張 琴，高維嘉，郭 卉

腸功能與非酒精性脂肪肝病關(guān)系的研究進(jìn)展

張 琴1，2，高維嘉2，郭 卉1

腸道與肝臟在功能上存在廣泛的聯(lián)系。有研究表明，腸道菌群紊亂和腸壁通透性增加，可促進(jìn)非酒精性脂肪肝病的發(fā)生和發(fā)展。如果更深入地研究腸道對(duì)于非酒精性脂肪肝病的影響，就有可能找到從腸道入手治療非酒精性脂肪肝病的嶄新的重要途徑和策略。本綜述針對(duì)腸道內(nèi)毒素、腸道屏障、腸道菌群等多方面產(chǎn)生，闡述脂肪肝與腸道內(nèi)環(huán)境之間密切關(guān)系及相互作用發(fā)病機(jī)制。

非酒精性脂肪肝??；腸功能；腸屏障；腸道菌群

近年來(lái)，非酒精性脂肪肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在世界范圍內(nèi)的診斷率不斷上升，在西方國(guó)家被認(rèn)為是最常見(jiàn)的肝臟疾病之一，約占總?cè)丝诘?0%～30%。同時(shí)也逐漸成為我國(guó)越來(lái)越嚴(yán)重的慢性肝病問(wèn)題，發(fā)病率約為15%[1]。很多研究表明，NAFLD的發(fā)生并不是單純性的，常常伴隨多方面、多系統(tǒng)的病變，發(fā)病可能受多方面因素影響，如胰島素抵抗（insulinresistance，IR）、肥胖、糖尿病、高胰島素血癥、血脂異常和高血壓、腸道菌群失調(diào)等。近期也出現(xiàn)了很多關(guān)于研究腸道菌群失調(diào)、腸道屏障結(jié)構(gòu)破壞與肝病關(guān)系的研究，說(shuō)明肝-腸關(guān)系日益受到重視。本文將就NAFLD與腸道的關(guān)系及幾種中醫(yī)治療加以綜述。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

通常所說(shuō)的NAFLD是指除外因酒精攝入過(guò)多、病毒感染、自身免疫、藥物等所導(dǎo)致的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的脂肪變性，主要通過(guò)病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲波檢查結(jié)果來(lái)綜合診斷。肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚超過(guò)肝濕重的5%或5%以上的肝細(xì)胞，在光鏡下可見(jiàn)脂肪小滴,可診斷為脂肪肝[1]。

Day[2]提出的“二次打擊”學(xué)說(shuō)，作為NAFLD的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制，目前被廣泛認(rèn)可。首次打擊主要是指脂肪在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度聚集。第二次打擊為氧化應(yīng)激反應(yīng)，是在首次打擊的基礎(chǔ)上，由活性氧誘導(dǎo)的發(fā)生在肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的炎癥反應(yīng)。

1.1 胰島素抵抗與脂肪蓄積 NAFLD的發(fā)生與IR聯(lián)系密切。胰島素最基本的作用是，通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的含量，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行磷酸化作用和新陳代謝時(shí)，細(xì)胞會(huì)攝取更多的葡萄糖。過(guò)多的葡萄糖會(huì)以糖原的形式儲(chǔ)存在肝臟，供日后使用。胰島素的另一作用，是儲(chǔ)存脂類并抑制脂類分解。脂類分解會(huì)引起循環(huán)中的游離脂肪酸升高。升高的游離脂肪酸濃度會(huì)損傷胰島素信號(hào)，降低葡萄糖的代謝清除率，導(dǎo)致葡萄糖含量升高，過(guò)多的糖類聚集會(huì)使胰島素分泌增加，造成脂類的聚集與分解失衡。由此可見(jiàn)，IR與脂質(zhì)的聚集是一個(gè)相互促進(jìn)、相互影響的過(guò)程。IR存在于NAFLD和非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）中，外圍的IR會(huì)促進(jìn)外周脂肪的動(dòng)員，提高血漿中游離脂肪酸的濃度。然而，肝臟的氧化作用、對(duì)游離脂肪酸的利用卻是被抑制的，使通過(guò)酯化作用形成的甘油三酸酯有升高的趨勢(shì)，肝臟自身分泌的甘油三酯有下降的趨勢(shì)，從而導(dǎo)致脂肪在肝臟細(xì)胞中的蓄積[3]。

