·文獻(xiàn)綜述·

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)免疫因素及作用機(jī)制的研究進(jìn)展

尹璐1，2金志春2

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)研究生，武漢430065

2湖北省婦幼保健院，武漢430070

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續(xù)2次及2 次以上的自然流產(chǎn)，一般妊娠時間不超過20周，發(fā)生率為5%[1]。其中部分病因不明的反復(fù)流產(chǎn)稱之為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)，占較大比例。免疫因素是引起RSA的主要原因和機(jī)制之一，包括自身免疫因素和同種免疫因素。自身免疫因素主要有抗心磷脂抗體(ACA)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，同種免疫因素主要有封閉抗體(BA)、抗精子抗體(AsAb)、抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)、抗卵巢抗體(AoAb)、抗透明帶抗體(ZPAb)、Th細(xì)胞。此外，其他免疫因素，如人類白細(xì)胞抗原(HLA)、B7家族共刺激分子、生存素、血管內(nèi)皮生長因子、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3等與RSA也有一定的關(guān)系。其中同種免疫型RSA 則主要與母胎免疫耐受失衡有關(guān)[2]。妊娠婦女體內(nèi)免疫功能異常，往往影響母體下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能、胚胎營養(yǎng)供給、妊娠支持及胎兒發(fā)育，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、RSA、死胎、胎兒畸形等不良妊娠結(jié)局。本文對RSA的相關(guān)免疫因素及作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1自身免疫因素

1.1　抗心磷脂抗體

抗心磷脂抗體(ACA)是抗磷脂抗體(APLA)的成分之一，它是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及其他自身免疫性疾病[3]。ACA與RSA密切相關(guān)，抗體陽性者RSA危險性增高。Akhlaghi等[4]發(fā)現(xiàn)RSA患者的ACA水平明顯高于正常妊娠婦女。近來有學(xué)者認(rèn)為ACA與孕晚期RSA密切相關(guān)，如傅旭峰等[5]研究顯示，自然流產(chǎn)女性的ACA陽性率為13.29%，明顯高于正常女性4.67%；晚期難免流產(chǎn)患者的ACA陽性率18.06 %，高于早期流產(chǎn)患者9.30%。蔡永林等[6]研究表明，ACA 通過使合體滋養(yǎng)層細(xì)胞形成不足，爭奪胎盤血管的磷脂受體，導(dǎo)致蛻膜血管病變及胎盤血栓、缺血，造成不良妊娠結(jié)局。楊健紅等[7]認(rèn)為，ACA可能通過多途徑損害受孕能力：ACA與卵巢組織磷脂成分結(jié)合形成復(fù)合物，干擾卵子形成和排出；ACA可結(jié)合精子的磷脂成分，導(dǎo)致精子獲能和穿透入卵功能下降；ACA與子宮內(nèi)膜磷脂成分結(jié)合形成復(fù)合物，破壞受精卵著床；ACA還可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化和侵蝕，阻止受精卵的發(fā)育、成熟和種植。

1.2　抗甲狀腺抗體

抗甲狀腺抗體(ATA)包括TPOAb和TgAb，兩者均屬于自身抗原。ATA與RSA密切相關(guān)。高金瑜等[8]發(fā)現(xiàn)，研究組血清中TgAb和TPOAb的陽性率分別為24%和28%，明顯高于對照組的4%和6%(P<0.05)。ATA對RSA的影響機(jī)制尚不十分清楚。Rodien等[9]認(rèn)為，甲狀腺是隱蔽抗原，妊娠期間甲狀腺處于高刺激狀態(tài)，而RSA患者本身免疫功能紊亂，導(dǎo)致ATA升高。Poppe等[10]認(rèn)為，妊娠期胎兒細(xì)胞經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移到母體甲狀腺的微嵌合狀態(tài)可能導(dǎo)致ATA對胎盤反應(yīng)性增高，出現(xiàn)胎盤功能降低，流產(chǎn)風(fēng)險增加，此時患者甲狀腺功能雖未受損害或僅處于亞臨床階段，但產(chǎn)后可能發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病。

