辛　芝，孔　棣

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治進展

辛芝1，孔棣2

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤。目前，對該類疾病的術語、診斷、治療規(guī)范發(fā)生了巨大變化。近年來，由于對該類疾病認識逐步深入，胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率不斷上升。本文主要結(jié)合國內(nèi)兩大共識，對胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名演進、最新診斷及主要治療進展做一綜述。

胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；消化道；診斷；治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是一類源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，可以起源于不同的神經(jīng)內(nèi)分泌器官，是一組具異質(zhì)性的腫瘤。近年來隨著認識不斷深入，目前對該類疾病的術語、診斷、治療規(guī)范都發(fā)生了巨大變化[1]。中國臨床腫瘤學會（CSCO）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會的全體委員專家結(jié)合目前國際上常用的四大NENs共識［即WHO 2010版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類、歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（ENETs）共識、北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會共識（NANETs）和美國國立癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南］以及《中國版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識》（以下簡稱《病理學共識》）[2]，經(jīng)多次討論修改形成了《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識》（以下簡稱《專家共識》）[3]。以下主要結(jié)合《病理學共識》及《專家共識》對胃腸胰腺NENs命名的歷史演進、近年來的診斷及治療進展等方面做一綜述。

1　命名的歷史演進及分類

1.1命名的歷史演進Oberndorfer于1907年首先把發(fā)生于胰腺的一類腫瘤命名為類癌，特指其與癌有所不同，具良性特征。1914年，Gosset和Masson證明了類癌的神經(jīng)內(nèi)分泌特性。但是后來證明類癌非純良性腫瘤，因此Oherndorfer于1929年修改了原先觀點，指出這類腫瘤屬于惡性，且可以發(fā)生轉(zhuǎn)移。1938年，F(xiàn)evrter提出彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（DNES）的概念，并提出類癌起源于DNES。Pearse于1968年對各種神經(jīng)內(nèi)分泌細胞進行統(tǒng)一，提出胺前體攝取和脫羧（APUD）的概念，有了APUD瘤這一名稱。而源于胰腺內(nèi)分泌的腫瘤，長期被稱為“胰島細胞瘤”。

目前，“類癌”、“APUD瘤”都已被NENs所取代。僅在臨床用于描述這類腫瘤患者出現(xiàn)面部潮紅、出汗、腹瀉、哮喘、水腫和心內(nèi)膜纖維化等特征性表現(xiàn)時稱“類癌綜合征”。

1.2目前分類2010年WHO將所有來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤統(tǒng)稱為NENs，并根據(jù)分化,分為高分化NENs即“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（NET）和低分化NENs即“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”(NEC)。具體分類：⑴神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中包含了NET1級（類癌）和NET2級。⑵神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中包含小細胞癌及大細胞癌。⑶混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。⑷部位特異性和功能特異性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

《病理學共識》強調(diào)，混合性“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”指同時具有經(jīng)典型腺癌和NENs特點的上皮性腫瘤，且二者分別占腫瘤的30%及以上。經(jīng)典型腺癌僅免疫組化染色顯示散在神經(jīng)內(nèi)分泌標記陽性，不診斷為NENs，且不建議使用“腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化”的診斷。

按不同的標準，可將NENs分為功能性或無功能性、散發(fā)性或遺傳性。按照胚胎起源，還可將其分為前腸腫瘤（胸腺、食管、肺、胃、胰腺和十_指腸）、中腸腫瘤（回腸、闌尾、盲腸和升結(jié)腸）和后腸腫瘤（從橫結(jié)腸至直腸）。由于腫瘤的原發(fā)部位是最主要的預后因素之一，目前強調(diào)據(jù)此進行分類。

2　診斷及治療

2.1概述 《專家共識》從臨床角度出發(fā)，分胰腺NENs (pNENs)和胃腸NENs(GI-NENs)兩大部分進行討論?！恫±韺W共識》則更強調(diào)了胃腸胰NENs的共性，從病理學角度進行了分析。以下將結(jié)合二共識予以討論。

