吳緒旭 方海燕 陶丹紅 陶明★

注意缺陷多動(dòng)障礙的神經(jīng)電生理研究進(jìn)展

吳緒旭 方海燕 陶丹紅 陶明★

注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）是兒童和青少年人群中較常見(jiàn)的一類心理行為障礙，其核心癥狀是注意缺陷、常伴有多動(dòng)和沖動(dòng)， 導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難或行為問(wèn)題， 其中70%的患兒癥狀可持續(xù)至青少年，30%患兒甚至可持續(xù)終生［1］。嚴(yán)重影響家庭關(guān)系和人際交往，成年患者常導(dǎo)致社交困難、交通肇事、沖動(dòng)行為以及其他精神障礙。是當(dāng)前兒童和青少年精神衛(wèi)生領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。近年來(lái)隨著神經(jīng)電生理技術(shù)在認(rèn)知領(lǐng)域中的應(yīng)用，探討ADHD患者大腦皮層電活動(dòng)特征及規(guī)律也獲得了一些重要線索。

1　ADHD的概念與發(fā)病機(jī)制

ADHD是一種與正常兒童發(fā)育不相稱的兒童期精神障礙，影響著世界8%～12%的兒童［2］，導(dǎo)致兒童學(xué)習(xí)困難和社會(huì)功能的損害，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。在過(guò)去的50年里，對(duì)于ADHD的定義從一個(gè)具體的大腦功能障礙的概念逐步發(fā)展到與行為有關(guān)的多因素的綜合征，美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版（DSM-V） 診斷標(biāo)準(zhǔn)，將注意缺陷/多動(dòng)障礙（AD/HD）劃分為三種亞型，包括注意缺陷為主型（PI）、多動(dòng)/沖動(dòng)為主型（ HI）和混合型（CT）［2］。ADHD的病因和發(fā)病機(jī)制至今未明，目前普遍認(rèn)為是由遺傳和多種環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。Asherson等［3］在對(duì)雙生子和寄養(yǎng)子的研究結(jié)果分析后認(rèn)為ADHD的個(gè)體罹患性既有遺傳基因的影響也有環(huán)境因素的作用。例如在一些地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查中較多ADHD兒童無(wú)鉛接觸史或較多鉛接觸史的兒童并未患ADHD，但與之相反，在病理生理學(xué)方面的研究提示患ADHD與鉛接觸史有密切關(guān)系［4］。

2　ADHD自發(fā)腦電分析進(jìn)展

腦電圖是一種無(wú)創(chuàng)性的生物物理檢查法，不僅可以了解其生理功能，還可以反映病理變化。隨著計(jì)算機(jī)信息處理技術(shù)的提高，各種定量腦電檢測(cè)技術(shù)方法也不斷增加，為臨床提供日益豐富的分析指標(biāo)。自發(fā)腦電分析是以常規(guī)腦電圖技術(shù)為基礎(chǔ)，臨床上按照信號(hào)頻率劃分為δ波（0.5～3.5 Hz）、θ波（3.5～7.5 Hz）、α波（7.5～13Hz）、β波（13～30Hz）。ADHD患者的自發(fā)腦電分析以此為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。

2.1θ波 一般認(rèn)為在嬰兒期腦電圖主要以θ波和δ波等慢波為主，隨著年齡增加慢波逐漸減少，由此反映大腦的成熟程度及病理狀態(tài)。Clarke等［5］對(duì)ADHD兒童和青少年的腦電圖的研究顯示，在患兒的額葉區(qū)域有廣泛θ波活動(dòng)的增加。ADHD患兒出現(xiàn)與其年齡不相稱的θ波活動(dòng)增多提示其皮層活動(dòng)的抑制與發(fā)育延緩相關(guān)。此外，有研究認(rèn)為θ波與大腦的執(zhí)行功能和記憶加工也有關(guān)。Sauseng等［6］對(duì)人和動(dòng)物進(jìn)行對(duì)比研究顯示在執(zhí)行人工誘導(dǎo)的任務(wù)中θ波功率增加，更值得關(guān)注的是θ波和γ波振動(dòng)之間的關(guān)系對(duì)于記憶功能也很重要，尤其是長(zhǎng)期記憶和工作記憶，但是θ波波幅反映多方面的大腦綜合機(jī)制而不是只與記憶加工有關(guān)的綜合機(jī)制。