所以說(shuō)，飲食中攝入過(guò)多的脂類、糖類，飲食失衡等因素，都會(huì)導(dǎo)致肝臟中脂肪的蓄積。有研究表明，果糖在肝臟中代謝為氧化反應(yīng)鏈提供能量或者為脂質(zhì)的合成提供碳骨骼。這一特點(diǎn)使得果糖成為脂肪生成的養(yǎng)分，因?yàn)楦闻K中的脂肪只能以甘油三酯的形式被儲(chǔ)存起來(lái)。通過(guò)果糖產(chǎn)生的三酰甘油在IR中起到關(guān)鍵作用[4]。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激主要是由于肝細(xì)胞過(guò)多的游離脂肪酸暴露，增加了線粒體β氧化的反應(yīng)率升高，呼吸分解產(chǎn)生氧自由基，并且使細(xì)胞色素P4504A和P4502E1的水平升高，導(dǎo)致參與再反應(yīng)的活性氧的數(shù)量增加。繼而引發(fā)細(xì)胞因子的釋放和細(xì)胞損傷，這些細(xì)胞因子主要包括TNF-α、IL－6和C反應(yīng)蛋白[3]。

1.3 肝臟免疫 肝臟是人體重要的免疫器官，血清中的游離脂肪酸、脂肪組織誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子及內(nèi)臟產(chǎn)生的內(nèi)毒素，都會(huì)影響肝臟內(nèi)的免疫細(xì)胞，并且不同種類的免疫細(xì)胞之間也會(huì)相互影響，導(dǎo)致脂肪肝患者肝功能的異常。

庫(kù)普弗細(xì)胞是肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞，活化的庫(kù)普弗細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧，在NAFLD的發(fā)病中起到重要的作用。有研究指出，由庫(kù)普弗細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)或許會(huì)是NAFLD發(fā)病過(guò)程中造成肝損害的基礎(chǔ)。大量的脂質(zhì)堆積，使庫(kù)普弗細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于“抗原”下，引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)[5]。

2 腸道與NAFLD

2.1 肝病腸源性內(nèi)毒血癥 腸源性內(nèi)毒素血癥是指來(lái)源于腸道的內(nèi)毒素在人體循環(huán)系統(tǒng)堆積。這種內(nèi)毒素即為脂多糖(Lipopolysacchar ide,LPS),是革蘭陰性菌細(xì)胞壁脂多糖成分,它具有多種生物活性,腸源性內(nèi)毒素主要經(jīng)肝臟細(xì)胞解毒。正常情況下,由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟后被解毒清除。在患肝病時(shí),內(nèi)毒素由門靜脈進(jìn)入肝臟后不能被解毒而進(jìn)入體循環(huán),形成腸源性內(nèi)毒素血癥,同時(shí)損害肝細(xì)胞,導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[6]。內(nèi)毒素導(dǎo)致肝損傷機(jī)制很復(fù)雜，LPS可直接損害肝細(xì)胞，還可以通過(guò)激活Kupffer細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)如TNF-α、IL-1、IL-6、NO、白三烯、氧自由基而間接損害肝細(xì)胞[5]。

2.2 腸道菌群失調(diào) 腸道是人體最大的微生寄生處,腸道菌群在多個(gè)方面影響人體的健康。一旦體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化,正常的微生物群落的種群、活性發(fā)生了異?；蚨ㄎ晦D(zhuǎn)移,出現(xiàn)菌群失調(diào),可使宿主致病[6]。一個(gè)健康成人的胃腸道細(xì)菌大約有1014，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，存在于腸道的正常菌群為類桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌和腸球菌等。肝臟在人體內(nèi)擔(dān)負(fù)著重要而復(fù)雜的生理功能，可持續(xù)不斷地分泌膽汁入十二指腸，參與脂肪、蛋白質(zhì)、糖、維生素、激素等的代謝，合成凝血因子，解毒及吞噬、免疫功能。肝臟的功能狀態(tài)與腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡息息相關(guān)[7]。一方面，肝臟分泌膽汁，結(jié)合型膽汁酸在小腸部位對(duì)由口腔、胃、回腸、盲腸來(lái)源的外籍菌有抑制作用，游離型膽汁酸在大腸內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)pH值而調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。另一方面，腸道菌群平衡可通過(guò)抑制內(nèi)毒素產(chǎn)生過(guò)量而起到保護(hù)肝臟的功能，還可以協(xié)助肝臟對(duì)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、維生素、激素等的代謝的調(diào)節(jié)[8-9]。各菌群間按一定比例組合，互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一定的生態(tài)平衡[10]。