2.2pNENs

2.2.1臨床特點pNENs按臨床特點分功能性和非功能性。功能性pNENs表現(xiàn)為過量分泌腫瘤相關物質(zhì)引起相應臨床癥狀。無功能性pNENs因缺乏典型臨床表現(xiàn)，大多因腫瘤可在腹部捫及、或并發(fā)癥、或因肝臟轉(zhuǎn)移引起黃疸等前來就診[4]。

功能性pNENs常為胰島素瘤和胃泌素瘤，比較罕見的包括胰高糖素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤、分泌促腎上腺皮質(zhì)激素和導致庫欣綜合征的NENs、致類癌綜合征的NENs、致血鈣過多的NENs及促紅細胞生成素的極罕見的NENs等[5]。

胰島素瘤在胰腺頭、體、尾發(fā)生率相當。常引起低血糖相關癥狀（如頭痛、意識模糊、視覺和行為異常等，或低血糖引起的兒茶酚胺過度釋放如出汗、震顫、心悸等）患者出現(xiàn)不明原因的清晨昏迷、Whipple三聯(lián)征（即出現(xiàn)低血糖癥狀、血糖≤2.2 mmol/L、口服或靜脈推注葡萄糖后癥狀改善）時，首先考慮該病。

胃泌素瘤即卓艾綜合征。多位于十二指腸或胰腺，主因胃酸分泌過多所致。常見臨床表現(xiàn)有單發(fā)的十二指腸潰瘍、反流性食管炎及腹瀉。近年來由于質(zhì)子泵抑制劑的使用，多發(fā)潰瘍已少見，胃泌素瘤癥狀也更加缺乏典型性，大多患者最終依靠長期難治的消化道潰瘍而確診[6]。

無功能性pNENs的血液和尿液中激素水平升高，但不表現(xiàn)特定癥狀。腫瘤增大至一定程度，可出現(xiàn)腫瘤壓迫的相關癥狀（如消化道梗阻和黃疸），也可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關癥狀。

2.2.2生化指標pNENs通過檢測血、尿中的激素及其代謝產(chǎn)物進行初步篩查。最常用的腫瘤標記物是血清嗜鉻粒蛋白A和突觸素。血清嗜鉻粒蛋白A在診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤方面有明顯優(yōu)勢，它與腫瘤體積及腫瘤侵犯范圍有關，對監(jiān)測腫瘤和判斷預后有很大價值。

對于有功能的pNENs，應根據(jù)腫瘤類型，選擇不同的生化指標進行檢測。胰島素瘤通過72 h饑餓試驗進行診斷（患者饑餓后出現(xiàn)低血糖癥狀，且同時滿足以下6條:(1)血糖≤2.22 mmol/L；(2)胰島素水平≥6μU/mL；(3)C肽水平≥200 pmol/L；(4)胰島素原水平≥5 pmol/L；(5)β-羥丁酸≤2.7 mmol/L；(6)血/尿中無磺脲類藥物的代謝產(chǎn)物。絕大多數(shù)胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平升高、胃酸分泌過多、胃酸pH＜2。

2.2.3影像學檢查目前推薦的影像學檢測手段包括常規(guī)的CT、MRI、超聲、奧曲肽掃描、超聲內(nèi)鏡、術中超聲及選擇性血管造影等。

2.2.4病理學檢查病理學檢查是診斷pNENs的確診依據(jù)。形態(tài)學上pNENs與其他部位發(fā)生的NENs無區(qū)別。《病理學共識》強調(diào)免疫組織化學檢查必須包括嗜鉻粒蛋白A和突觸素。可選擇檢查項目有CD56、特定激素和p53等?！恫±韺W共識》認為無功能性pNENs與功能性pNENs無明顯生物學行為的區(qū)別，因此區(qū)分二者無實際意義。但以下情況可選擇某些標志物進行免疫組織化學染色：(1)在細胞水平上證實引起綜合征的激素產(chǎn)物，如類癌綜合征中的5-羥色胺；(2)證實細胞產(chǎn)生特有激素的腫瘤，如節(jié)細胞性副神經(jīng)節(jié)瘤；(3)肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性NENs需通過激素檢測來提供原發(fā)腫瘤部位的線索，如5-羥色胺陽性首先考慮原發(fā)部位來自回腸，胃泌素陽性提示原發(fā)于十二指腸或胰腺，高血糖素或胰多肽陽性提示原發(fā)于胰腺。

