劉大全，鄒富勝，李東華，吳尚為

膿毒癥狀態(tài)下機(jī)體免疫抑制發(fā)生機(jī)制

劉大全，鄒富勝，李東華，吳尚為

膿毒癥是機(jī)體針對病原體感染而產(chǎn)生的一種復(fù)雜的全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)。機(jī)體發(fā)生膿毒癥時，會同時存在促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)兩種狀態(tài)，它們之間的相互轉(zhuǎn)換和相互制約決定了疾病的發(fā)展程度及預(yù)后。在傳統(tǒng)膿毒癥發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)之上，免疫細(xì)胞功能紊亂的機(jī)制越來越受到人們的重視。單核細(xì)胞、T細(xì)胞在膿毒癥狀態(tài)下會發(fā)生數(shù)量的增減和功能的改變，細(xì)胞表面及內(nèi)部相關(guān)信號通路分子的表達(dá)水平也會隨病情的發(fā)展而變化，總體表現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài)。本文對膿毒癥狀態(tài)下的機(jī)體免疫抑制機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為更好地診斷和治療膿毒癥提供理論依據(jù)。

膿毒癥；免疫抑制；免疫細(xì)胞

膿毒癥是指機(jī)體為應(yīng)對嚴(yán)重的、危及生命的感染而產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)[1]。膿毒癥是ICU病人的頭號死因，僅就美國而言，每年大約有25萬人死于膿毒癥[2]。臨床對膿毒癥的治療大多針對起始階段的過度炎癥反應(yīng)。隨著治療手段的不斷提高，患者往往可以度過炎癥反應(yīng)期而進(jìn)入免疫抑制期[3-4]。在此期患者固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞均會受到不同程度的破壞，導(dǎo)致免疫細(xì)胞的功能紊亂[5]。本文對膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為臨床治療膿毒癥、降低死亡率提供依據(jù)。

1 膿毒癥狀態(tài)下宿主的免疫反應(yīng)變化

以往研究認(rèn)為，膿毒癥起始階段為過度炎癥反應(yīng)期，隨著病情的發(fā)展可進(jìn)入免疫抑制期[6]。近期研究顯示，盡管在膿毒癥發(fā)病早期，表現(xiàn)為發(fā)熱、休克和高代謝狀態(tài)，以促炎反應(yīng)為主，但機(jī)體的抗炎反應(yīng)也同時開始發(fā)揮作用。當(dāng)機(jī)體遭受創(chuàng)傷或燒傷時，白細(xì)胞中與固有免疫相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，而與適應(yīng)性免疫相關(guān)的基因表達(dá)則下調(diào)[7]。這種固有免疫的過度激活將導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)的持續(xù)存在，從而引起相應(yīng)器官功能障礙。如該反應(yīng)長期持續(xù)存在，則可導(dǎo)致膿毒癥患者死亡率上升。近期的研究結(jié)果表明，膿毒癥患者的死亡往往跟免疫系統(tǒng)被抑制密切相關(guān)。對膿毒癥患者死亡30～180min內(nèi)的脾臟和肺內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行分析，促炎和抗炎因子的產(chǎn)生均受到抑制，抑制性受體如程序性細(xì)胞死亡蛋白1、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell,TReg）和髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC)的數(shù)量均有所增加，而CD28和HLA-DR介導(dǎo)的信號通路表達(dá)水平均有所下降[8]。這些結(jié)果均說明，膿毒癥的病理生理機(jī)制中包含復(fù)雜的免疫抑制機(jī)制。

膿毒癥患者早期可表現(xiàn)為全身系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)，后期則發(fā)展為嚴(yán)重的免疫功能抑制狀態(tài)。新近的研究結(jié)果傾向于，引起膿毒癥患者發(fā)病甚至死亡的主要因素并不是炎癥反應(yīng)本身，而是機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)。支持這一觀點的證據(jù)包括：（1）膿毒癥發(fā)生時，患者外周血中單核細(xì)胞所分泌的促炎細(xì)胞因子的數(shù)量明顯下降[9-10]。（2）許多膿毒癥患者死亡前存在機(jī)會性感染，而存在機(jī)會性感染正是機(jī)體免疫缺陷的又一證據(jù)[5]。（3）許多針對膿毒癥炎癥反應(yīng)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)的研究表明，抗炎治療不能明顯改善預(yù)后。這是因為抗炎治療只能針對器官或組織的局部感染灶，而不能改變機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，對整個膿毒癥機(jī)體并無太多的益處[11]。越來越多的研究結(jié)果支持上述有關(guān)膿毒癥機(jī)體免疫抑制的新理論，將為正確闡明膿毒癥的發(fā)病機(jī)制和決定未來膿毒癥新的治療方向起到的關(guān)鍵作用。