2同種免疫因素

2.1　封閉抗體

封閉抗體(BA)是HLA、滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原(TLX)等刺激母體免疫系統(tǒng)，所產(chǎn)生的IgG型抗體。BA的主要作用是保護(hù)胎兒胎盤功能，使胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，使妊娠得以維持[11]。當(dāng)孕婦缺乏BA，容易造成RSA等不良結(jié)局。黃建林等[12]報道BA 缺乏與RSA有關(guān)，相關(guān)性隨流產(chǎn)次數(shù)增加而增強(qiáng)。龔倩[13]研究提示，RSA組BA陽性率為6.01%，明顯低于對照組(15.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加BA陽性率明顯下降，流產(chǎn)次數(shù)與BA陽性率呈顯著的負(fù)相關(guān)(P<0.01)。目前關(guān)于BA對原發(fā)性或繼發(fā)性RSA的影響尚有爭議。許紅等[14]研究結(jié)果提示，BA在原發(fā)性和繼發(fā)性RSA患者中陰性率(97.39%和95.56%)無明顯差異。許紅等[15]在另一研究中未發(fā)現(xiàn)RSA組和對照組之間的BA陰性率(97.56%和93.75%)存在明顯差異，結(jié)果提示BA缺乏與RSA無明顯關(guān)聯(lián)性。

2.2　抗精子抗體

林其德等[16]認(rèn)為，抗精子抗體(AsAb)來源于婦女體內(nèi)獨(dú)特型抗體及抗獨(dú)特型抗體的網(wǎng)絡(luò)功能紊亂、女性對丈夫精子過敏、病毒和細(xì)菌感染、女性陰道等生理屏障的破壞。鄒丹等[17]研究提示，不孕及RSA患者血清中AsAb 陽性率(25.8%)明顯高于正常對照組(3.3%)(P<0.05)，可能是導(dǎo)致不孕及RSA的主要免疫因素之一。王紅娟等[18]研究表明RSA組AsAb 陽性率(26.92%)顯著高于對照組(8.82%)(P<0.01)。丘文君等[19]研究結(jié)果顯示，RSA組患者的AsAb陽性率為15.19%，明顯高于對照組(1.67%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以上研究表明AsAb與RSA密切相關(guān)。

2.3　抗子宮內(nèi)膜抗體

抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)是一種自身免疫抗體，可與子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的抗原特異性結(jié)合，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，影響子宮內(nèi)膜功能，導(dǎo)致胚胎營養(yǎng)供給不足，使著床的胚胎發(fā)育不良，最終引起流產(chǎn)及不孕[19]。這一結(jié)果在很多研究[20]中得到證實，如龍馭云[21]研究結(jié)果表明，RSA患者中EmAb IgG 的陽性率為20.6%，與正常孕婦組(2.7%)比較，差異顯著(P<0.01)；蒙佳蓮[22]研究顯示RSA組EmAb陽性率為35.8%，明顯高于對照組EmAb陽性率(8.3%)，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4　抗卵巢抗體與抗透明帶抗體