2.2β波 β波活動(dòng)較多與人體的心理活動(dòng)和大腦注意功能相關(guān)。大多數(shù)研究認(rèn)為在ADHD患兒中大腦快波活動(dòng)即β波活動(dòng)減少，相對(duì)應(yīng)的是彌漫性β波平均頻率也減少。Snyder等［7］通過(guò)薈萃分析顯示，ADHD患兒β波活動(dòng)的效應(yīng)量為-0.51（95 %的可信區(qū)間在-0.65～-0.35），與正常兒童相比β波功率平均下降6%。但Liechti等［8］報(bào)道ADHD患者β波功率是增加的，特別在腦電圖電極上兒童的β波功率要比成人高。不僅如此，還進(jìn)一步證明較高的β波功率主要出現(xiàn)在眼睛閉合狀態(tài)時(shí)腦電圖的Fz上，這也表明與θ波類似，兩者均位于大腦的前額區(qū)域。顯然關(guān)于β波的機(jī)制還不是很明確，許多研究仍存在差異，但是大部分傾向認(rèn)為ADHD兒童表現(xiàn)是位于前額區(qū)域的β波活動(dòng)減少及功率下降。

2.3θ/β比率 與正常兒童相比ADHD患兒有較高的θ/ β，這對(duì)于不同ADHD亞型的分析是有其獨(dú)特的價(jià)值。研究顯示，在ADHD混合型患兒中最突出表現(xiàn)是θ波和θ/β比例增加［9］。另外，Monastra VJ等［10］研究也證實(shí)ADHD患兒比正常兒童的θ/β比例高，θ/β功率在Cz（中央中線）比Fz（額中線）或Pz（頂中線）均高，表明θ/β主要存在于中央?yún)^(qū)域。大部分研究認(rèn)為ADHD兒童表現(xiàn)為θ/β的增多，但θ/β比例在ADHD患兒中不是特異性的指標(biāo)，需要結(jié)合額部θ波和較低的α波波峰等一些不同的神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)。

2.4α波 α波是主要位于枕部區(qū)域，當(dāng)閉眼時(shí)大腦處于安靜狀態(tài)下呈現(xiàn)的波形。對(duì)腦電功率譜α波的研究發(fā)現(xiàn)在ADHD患兒中α波功率降低，并具有可變性；但有些學(xué)者卻提出相反的意見(jiàn)，認(rèn)為α波活動(dòng)是增多的［11］。Mohammad等［12］通過(guò)持續(xù)操作任務(wù)實(shí)驗(yàn)（CPT）表明當(dāng)ADHD患兒在執(zhí)行CPT實(shí)驗(yàn)后會(huì)出現(xiàn)α波功率增加，而在正常兒童中α波功率減少；這可能也反映主要與皮層高度覺(jué)醒有關(guān)的缺陷有關(guān)。也表明了ADHD患兒在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化存在缺陷。但是目前對(duì)于α波活動(dòng)在ADHD的兒童研究的價(jià)值尚有待于進(jìn)一步確認(rèn)。

3　認(rèn)知相關(guān)電位的研究進(jìn)展

事件相關(guān)電位（ERP），是一種特殊的誘發(fā)電位，屬于近場(chǎng)電位，因能夠反映認(rèn)知功能，也被稱作“認(rèn)知電位”。是判斷大腦高級(jí)功能的客觀指標(biāo)，也是目前神經(jīng)精神科研究神經(jīng)功能性疾病的重要手段之一。近年來(lái)有大量采用ERP對(duì)ADHD患者的執(zhí)行功能障礙進(jìn)行研究，相關(guān)的成分主要包括P300、關(guān)聯(lián)性負(fù)變（CNV）、失匹配負(fù)波（MMN）和N400等。