2 膿毒癥狀態(tài)下機(jī)體免疫細(xì)胞的凋亡現(xiàn)象

由于免疫抑制作用的存在，膿毒癥患者機(jī)體各器官中免疫細(xì)胞數(shù)量大幅降低，這些免疫細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、濾泡狀樹突細(xì)胞和指狀樹突細(xì)胞）[12-13]。免疫細(xì)胞凋亡可發(fā)生在各個年齡段的膿毒癥患者，并可涉及多個淋巴組織，如脾臟、胸腺、淋巴結(jié)以及腸道相關(guān)淋巴組織等[14]。腸道上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡后，淋巴細(xì)胞固有層受到損傷，直接導(dǎo)致了腸道細(xì)菌移位的發(fā)生，從而促進(jìn)了系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及二重感染的發(fā)生。由膿毒癥引發(fā)的免疫細(xì)胞凋亡涉及死亡受體信號通路和線粒體介導(dǎo)信號通路等多個途徑，很難針對單一信號通路位點對膿毒癥的免疫細(xì)胞凋亡進(jìn)行干預(yù)和治療[15]。細(xì)胞凋亡除了使免疫細(xì)胞數(shù)量減少之外，還導(dǎo)致剩余的免疫細(xì)胞功能紊亂。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞可以大量吞噬凋亡的細(xì)胞，導(dǎo)致TH2細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫無應(yīng)答現(xiàn)象及白介素10（IL-10）分泌增加，進(jìn)一步降低了吞噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，出現(xiàn)免疫耐受[16]。因此，膿毒癥誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是從多角度影響機(jī)體的免疫功能。

3 膿毒癥狀態(tài)對機(jī)體免疫細(xì)胞的影響

3.1 中性粒細(xì)胞和MDSCs 中性粒細(xì)胞在膿毒癥早期阻止病原體入侵的過程中起至關(guān)重要的作用。正常情況下，中性粒細(xì)胞從由骨髓中釋放出來到自身發(fā)生凋亡只需24 h，但在膿毒癥時，中性粒細(xì)胞的壽命明顯延長。膿毒癥時，未成熟的中性粒細(xì)胞大量從骨髓釋放，并延遲凋亡。所以，膿毒癥時機(jī)體外周血中性粒細(xì)胞的數(shù)量明顯增加[17]。動物試驗和臨床試驗均發(fā)現(xiàn)，發(fā)生膿毒癥時中性粒細(xì)胞向感染灶移動的趨化和清除細(xì)菌、活性氧的能力均有所下降[18]。中性粒細(xì)胞趨化能力的降低可能與NO增多或CXC趨化因子受體-2減少有關(guān)，Toll樣受體的功能異常也可能參與其中[18]。中性粒細(xì)胞功能異常直接增加了膿毒癥患者發(fā)生院內(nèi)感染的機(jī)會，增加了膿毒癥的死亡率。針對性輸入外源性的中性粒細(xì)胞，則可以明顯改善膿毒癥休克病人的預(yù)后[19]。膿毒癥時中性粒細(xì)胞會分化成具有免疫抑制作用的亞群，亞群內(nèi)的細(xì)胞則產(chǎn)生大量抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子IL-10，這種處于免疫抑制狀態(tài)的中性粒細(xì)胞亞群，無論在內(nèi)毒素還是在創(chuàng)傷引起的膿毒癥患者的血液中，均可以被檢測到[20]。在膿毒癥的個體中，免疫抑制性中性粒細(xì)胞亞群是與MDSCs平行出現(xiàn)的，MDSCs可以抑制T細(xì)胞的增殖并且抑制T細(xì)胞分泌γ-干擾素（IFN-γ）和IL-2，從而全面抑制T細(xì)胞的功能[21]。MDSCs在膿毒癥的不同時期，可以分別增強(qiáng)或減弱機(jī)體的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度。由于MDSCs在細(xì)胞形態(tài)方面變化多樣，目前對膿毒癥機(jī)體中MDSCs水平的檢測缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，還無法詳細(xì)評價MDSCs在膿毒癥病程中的具體變化情況[22]。