卵巢組織成分，如卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和黃體細(xì)胞等，會在感染、創(chuàng)傷或手術(shù)等情況下成為抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗卵巢抗體(AoAb)。AoAb降低體內(nèi)雌、孕激素水平，影響卵泡發(fā)育、成熟和排出，干擾精卵結(jié)合及受精卵的形成，并導(dǎo)致卵巢功能受損、衰竭，引起不良妊娠結(jié)局[23-24]。AoAb與RSA密切相關(guān)，龍馭云[21]研究表明，RSA患者血清AoAb IgG的陽性率達(dá)到30.2%，與正常孕婦組(2.7%)比較差異顯著(P<0.01)。透明帶內(nèi)含特異性精子受體，在誘發(fā)精子頂體反應(yīng)、精卵識別、結(jié)合、穿透和阻止多精子入卵的過程中起著重要作用[25-26]。當(dāng)機(jī)體受到與透明帶有交叉抗原性的抗原刺激，或在其他病理情況下，可產(chǎn)生抗透明帶抗體(ZPAb)，引發(fā)流產(chǎn)[27]。有學(xué)者認(rèn)為，ZPAb與RSA之間有緊密關(guān)聯(lián)，以原發(fā)性RSA為主。張敏[28]研究顯示，原發(fā)性RSA組ZPAb陽性率為23.08%，與對照組(2.86%)相比有顯著性差異(P<0.05)；而繼發(fā)性RSA組中ZPAb陽性率為3.23%，與對照組(2.86%)比較無顯著性差異(P>0.05)；原發(fā)性RSA組與繼發(fā)性RSA組間ZPAb的陽性率也有顯著性差異(P<0.05)。還有學(xué)者認(rèn)為，ZPAb對胎盤的免疫損傷可能性不大，對早期和中期自然流產(chǎn)無影響。常笑雪等[29]研究發(fā)現(xiàn)，早期自然流產(chǎn)者ZPAb陽性率為5.56%，中期自然流產(chǎn)者ZPAb陽性率為5.71%，對照組ZPAb陽性率為2.13%，早期及中期自然流產(chǎn)組與對照組ZPAb陽性率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，早期自然流產(chǎn)組與中期自然流產(chǎn)組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.5　抗絨毛膜促性腺激素抗體與抗滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗體

絨毛膜促性腺激素(hCG)存在于妊娠婦女身體中，由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，主要發(fā)揮維持妊娠、促進(jìn)胎兒生長發(fā)育的作用?？菇q毛膜促性腺激素抗體(AhCGAb)可阻斷 hCG的作用，導(dǎo)致妊娠終止，引起RSA或胚胎停止發(fā)育等不良妊娠結(jié)局[30]。孫春玲等[31]研究發(fā)現(xiàn)，RSA組AsAb陽性率為26.94%，EmAb陽性率為43.10%，AoAb陽性率為31.26%，ACA陽性率為47.03%，AhCGAb陽性率為49.01%，均明顯高于對照組，表明AhCGAb是RSA的免疫因素之一。合體滋養(yǎng)層細(xì)胞是母體免疫細(xì)胞識別和應(yīng)答的直接靶細(xì)胞，其漿膜上存在自身獨(dú)特的抗原系統(tǒng)，其中滋養(yǎng)層特異性抗原(TA)是母體淋巴細(xì)胞識別和攻擊的主要靶抗原，當(dāng)TA表達(dá)異常或增多時，刺激母體產(chǎn)生抗滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗體(TAAb)或相應(yīng)增多，容易導(dǎo)致RSA等不良妊娠結(jié)局[27]。

2.6　細(xì)胞免疫

輔助T 細(xì)胞(Th細(xì)胞)可分為Th1、Th2兩個亞群，Th1細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素(IL)-2、IFN-γ等，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答；Th2細(xì)胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-13 等細(xì)胞因子，功能為輔助 B 細(xì)胞增殖、分化，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。在正常妊娠條件下，Th1/Th2 表現(xiàn)為一種動態(tài)平衡，所產(chǎn)生的因子主要作用為有利于妊娠抗炎作用。有研究[32]顯示，當(dāng) Th1/Th2 比例失衡，比值變化向Th1偏離時，Th1增強(qiáng)吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，活化巨噬細(xì)胞(APC)，增強(qiáng)其殺傷和吞噬能力，可能對胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及胎兒造成損傷，導(dǎo)致 RSA的發(fā)生。

隨著醫(yī)學(xué)的逐步發(fā)展，近年來Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的發(fā)現(xiàn)使傳統(tǒng)的 Th1/Th2 理論受到挑戰(zhàn)，也彌補(bǔ)了其介導(dǎo)效應(yīng)機(jī)制的不足。Th17細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥細(xì)胞因子的IL-17，參與炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是引起自身免疫性疾病和急性排斥反應(yīng)的機(jī)制之一。Martinez-Garcia等[33]研究表明，在正常妊娠的后期，健康女性血清IL-17水平升高，增加的IL-17與Th17細(xì)胞的作用有關(guān)，對女性妊娠非常有益，可減少RSA的發(fā)生概率。Treg細(xì)胞是一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞群，有強(qiáng)大的免疫抑制作用。Treg 細(xì)胞缺失可引起母體對胎兒的免疫排斥導(dǎo)致流產(chǎn)。而Sereshki等[34]研究發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細(xì)胞比例在URSA婦女的增生期、分泌期相對增加，表明在URSA組患者的月經(jīng)周期中Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的失衡，可能是自然流產(chǎn)的原因。