3.1P300 P300是ADHD中研究最多的事件相關(guān)電位，具有多重性變化相對(duì)應(yīng)地有著不同認(rèn)知機(jī)制和不同的大腦皮層分布定位，其是事件刺激后在300ms至400ms期間出現(xiàn)的正向晚電位成分，反映認(rèn)知和注意力功能。研究證實(shí)，P3a是oddball范式實(shí)驗(yàn)中加入一種小概率的新異刺激所誘發(fā)，比P3b的波峰早出現(xiàn)60～80ms，被認(rèn)為是在前額、島葉、上頂區(qū)域的腦電神經(jīng)元出現(xiàn)；而P3b是三種刺激在oddball范式實(shí)驗(yàn)時(shí)進(jìn)行靶刺激所呈現(xiàn)。Rachel V. Gow等［13］應(yīng)用反應(yīng)沖突抑制（Go/NoGo）任務(wù)比較ADHD患兒與正常兒童，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒在抑制任務(wù)（NoGo task）和執(zhí)行任務(wù)（Go task）中的錯(cuò)誤率均顯著高于對(duì)照組，而且P3a和P3b的潛伏期均延長(zhǎng)。同樣，在運(yùn)用聽(tīng)覺(jué)Oddball 范式任務(wù)中，ADHD患兒比正常對(duì)照組的P300的潛伏期顯著延長(zhǎng)，而波幅顯著降低，這就提示ADHD患兒大腦加工速度減慢，抑制控制能力減弱［14］。此外，在對(duì)成人ADHD的研究中，運(yùn)用聽(tīng)覺(jué)Go/NoGo范式對(duì)14例ADHD患者和14例健康對(duì)照成人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)P300的波幅較正常組降低，潛伏期延長(zhǎng)，這與ADHD兒童的研究結(jié)果相似，并運(yùn)用源電流密度顯示，成人ADHD組在大腦背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和扣帶回區(qū)域的源電流活動(dòng)減少，提示ADHD不僅是反應(yīng)抑制的損害，更是一個(gè)綜合的行為抑制方面的異常［15］。P300還可以作為評(píng)估藥物療效的指標(biāo)之一。Masayuki Sawada等［16］對(duì)哌醋甲酯療效分析中發(fā)現(xiàn)，在用哌醋甲酯治療起效后的ADHD的兒童，P300的波幅在C4和Pz上比首次用藥治療要高。P300成分的失調(diào)是認(rèn)知功能損害的一個(gè)指標(biāo)。

3.2CNV CNV是一個(gè)與期待、警覺(jué)、注意相關(guān)的綜合心理應(yīng)急反應(yīng)過(guò)程，由兩種連續(xù)且不同進(jìn)程的部分組成。CNV1是位于額中央朝向波較早的成分，而CNV2是位于頂中央的期待波較晚的成分。研究通過(guò)在外源性視覺(jué)空間注意方面對(duì)目標(biāo)靶刺激的反應(yīng)分析，發(fā)現(xiàn)ADHD患兒的CNV潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低，且CNV波幅與任務(wù)完成結(jié)果正相關(guān)，這個(gè)結(jié)果提示ADHD患兒并非存在視覺(jué)空間加工能力缺陷，而是在任務(wù)準(zhǔn)備階段到反應(yīng)階段過(guò)程中獲取信息的能力存在缺陷［17］。Bender等［18］研究顯示6到18歲患兒CNV2在Cz（中央?yún)^(qū)）隨著年齡的增加而增加，特別是年齡在12歲的患兒其CNV2達(dá)到最大波峰，而年齡小的患兒CNV2的多呈單側(cè)分布。在對(duì)ADHD兒童通過(guò)平均11年的跟蹤隨訪并對(duì)其進(jìn)行CPT測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦誘發(fā)電位各參數(shù)中只有CNV的波幅面積持續(xù)降低，且與反應(yīng)時(shí)間及其標(biāo)準(zhǔn)差相關(guān)，這表明衰減的CNV是ADHD獨(dú)特穩(wěn)定的標(biāo)記物，可作為臨床觀察的指標(biāo)［19］。但對(duì)成人ADHD的研究卻顯示相反的結(jié)論，Monica Dhar等［20］選取ADHD成人患者20例、有閱讀困難的患者16例，混合障礙的患者15例及正常成人16例，通過(guò)進(jìn)行提示CPT任務(wù)測(cè)試（O-X CPT）發(fā)現(xiàn)僅在ADHD組出現(xiàn)執(zhí)行功能損害，與正常組比較，CNV1和CNV2未出現(xiàn)明顯差異。