3.2 樹突狀細(xì)胞 在膿毒癥狀態(tài)下易受到攻擊的免疫細(xì)胞還包括樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DCs）s。首先，與正常人相比，膿毒癥患者外周血和脾臟中DCs的數(shù)量均明顯減少，且DCs數(shù)量的減少程度常常與院內(nèi)感染及死亡的發(fā)生密切相關(guān)[23]。其次，膿毒癥時DCs的功能也發(fā)生了相應(yīng)的變化，其細(xì)胞表面HLA-DR的表達(dá)明顯下降，同時伴隨IL-10的分泌增加[24]。再者，單核細(xì)胞來源的DCs還具有抑制正常T細(xì)胞功能和促進(jìn)TReg細(xì)胞增殖的作用。動物實驗表明，膿毒癥可以引起DCs凋亡和功能紊亂，如果上述過程被抑制，則可以明顯增加膿毒癥個體的生存率[25-26]。如果通過基因工程的方法，使小鼠的DCs高表達(dá)凋亡抑制基因BCL-2時，則由膿毒癥引起的DCs凋亡現(xiàn)象將大幅降低，并且膿毒癥小鼠的生存率也將明顯上升。說明膿毒癥引起的免疫抑制機(jī)制當(dāng)中，DCs的凋亡是非常重要的一環(huán)[26]。FMS樣酪氨酸激酶3配體（FMS-related tyrosine kinase 3 ligand,FLT3L)是一種能促進(jìn)DCs快速生長的因子，在由銅綠假單胞菌引起的膿毒癥小鼠模型中，使用FLT3L可以迅速恢復(fù)DCs的生理功能，并降低小鼠的死亡率。同時，F(xiàn)LT3L還可以促進(jìn)DCs分泌IL-12、IL-15和IFNγ以及增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的功能[27]。

3.3 單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 當(dāng)內(nèi)毒素、細(xì)菌菌體成分等TLR激動劑作用于機(jī)體后，可以明顯抑制單核細(xì)胞釋放炎癥因子的能力。膿毒癥患者的單核細(xì)胞還表現(xiàn)出分泌腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IL-1α、IL-6和IL-1等促炎因子的能力下降，而分泌IL-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）和IL-10等抗炎因子的能力增強(qiáng)[28]。這種現(xiàn)象說明，在膿毒癥機(jī)體內(nèi)內(nèi)毒素等刺激物確實激活了單核細(xì)胞，但與此同時卻使單核細(xì)胞的分泌功能發(fā)生紊亂，并直接提高了膿毒癥患者發(fā)生院內(nèi)感染和死亡的概率[29]。內(nèi)毒素作用于單核和巨噬細(xì)胞后會產(chǎn)生兩方面作用，一是使細(xì)胞大量釋放免疫抑制分子（主要是IL-10），二是使細(xì)胞減少抗原提呈分子（如HLA-DR）的表達(dá)[30]。其中IL-10的分泌可以抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能，并使膿毒癥患者發(fā)生二重感染的幾率增加。在一些膿毒癥動物模型中還觀察到，如果人為降低IL-10表達(dá)量，則可以增強(qiáng)機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受能力，使膿毒癥動物的生存率明顯提高[31]。HLA-DR的表達(dá)量降低是膿毒癥狀態(tài)下單核細(xì)胞功能受損的重要標(biāo)志之一，并且是預(yù)測膿毒癥患者發(fā)生院內(nèi)感染和死亡的獨立危險因素。這也表明，單核細(xì)胞的功能紊亂與膿毒癥患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[32]。