在一宗脂肪肝患者40例糞便涂片菌群分析中，采用糞便快速涂片法對(duì)40例脂肪肝患者及40例健康志愿者進(jìn)行糞便菌群分析。結(jié)果得出，患者組共12例存在腸道菌群失調(diào)癥,占30%,其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為7例、4例、1例。對(duì)照組共5例存在腸道菌群失調(diào)癥,占12.5%,均為Ⅰ度。2組相比差異存在顯著性[11]。雖然樣本量較小，但是可以說(shuō)腸道菌群與脂肪肝存在一定相關(guān)性。

法國(guó)學(xué)者Le Roy T等通過(guò)移植腸道菌群研究其在2型糖尿病和NAFLD發(fā)生中的作用。兩組無(wú)菌小鼠接受了微生物的移植，其中一組接受表現(xiàn)為IR綜合征合并肝臟脂肪變性小鼠（應(yīng)答組）的菌群移植，另一組接受普通小鼠（無(wú)應(yīng)答組）的菌群。16周后，應(yīng)答組菌群移植的小鼠表現(xiàn)出肝臟中的脂肪含量增加以及胰島素抵；無(wú)應(yīng)答組則保持著正常的血糖水平及胰島素敏感性。應(yīng)答組小鼠較正常小鼠也表現(xiàn)出較低的微生物水平。這項(xiàng)研究表明，在動(dòng)物試驗(yàn)中，不同的微生物種群可引起不同的代謝反應(yīng)。通過(guò)移植健康小鼠的菌群，從而達(dá)到阻止肝臟組織炎癥進(jìn)展及IR，可適用于肝臟疾病合并糖尿病的患者。菌群移植的目的是，恢復(fù)脂肪性肝病及糖尿病患者的腸道功能，并建立新的腸道菌群體系，在NAFLD防治方面的應(yīng)用前景廣泛[12]。

還有研究表明，NASH患者存在腸道菌群失調(diào)、革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)的現(xiàn)象，提示腸道微生態(tài)失衡可能參與了NASH的發(fā)生發(fā)展。此試驗(yàn)通過(guò)選擇腸道菌群中具有代表性的細(xì)菌需氧菌2種(腸桿菌、腸球菌)，厭氧菌2種(雙歧桿菌、乳桿菌)及酵母樣真菌共5種進(jìn)行培養(yǎng)和計(jì)數(shù)。選擇健康正常成人、單純性非酒精性脂肪肝和NASH患者各30例，計(jì)數(shù)各組腸道菌群中5種細(xì)菌的數(shù)量，比較各組細(xì)菌數(shù)量的變化。結(jié)果得出，NASH組患者存在不同程度的腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為厭氧菌減少，而需氧菌顯著增多，而兼性厭氧菌酵母樣真菌沒(méi)有顯著變化。說(shuō)明NASH患者存在腸道菌群失調(diào)、革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)的現(xiàn)象，提示腸道微生態(tài)失衡可能參與了NASH的發(fā)生發(fā)展[13]。

以上證據(jù)表明，在肝臟發(fā)生NASH的兩次打擊中，腸道因素的重要性。腸道革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖，腸道定植抗力下降，從而導(dǎo)致內(nèi)毒素移位、血內(nèi)毒素升高、內(nèi)毒素血癥形成，而腸源性內(nèi)毒素可直接損害肝細(xì)胞,還可影響肝細(xì)胞分泌功能，引起膽汁分泌障礙。由內(nèi)毒素啟動(dòng)刺激肝臟Kupffer細(xì)胞所產(chǎn)生的大量炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、白三烯、血小板活化因子、血栓素等，進(jìn)一步產(chǎn)生呼吸分解產(chǎn)生氧自由基，引細(xì)胞因子的釋放和細(xì)胞損傷，對(duì)肝細(xì)胞形成“二次打擊”，導(dǎo)致脂肪性肝炎。

