，但并發(fā)癥發(fā)生率較高。同時(shí)中晚期病人根治切除后的切緣鏡檢陽性率較高。還有資料分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后無顯著相關(guān)。所以一味地?cái)U(kuò)大根治術(shù)以達(dá)到切緣鏡檢陰性，勢必增加圍手術(shù)期病死率及并發(fā)癥。所以單一手術(shù)切除對改善膽囊癌的總體預(yù)后價(jià)值有限，提高遠(yuǎn)期療效的重點(diǎn)仍應(yīng)放在腫瘤的早期診治及相關(guān)輔助治療措施的綜合應(yīng)用上。據(jù)報(bào)道，膽囊癌根治術(shù)后放療或合并化療者5年生存率和半數(shù)生存時(shí)間明顯高于單純手術(shù)者，尤其是術(shù)后在鏡下有腫瘤殘余者，放療可顯著提高5年生存率[12]。

3.4膽囊癌根治術(shù)和擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)對預(yù)后的影響

Donohue等對美國癌癥協(xié)會的2574例膽囊癌病人資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，進(jìn)展期膽囊癌病人的5年生存率為6.96%，根治手術(shù)率僅為5.2%。國內(nèi)報(bào)道膽囊癌的手術(shù)切除率低于30%，而進(jìn)展期膽囊癌的根治手術(shù)率則更低。

近年來，隨著外科手術(shù)技術(shù)及麻醉技術(shù)的提高，大范圍的肝切除結(jié)合肝外膽管及區(qū)域淋巴結(jié)的胰十二指腸切除術(shù)的膽囊癌根治術(shù)，已使進(jìn)展期膽囊癌手術(shù)達(dá)到R0成為可能。吳孟超等從2002年開始，對6l例進(jìn)展期膽囊癌做了外科根治切除手術(shù)，并與同期120例外科非根治切除術(shù)做了比較分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外科根治切除組(R0)中位生存時(shí)間為19.5個(gè)月，顯著高于R1、R2及姑息手術(shù)等非根治切除。而且對兩組術(shù)后并發(fā)癥分析發(fā)現(xiàn)，兩組無顯著差異，表明以R0為目標(biāo)的外科根治術(shù)不會增加病人出現(xiàn)并發(fā)癥的概率[13]。因此，根治性切除術(shù)對于膽囊癌患者是一個(gè)重要的預(yù)后因素[14]。

國外也有研究顯示，手術(shù)方式是膽囊癌很重要的預(yù)后指標(biāo)。已有越來越多的學(xué)者主張，對于Nevin Ill、Ⅳ期的進(jìn)展期膽囊癌患者，如果沒有手術(shù)禁忌癥，應(yīng)盡量選擇根治性膽囊癌切除術(shù)及擴(kuò)大根治性膽囊癌切除術(shù)，以改善預(yù)后，提高生存率[15]。

3.5意外膽囊癌的處理對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)早期膽囊癌病例，癌腫局限于膽囊黏膜或僅侵犯黏膜和肌層的早期膽囊癌(T1)，若膽囊完整無破裂，單純膽囊切除術(shù)5年生存率可達(dá)82%～100%，如果行LC術(shù)中膽囊破裂、膽汁溢出或腫瘤為侵襲性，應(yīng)剖腹手術(shù)。腫瘤為T2期以上，根據(jù)患者情況綜合考慮，若情況許可建議積極行二次根治性手術(shù)切除。有學(xué)者認(rèn)為，LC除了遵循常規(guī)手術(shù)中的無瘤原則外，還應(yīng)注意以下幾方面:(1)盡量避免分破膽囊，若膽汁流出盡可能吸盡并反復(fù)沖洗腹腔，用標(biāo)本袋取出膽囊標(biāo)本。(2)手術(shù)結(jié)束時(shí)應(yīng)將取膽囊切口的腹膜連續(xù)縫合，既避免切口疝的發(fā)生又能有效避免切口腫瘤種植，對可疑或高危膽囊癌患者術(shù)后要反復(fù)沖洗切口。(3)對可疑或高?；颊咦鲂g(shù)中快速病理檢查[16]。

總之，膽囊癌的早期診斷、及時(shí)手術(shù)是提高生存率的關(guān)鍵。對根治性手術(shù)應(yīng)采取更加積極的態(tài)度。此外，給予適當(dāng)?shù)妮o助治療也有一定作用[17]?？垢腥局委熢谀懩野┑姆乐畏矫嬉簿哂袕V闊研究前景和積極的臨床意義。國外研究已證實(shí)，感染是一個(gè)導(dǎo)致膽囊癌的發(fā)病機(jī)制，腫瘤抗炎治療也就顯示出重要作用[18]。一方面，在預(yù)防和早期診斷方面，我們可以加強(qiáng)對膽囊炎、膽囊結(jié)石患者等高危人群的健康檢測，增加體檢頻率。同時(shí)增加一些針對膽囊癌的相對特異及敏感的檢查項(xiàng)目，提高對膽囊癌的檢出率。另一方面，從預(yù)防和治療膽囊炎角度出發(fā)，或許對于膽囊癌的防治可以提供新的思路與切入點(diǎn)。

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（收稿：2014-12-02修回：2015-03-28）

（責(zé)任編輯孔 棣屈振亮）

R735.8

A

1007-6948(2015)03-0333-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.03.043

天津市南開醫(yī)院腫瘤外科（天津 300100）

張暉，E-mail：zhanghui740824@126.com