3.4 自然殺傷細(xì)胞 膿毒癥患者外周血中兩個主要自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）細(xì)胞亞群（CD56Hi和CD56Low）均發(fā)生變化，其數(shù)量明顯減少，且減少程度與死亡率密切相關(guān)[33]。不論由創(chuàng)傷還是由燒傷引起膿毒癥的動物模型或臨床病人，其血液中NK細(xì)胞的殺傷能力和細(xì)胞因子分泌能力均較正常水平有所下降。在內(nèi)毒素等刺激物的作用下，NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和IFN-γ的數(shù)量明顯減少。這一點與單核細(xì)胞的表現(xiàn)非常相似。NK細(xì)胞在抗病毒方面具有非常重要的地位，膿毒癥狀態(tài)下，NK細(xì)胞功能失調(diào)可顯著增加患者病毒感染和二重感染的幾率[34]。

3.5 CD4+TH細(xì)胞 CD4+TH細(xì)胞按其受到刺激后所產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同，可分為TH1、TH2和TH17三個細(xì)胞亞群。在膿毒癥狀態(tài)下，TH1、TH2細(xì)胞亞群所產(chǎn)生的細(xì)胞因子數(shù)量明顯減少。這可能與IFNG和GATA3基因的組蛋白甲基化和染色質(zhì)重構(gòu)等表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制有關(guān)。TH17細(xì)胞亞群主要通過分泌IL-17和IL-22，起到抗細(xì)菌和抗真菌感染的作用。機(jī)體在經(jīng)受細(xì)菌、病毒和寄生蟲嚴(yán)重感染或有腫瘤生長的狀態(tài)下，會出現(xiàn)一種被稱為T細(xì)胞耗竭的狀態(tài)。當(dāng)膿毒癥狀態(tài)持續(xù)存在時，體內(nèi)大量產(chǎn)生促炎和抗炎的細(xì)胞因子，這就直接導(dǎo)致了T細(xì)胞的過度消耗。膿毒癥狀態(tài)下的T細(xì)胞耗竭有如下特點：（1）由T細(xì)胞分泌的IFN-γ和TNF數(shù)量減少，CD4+T細(xì)胞表面PD1分子表達(dá)增多。（2）巨噬細(xì)胞中程序性死亡蛋白配體1（programmed death ligand 1，PDL1）分子表達(dá)增多。（3）T細(xì)胞合成CD127增加[5]。膿毒癥狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞中PDL1分子的過度表達(dá)會影響T細(xì)胞向感染灶的募集，從而降低機(jī)體對感染的防御功能。膿毒癥患者外周血T細(xì)胞中PDL1分子的過度表達(dá)直接引起T細(xì)胞增殖能力下降、院內(nèi)感染的發(fā)生以及死亡率的升高。如果人為干擾PD1和PDL1分子間的相互作用，則可以明顯改善T細(xì)胞耗竭的病理狀態(tài)以及提高膿毒癥模型動物的生存率[35]。

3.6 TReg細(xì)胞 許多證據(jù)表明，在膿毒癥狀態(tài)下，機(jī)體會產(chǎn)生大量的TReg細(xì)胞，通過影響固有免疫和適應(yīng)性免疫兩種途徑，對機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制作用。在嚴(yán)重的膿毒癥休克患者血液中，有功能的T細(xì)胞數(shù)量減少，TReg細(xì)胞數(shù)量就相對增多。在膿毒癥狀態(tài)下普通T細(xì)胞會發(fā)生凋亡，而TReg細(xì)胞通過表達(dá)抗凋亡蛋白BCL-2而使其避免發(fā)生凋亡。另外，膿毒癥發(fā)生時警報素家族蛋白（如熱休克蛋白和組蛋白）的大量表達(dá)，也直接導(dǎo)致TReg細(xì)胞數(shù)量增加。有研究表明，使用SiRNA干擾FOXP3基因（能影響TReg細(xì)胞的分化）表達(dá)或使用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體相關(guān)蛋白GITR（是一種針對TReg細(xì)胞的特異性抗體），均可拮抗膿毒癥狀態(tài)下TReg細(xì)胞對機(jī)體的負(fù)面影響[36]。膿毒癥時，TReg細(xì)胞還能夠影響固有免疫細(xì)胞，在內(nèi)毒素的作用下，TReg細(xì)胞可以抑制單核和中性粒細(xì)胞的正常功能，并通過減少IFN-γ和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的途徑，干擾NK細(xì)胞抵抗感染的功能?？傊?，膿毒癥時TReg細(xì)胞的異常增多可通過上述機(jī)制干擾機(jī)體的正常免疫功能，使機(jī)體易于發(fā)生院內(nèi)感染和死亡。