2.3 腸道屏障損害 有實(shí)驗(yàn)研究選擇腸道菌群中具有代表性的細(xì)菌需氧菌3種(腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌)、厭氧菌4 種(雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、梭菌)及酵母樣真菌共8種進(jìn)行培養(yǎng)，研究對(duì)象為健康成人(A組)和非酒精性脂肪性肝炎(B組)各30例，計(jì)數(shù)兩組腸道菌群中8種細(xì)菌的數(shù)量，檢測(cè)所有被研究者的血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶、D-乳酸及TNF-α的濃度，比較兩組細(xì)菌數(shù)量和血清指標(biāo)的變化，并進(jìn)行相關(guān)分析。得出結(jié)論為，NASH組患者雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、腸球菌、腸桿菌的菌落數(shù)發(fā)生了顯著改變，血漿內(nèi)毒素、二胺氧化酶、D-乳酸、TNF-α均較正常對(duì)照組顯著增加[14]。由于二胺氧化酶、D-乳酸二指標(biāo)能準(zhǔn)確反映腸道通透性的變化[15]，這證實(shí)了NASH患者不僅存在腸道菌群失調(diào)及腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotox emia,IETM），而且腸道通透性發(fā)生了顯著改變。

由于肝腸關(guān)系密切，在正常情況下，腸黏膜是抵御外源性物質(zhì)入血的第一道屏障，對(duì)于逃避了胃腸黏膜免疫監(jiān)視的抗原和炎性因子，肝臟則是第二道屏障。當(dāng)脂肪肝患者進(jìn)展到NASH時(shí)，肝細(xì)胞發(fā)生凋亡、壞死，肝功能進(jìn)一步受損。肝功能受損，肝細(xì)胞排泌膽汁減少，改變了腸道微生態(tài)環(huán)境。肝臟處理腸道來(lái)源毒物的能力降低，腸道毒物可能蓄積損害腸膜屏障。腸道消化功能下降，腸蠕動(dòng)減慢、延遲、微絨毛損害，使腸道清除能力降低，提供過(guò)路菌接觸、黏附黏膜的機(jī)會(huì)。腸道運(yùn)動(dòng)減弱，分泌、吸收減少，對(duì)細(xì)菌的機(jī)械排空作用減弱?？贵w、溶菌酶、黏液及酸堿分泌減少，使環(huán)境有利于細(xì)菌生長(zhǎng)，腸壁局部抵抗力下降，腸腔內(nèi)pH上升，細(xì)菌生長(zhǎng)受影響。這些因素均可加劇NASH患者腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥對(duì)肝臟“二次打擊”反過(guò)來(lái)加劇NASH的發(fā)展，因而腸道菌群失調(diào)和NASH可以相互影響。此研究中還得出結(jié)論，只有腸桿菌與內(nèi)毒素、二胺氧化酶、D-乳酸正相關(guān)，而腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌和擬桿菌4種細(xì)菌與二胺氧化酶、D-乳酸、TNF-α均不相關(guān)，提示腸桿菌的過(guò)度生長(zhǎng)繁殖可能破壞了原有腸黏膜的生物屏障功能，使腸道通透性發(fā)生了顯著的改變。

由于NASH患者腸道內(nèi)菌群失調(diào)，腸桿菌等腸道革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致腸道原有的黏膜屏障受損，結(jié)果使腸道通透性增高，大量的細(xì)菌內(nèi)毒素通過(guò)損害的腸黏膜屏障進(jìn)入門靜脈。而此時(shí)脂肪變的肝臟處理內(nèi)毒素的能力大大降低，于是內(nèi)毒素順利通過(guò)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)形成IETM。內(nèi)毒素不僅直接損害肝細(xì)胞，還可抑制新生腸上皮細(xì)胞的遷移而延遲腸上皮細(xì)胞修復(fù)因子對(duì)損傷腸黏膜的修復(fù)，繼而出現(xiàn)局部腸黏膜破損，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道通透性增加。與此同時(shí)，內(nèi)毒素啟動(dòng)剌激肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、前列素2、血小板活化因子、血栓素等。這些介質(zhì)本身導(dǎo)致腸道通透性的增加，而且可誘導(dǎo)產(chǎn)生大量血管活性物質(zhì)NO，高濃度的NO可破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、松散細(xì)胞緊密連接引起腸上皮通透性增大，結(jié)果導(dǎo)致腸黏膜缺血缺氧，腸黏膜屏障損害，通透性增加。因此，一方面脂肪變的肝細(xì)胞耐受內(nèi)毒素?fù)p害的能力降低經(jīng)受不住“二次打擊”，另一方面IETM誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量炎性細(xì)胞因子進(jìn)一步破壞腸黏膜屏障，加重已形成的IETM。腸黏膜屏障破壞導(dǎo)致原有的腸道微生態(tài)失衡，腸道菌群失調(diào)加重，結(jié)果形成惡性循環(huán)，加劇脂肪性肝炎[14]。