3.3MMN MMN是反映人腦對(duì)刺激差異的自動(dòng)加工過(guò)程。與正常組比較，ADHD患兒MMN波幅降低，然而成人ADHD的MMN的波幅和潛伏期無(wú)顯著差異，提示自動(dòng)加工障礙可以隨著年齡增大而改善［21］。Hilary Gomes 等［22］通過(guò)對(duì)時(shí)間差異自動(dòng)加工過(guò)程的研究發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，在四個(gè)偏差刺激方面，MMN波幅和潛伏期無(wú)明顯變化，此外當(dāng)聲音的呈現(xiàn)時(shí)間發(fā)生變化時(shí)，兩組的辨別能力均有所降低，但頻率發(fā)生變化時(shí)相反，提示ADHD兒童對(duì)于時(shí)間有自動(dòng)加工能力，執(zhí)行能力的降低可能是由于對(duì)主觀認(rèn)知和時(shí)間信息的缺乏。此外，還發(fā)現(xiàn)MMN可作為判斷ADHD癥狀程度和藥物治療效果的指標(biāo)。Masayuki等［16］用聽(tīng)覺(jué)Oddball任務(wù)對(duì)哌醋甲酯（MPH）療效分析發(fā)現(xiàn)，MPH治療起效后的ADHD的兒童與首次使用比較，在Pz和C4區(qū)域的MMN波幅較高，有顯著性差異，表明大腦刺激的自動(dòng)加工能力可以通過(guò)藥物治療得到改善，MMN可作為MPH治療效果的指標(biāo)。3.4 N400 N400是研究腦的語(yǔ)言加工原理的常用ERP成分，最初通過(guò)向被試者呈現(xiàn)一些正常語(yǔ)法的句子，句子中最后一個(gè)單詞與之前語(yǔ)句出現(xiàn)明顯歧義時(shí)引起的腦電變化，為語(yǔ)言腦機(jī)制研究提供了新的客觀指標(biāo)。N400可以通過(guò)情緒面部表情誘發(fā)，Charlotte Tye等［23］對(duì)ADHD患兒、自閉癥患兒、ADHD+自閉癥患兒及正常兒童的情緒面孔（厭惡、可怕、憤怒、歡樂(lè)及中性表情）的辨別分析，與中性表情的態(tài)度比較，記錄ADHD患兒、ADHD+自閉癥患兒對(duì)可怕面部表情和歡樂(lè)表情時(shí)，中央?yún)^(qū)域N400的波幅均出現(xiàn)明顯降低，而自閉癥患兒則不同，由于情緒障礙疾病之間的關(guān)聯(lián)是基于情緒加工的不同階段，而ADHD患兒存在上下文處理階段方面的異常，這提示N400可以反映理解系統(tǒng)不同階段的活動(dòng)。然而，目前關(guān)于N400對(duì)兒童ADHD的研究還較少，仍需進(jìn)一步研究。

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浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LY13H090012）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（吳緒旭 方海燕 陶丹紅 陶明）