4 展望

免疫抑制在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中占有非常重要的地位，其中膿毒癥引起的T細(xì)胞耗竭是免疫抑制的核心。膿毒癥引起的免疫抑制狀態(tài)最突出的表現(xiàn)為：（1）在內(nèi)毒素的作用下，單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子(主要指TNF)的能力降低。（2）淋巴細(xì)胞的增殖能力下降。膿毒癥可引起機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫的雙重功能紊亂，從而增加機(jī)體對病源微生物的易感性。在不久的將來，針對膿毒癥的免疫抑制狀態(tài)的免疫學(xué)治療將成為治療膿毒癥的又一個新的方向。

[1]Vincent JL,Opal SM,Marshall JC,et al.Sepsis definitions:time for change[J].Lancet,2013,381(9868):774-775.

[2]Martin GS,Mannino DM,Moss M.The effect of age on the development and outcome of adult sepsis[J].Crit Care Med,2006,34(1): 15-21.

[3]Wenzel RP,Edmond MB.Septic shock–evaluating another failed treatment[J].N Engl JMed,2012,366(22):2122-2124.

[4]Hotchkiss RS,Monneret G,Payen D.Immuno suppression in sepsis:a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach[J].Lancet Infect Dis,2013,13(3):260-268.

[5]Ward PA.Immunosuppression in sepsis[J].JAMA,2011,306(23): 2618-2619.

[6]Hotchkiss RS,Karl IE.The pathophysiology and treatment of sepsis[J].N Engl JMed,2003,348(2):138-150.

[7]Xiao W,Mindrinos MN,Seok J,et al.Agenomic storm in critically injured humans[J].JExp Med,2011,208(13):2581-2590.

[8]Boomer JS,To K,Chang KC,et al.Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure[J].JAMA,2011,306 (23):2594-2605.

[9]Van Dissel JT,van Langevelde P,Westendorp RG J,et al.Anti-inflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients[J].Lancet,1998,351(9107):950-953.

[10]Rigato O,Salomao R.Impaired production of interferon-[gamma] and tumor necrosis factor-[alpha]but not of interleukin 10 in whole blood of patients with sepsis[J].Shock,2003,19(2): 113-116.

[11]Wong HR.Genome-wide expression profiling in pediatric septic shock[J].Pediatr Res,2013,73(4-2):564-569.

[12]Hotchkiss RS,Swanson PE,Freeman BD,et al.Apoptotic cell death in patientswith sepsis,shock,and multiple organ dysfunction [J].Crit Care Med,1999,27(7):1230-1251.

[13]Felmet KA,Hall MW,Clark RSB,et al.Prolonged lymphopenia, lymphoid depletion,and hypoprolactinemia in children with nosocomial sepsis and multiple organ failure[J].J Immunol,2005,174 (6):3765-3772.

[14]Hotchkiss RS,Schmieg Jr R E,Swanson PE,et al.Rapid onset of intestinal epithelial and lymphocyte apoptotic cell death in patients with trauma and shock[J].Crit Care Med,2000,28(9): 3207-3217.

[15]Chang KC,Unsinger J,Davis CG,et al.Multiple triggers of cell death in sepsis:death receptor and mitochondrial-mediated apoptosis[J].FASEB J,2007,21(3):708-719.

[16]Green DR,Beere HM.Apoptosis:gone but not forgotten[J].Nature,2000,405(6782):28-29.

[17]Drifte G,Dunn-Siegrist I,Tissières P,et al.Innate Immune Functions of Immature Neutrophils in Patients With Sepsis and Severe Systemic Inflammatory Response Syndrome[J].Crit Care Med, 2013,41(3):820-832.

[18]Kovach MA,Standiford TJ.The function of neutrophils in sepsis [J].Curr Opin Infect Dis,2012,25(3):321-327.