《病理學共識》強調(diào)NENs應按腫瘤增殖活性進一步分級，可通過計數(shù)每高倍視野核分裂象數(shù)和(或)Ki67陽性指數(shù)來確定。

2.2.5治療

2.2.5.1手術治療治療原則：（1）局限性腫瘤應手術切除；（2）直徑＞2 cm或有惡性傾向的腫瘤，應根治性切除；（3）局部復發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移或不可切除的pNENs經(jīng)治療后轉(zhuǎn)為可切除病灶，應考慮手術切除；（4）轉(zhuǎn)移性G1、G2級的無功能性pNENs病人，可考慮行原發(fā)灶切除[7]。

2.2.5.2抗增殖治療包括生物治療、全身化療（鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶和(或)表阿霉素治療G1/G2 pNETs）、分子靶向治療（舒尼替尼和依維莫司對于轉(zhuǎn)移性pNETs具有較好的療效和耐受性）。

2.2.5.3放射治療通過射頻消融、激光熱療、動脈栓塞和選擇性內(nèi)放射治療等局部治療手段控制肝轉(zhuǎn)移灶，可有效減輕腫瘤負荷，減少激素分泌，從而改善患者生活質(zhì)量。

2.3GI-NENs

2.3.1臨床特點GI-NENs占NENs的74%，累及胃[8]、十二指腸[9]、空回腸[10]、結(jié)直腸[11]、闌尾[12]等多個器官，其中回腸、直腸和闌尾最為常見[13]。

胃NENs(g-NENs)分3型。1、2型g-NENs是高胃泌素血癥引起的腸嗜鉻細胞樣細胞瘤。其中1型g-NENs因自身免疫性萎縮性胃底炎繼發(fā)胃酸缺乏引起[14]，預后良好。2型g-NENs因胃泌素瘤分泌大量激素導致高胃泌素血癥引起，絕大部分患者合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型。3型g-NENs較少見，多散發(fā)。該型惡性度較高，生物學行為類似胃腺癌。

十二指腸NENs大多直徑＜2 cm、局限在黏膜層及黏膜下層、無癥狀，臨床多因消化不良行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)。

空回腸NENs引起的最常見癥狀為非特異性腹痛，大多因出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后才能找到原發(fā)灶。（腹痛原因:小腸蠕動障礙、小腸梗阻、腸系膜纖維化導致的腸系膜缺血等。）

絕大部分闌尾NENs因闌尾炎行闌尾切除時發(fā)現(xiàn)。臨床沒有特征性癥狀。因其特殊部位，絕大多數(shù)預后較好。

結(jié)直腸NENs患者癥狀與結(jié)直腸癌類似，有功能的腫瘤極少。結(jié)腸NENs預后較差，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已發(fā)生轉(zhuǎn)移。

2.3.3病理學特征具體內(nèi)容參見pNENs部分。免疫組化除常規(guī)檢測嗜鉻粒蛋白A和突觸素外，不同部位可根據(jù)需要增加其他指標。特別指出:CD56可作為嗜鉻粒蛋白A和突觸素的輔助標記；S-100可輔助診斷節(jié)細胞性副神經(jīng)節(jié)瘤；CgB可輔助診斷結(jié)直腸NETs；黏液和CEA可輔助診斷腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