3 中藥治療脂肪肝時(shí)對(duì)腸功能的作用

調(diào)節(jié)腸道菌群治療NAFLD，主要的手段為益生元以及益生菌的使用。至于腸道微生態(tài)制劑在人群中對(duì)NAFLD的療效，尚需要大規(guī)模且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步加以證實(shí)。這說(shuō)明對(duì)NAFLD患者的腸道干預(yù)治療的方法存在多種可能，中藥治療的療效和優(yōu)勢(shì)可能會(huì)在未來(lái)研究中得到驗(yàn)證和認(rèn)可。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾主運(yùn)化水谷精微，主升清，為后天之本;小腸主盛化物，泌別清濁。其“泌別”功能與“腸道屏障”，“清濁”與“菌群內(nèi)毒素”可互相對(duì)應(yīng)[16]。

有研究采用高脂飲食脂肪肝等多種模型，以臨床經(jīng)驗(yàn)方祛濕化瘀方(茵陳、虎杖、姜黃等5味)干預(yù)，經(jīng)相關(guān)10余批次的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)對(duì)脂肪肝的防治作用顯著。并證明該方對(duì)多種脂肪肝動(dòng)物模型可高強(qiáng)度抑制FFA，以減輕其下游“FFA-ctsb-TNFα”肝脂毒性通路的影響，而且對(duì)“FFActsb-TNFα”通路有直接干預(yù)作用。近期通過(guò)PCR-DGGE技術(shù)及PCA分析研究又發(fā)現(xiàn)，高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝模型大鼠腸道菌群較正常組發(fā)生顯著的變化，而祛濕化瘀方組的腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著向著正常組菌群結(jié)構(gòu)偏移。提示在祛濕化瘀方在菌群調(diào)整上即起重要作用[17-18]。

有實(shí)驗(yàn)通過(guò)健脾活血方對(duì)Lieber-Decarli酒精飲料誘導(dǎo)的酒精性脂肪肝大鼠模型的干預(yù)，研究?jī)?nèi)毒素導(dǎo)致的酒精性脂肪肝的治療，表明健脾活血方對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肝臟TNF-α基因和蛋白表達(dá)有顯著抑制作用，以及對(duì)腸道的保護(hù)作用[19-20]。雖然酒精性與非酒精性脂肪性肝病有所不同，但是此類研究驗(yàn)表明健脾活血放對(duì)于脂肪肝治療的重要靶位—腸道以及內(nèi)毒素引起的肝損傷是有意義的，所以說(shuō)今后可以進(jìn)一步去論證健脾活血方是否對(duì)NAFLD治療存在意義。

腸道在NAFLD發(fā)展中的作用越來(lái)越被受到關(guān)注與重視，其中可以去探索、研究的細(xì)節(jié)還有很多?，F(xiàn)今臨床對(duì)NAFLD的治療手段比較單一，如果腸道在NAFLD中所起作用被逐一研究闡明，那么針對(duì)腸道運(yùn)用相應(yīng)中藥對(duì)NAFLD進(jìn)行治療未嘗不可，所以期待期待更加深入的研究跟進(jìn)展開(kāi)。

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（收稿：2014-09-20 修回：2014-12-06）

（責(zé)任編輯 周振理 屈振亮）

R574.4

A

1007-6948(2015)01-0097-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2015.01.035

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽科（天津 300193）

2.天津中醫(yī)藥大學(xué)（天津 300193）

郭卉,E-mail：guohui3105@163.com