[19]Delano MJ,Thayer T,Gabrilovich S,et al.Sepsis induces early alterations in innate immunity that impactmortality to secondary infection[J].J Immunol,2011,186(1):195-202.

[20]Pillay J,Kamp VM,van Hoffen E,et al.A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1[J].JClin Invest,2012,122(1):327.

[21]Delano MJ,Scumpia PO,Weinstein JS,et al.MyD88-dependent expansion of an immature GR-1+CD11b+population induces T cell suppression and Th2 polarization in sepsis[J].J Exp Med, 2007,204(6):1463-1474.

[22]Dumitru CA,Moses K,Trellakis S,et al.Neutrophils and granulocytic myeloid-derived suppressor cells:immunophenotyping,cell biology and clinical relevance in human oncology[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(8):1155-1167.

[23]Grimaldi D,Louis S,Pene F,et al.Profound and persistent decrease of circulating dendritic cells is associated with ICU-acquired infection in patients with septic shock[J].Intensive Care Med,2011,37(9):1438-1446.

[24]Pastille E,Didovic S,Brauckmann D,et al.Modulation of dendritic cell differentiation in the bonemarrow mediates sustained immunosuppression after polymicrobial sepsis[J].J Immunol,2011,186 (2):977-986.

[25]Bohannon J,CuiW,Sherwood E,et al.Dendritic cell modification of neutrophil responses to infection after burn injury[J].J Immunol,2010,185(5):2847-2853.

[26]Gautier EL,Huby T,Saint-Charles F,et al.Enhanced dendritic cell survival attenuates lipopolysaccharide-induced immunosuppression and increases resistance to lethal endotoxic shock[J].J Immunol,2008,180(10):6941-6946.

[27]Bohannon J,CuiW,Sherwood E,et al.Dendritic cell modification of neutrophil responses to infection after burn injury[J].J Immunol,2010,185(5):2847-2853.

[28]Biswas SK,Lopez-Collazo E.Endotoxin tolerance:new mechanisms,molecules and clinical significance[J].Trends Immunol, 2009,30(10):475-487.

[29]Monneret G,Lepape A,Voirin N,et al.Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predictsmortality in septic shock[J].Intensive Care Med,2006,32(8):1175-1183.

[30]Monneret G,Finck ME,Venet F,et al.The anti-inflammatory response dominates after septic shock:association of low monocyte HLA-DR expression and high interleukin-10 concentration[J].Immunol Lett,2004,95(2):193-198.

[31]Muehlstedt SG,Lyte M,Rodriguez J L.Increased IL-10 production and HLA-DR suppression in the lungs of injured patients precede the development of nosocomial pneumonia[J].Shock,2002, 17(6):443-450.

[32]Landelle C,Lepape A,Voirin N,et al.Low monocyte human leukocyte antigen-DR is independently associated with nosocomial infections after septic shock[J].Intensive Care Med,2010,36(11): 1859-1866.

[33]Forel JM,Chiche L,Thomas G,et al.Phenotype and functions of natural killer cells in critically-ill septic patients[J].PLoS One, 2012,7(12):e50446.

[34]Souza-Fonseca-Guimaraes F,Parlato M,Fitting C,et al.NK cell tolerance to TLR agonists mediated by regulatory T cells after polymicrobial sepsis[J].J Immunol,2012,188(12):5850-5858.

[35]Huang X,Venet F,Wang Y L,et al.PD-1 expression by macrophages plays a pathologic role in altering microbial clearance and the innate inflammatory response to sepsis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(15):6303-6308.

[36]Scumpia PO,Delano MJ,Kelly-Scumpia KM,et al.Treatment with GITR agonistic antibody corrects adaptive immune dysfunction in sepsis[J].Blood,2007,110(10):3673-3681.

（收稿：2014-09-10 修回：2014-12-26）

（責(zé)任編輯 張淑坤 屈振亮）

R392.12

A

1007-6948(2015)01-0094-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.01.034

天津市中醫(yī)藥管理局資助項目（11020）

天津醫(yī)科大學(xué)南開臨床學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合急腹癥研究所（天津 300100）

吳尚為，E-mail:shangwei10021@yahoo.com