2.3.4治療

2.3.4.1手術治療1型g-NENs≤1 cm建議內(nèi)鏡下切除。＞1 cm應行超聲內(nèi)鏡后再行內(nèi)鏡下切除。腫瘤浸潤超過黏膜下層、內(nèi)鏡下黏膜切除術后切緣陽性、存在遠處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應行根治手術聯(lián)合淋巴結(jié)清掃。2型g-NENs僅需行局部切除。3型g-NENs應按胃癌的處理模式進行手術及術后治療。闌尾NENs手術方式包括單純闌尾切除及右半結(jié)腸切除術。

結(jié)直腸NENs根治性手術與結(jié)腸腺癌的手術切除范圍及淋巴結(jié)清掃類似。

2.2.4.2藥物治療目前可用于GI-NENs的藥物主要有SSA、干擾素、依維莫司、化療藥物等。

綜上所述，盡管近年來胃腸胰NENs發(fā)病率較前提高，但隨著科技手段的不斷完善，對其認識水平也在不斷提高，期待有更多的患者能被早期診斷，并在轉(zhuǎn)移前得到有效治療。

[1]Karaku E,Helvac A,Ekinci O,et al.Comparison of WHO 2000 and WHO 2010 classifications of gastroent-eropancreatic-neuroendo?crine tumors[J].Turk J Gastroenterol,2014,25(1):81-87.

[2]中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學診斷共識意見[J].中華病理學雜志，2013,42（10）：691-694.

[3]CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家委員會.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識[J].臨床腫瘤學雜志，2013,18（9）：815-832.

[4]Kiyonaga M,Matsumoto S,Mori H,et al.Pancreatic neuroendo?crine tumor with extensive intraductal invasion of the main pancre?atic duct:a case report[J].JOP,2014,15(5):497-500.

[5]Gunavathy M,Rohana AG,Norlela S,et al.A ten-year retrospective analysisofgastroenteropancreaticneuroendocrinetumors (GEP-NETs)in Malaysia[J].Med J Malaysia,2014,69(3):133-137.

[6]Teng A,Haas C,Lee DY,et al.Primary lymph node gastrinoma.A diagnosis of exclusion.A case for duodenotomy in the setting of a negative imaging for primary tumor:A case report and review of the literature[J].Int J Surg Case Rep,2014 5(11):849-852.

[7]樓文暉.中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識·胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤外科治療部分解讀[J].中國實用外科雜志,2014,34(6): 482-483.

[8]Salyers WJ,Vega KJ,Munoz JC,et al.Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract:Case reports and literature review[J].World J Gastrointest Oncol,2014,15(8):301-310.

[9]O'Connor JM,Marmissolle F,Bestani C,et al.Observational study of patients with gastroenteropancreatic and bronchial neuroendo?crine tumorsin Argentina:Results from the large database of a mul?tidisciplinary group clinical multicenter study[J].Mol Clin Oncol, 2014,2(5):673-684.

[10]Pape UF,Perren A,Niederle B,et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients withneuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell car?cinomas[J].Neuroendocrinology,2012,95(2):135-156.

[11]Baek SJ,Hwangbo W,Kim J,et al.A case of benign schwannoma of the ascending colon treated with laparoscopic-assisted wedge re?section[J].Int Surg,2013,98(4):315-318.

[12]Poiana C,Carsote M,Trifanescu R,et al.Case study of appendiceal carcinoid during pregnancy[J].J Med Life,2012,5(3):325-328.

[13]Scherübl H,Streller B,Stabenow R,et al.Clinically detected gas?troenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise:epidemi?ological changes in Germany[J].World J Gastroenterol,2013,19 (47):9012-9019.

[14]Yang QC,Wang YH,Lin Y,et al.Expression of O(6)-methylgua?nine DNA methyltransferase(MGMT)and its clinical significance in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm[J].Int J Clin Exp Pathol,2014，7(7):4204-4212.

（收稿：2014-11-20修回：2015-04-10）

（責任編輯周振理屈振亮）

R739.4

A

1007-6948(2015)03-0330-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.03.042

天津市南開醫(yī)院1.病理科;2.腫瘤外科（天津 300100）

辛芝，E-mail：xinzhig@163.com