3其他因素

3.1　人類白細(xì)胞抗原

人類白細(xì)胞抗原(HLA)是人類的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)，基因定位于6 號染色體短臂上，其編碼蛋白主要參與機(jī)體內(nèi)環(huán)境的免疫過程[35]。在正常妊娠中，胚胎作為異體組織而被母體接納，與蛻膜的特殊免疫環(huán)境和HLA在滋養(yǎng)葉細(xì)胞的獨(dú)特表達(dá)有關(guān)[36]。當(dāng)HLA在機(jī)體內(nèi)表達(dá)異常，可能誘發(fā)母體對胚胎產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。有些研究表明HLA的某些位點(diǎn)與RSA有一定的關(guān)聯(lián)，但存有爭議性，如HLA-G。HLA-G屬于非經(jīng)典HLA-Ⅰ類基因，其基因產(chǎn)物分為膜結(jié)合型及可溶性型(sHLA-G)[37]。Kotze等[38]報道，選擇胚胎培養(yǎng)液中sHLA-G表達(dá)陽性的胚胎移植后妊娠成功率為49%，明顯高于未檢測sHLA-G移植的對照組(19%)。然而顏衛(wèi)華等[39]研究表明，RSA患者與正常孕婦相比，HLA-G 各等位基因頻率均無顯著差異，進(jìn)一步說明HLA-G等位基因與RSA之間可能無直接相關(guān)性。

3.2　B7-1和B7-2

B7-1、B7-2是B7家族最重要的共刺激分子，它們參與Th細(xì)胞的調(diào)節(jié)。榮博會等[40]研究發(fā)現(xiàn)，URSA患者絨毛組織中抗原提呈細(xì)胞(APC)表面 B7-2 的表達(dá)低于正常妊娠女性，B7-1 的表達(dá)高于正常妊娠女性，上述變化可能導(dǎo)致了Th細(xì)胞表達(dá)IL-2 及IL-2受體，表現(xiàn)為免疫排斥，損害妊娠，使機(jī)體發(fā)生原因不明RSA。

3.3　生存素與血管內(nèi)皮生長因子

生存素(survivin) 屬于凋亡抑制蛋白家族的重要成員[41]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能因子，具有強(qiáng)大的促血管生成作用[42]。張素芝等[43]研究提示 survivin 和VEGF 的過度表達(dá)打破母-胎界面滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲調(diào)控的動態(tài)平衡，可能導(dǎo)致胚胎被機(jī)體免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為異常增生而啟動調(diào)節(jié)機(jī)制，增加腫瘤細(xì)胞侵襲抑制基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生。

3.4　T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3

T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(Tim-3)是近年來發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于Th1細(xì)胞的特異性分子[44]，其配體主要表達(dá)于Treg 細(xì)胞等表面[45]，而Th1/Th2 細(xì)胞平衡、Treg 細(xì)胞均是維持母胎間免疫耐受的重要因素。張銘等[46]研究得出以下結(jié)論：Th1 細(xì)胞Tim-3表達(dá)量的降低參與URSA的發(fā)生，Th1表面 Tim-3表達(dá)下調(diào)也可能通過影響 Treg細(xì)胞的數(shù)量及功能，導(dǎo)致免疫耐受的破壞；URSA 時CD4+Tim-3+細(xì)胞/CD4+細(xì)胞比例增大，Tim-3總表達(dá)量明顯升高；URSA時蛻膜局部的Tim-3表達(dá)也存在異常，提示Tim-3分子亦是母胎局部免疫微環(huán)境調(diào)控的重要環(huán)節(jié)。

此外，有些研究提示RSA可能與Fas/FasL失衡、促血管生成素-1、2、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素等有一定的關(guān)聯(lián)。

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(收稿日期：2015-03-15)

doi：10.3969/j.issn.1674-4616.2015.03.020