馬 金,丁春華

房顫發(fā)病機(jī)制和相關(guān)中藥研究進(jìn)展

馬 金,丁春華

房顫是臨床最常見(jiàn)的心律失常,是患者致殘或致死的主要原因。心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)是房顫的重要發(fā)病機(jī)制。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)宏觀表現(xiàn)為心肌纖維化,細(xì)胞及分子水平則體現(xiàn)在心房縫隙連接蛋白Cx40的分布和數(shù)量的變化;電重構(gòu)表現(xiàn)為離子通道分布和功能變化,主要為L(zhǎng)-型鈣通道下調(diào)和內(nèi)向整流K+通道的上調(diào)。房顫是多種致病因素共同作用的結(jié)果,因此需要通過(guò)多環(huán)節(jié)干預(yù)治療。中藥復(fù)方制劑因其含有多種成分,如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊,可以通過(guò)多靶點(diǎn)、多作用而有效治療房顫?？估w維化藥物、選擇性心房離子通道阻滯劑等藥物有望成為治療房顫的新型藥物,不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用有可能成為臨床治療房顫的有效方法。

房顫;纖維化;縫隙連接蛋白;離子通道;中藥

房顫是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一,約占所有住院心律失?；颊叩?/3,其導(dǎo)致的腦卒中及其他血栓栓塞事件是患者死亡或致殘的主要原因。近幾十年來(lái)隨著人口老齡化及心血管疾病發(fā)病率的增加,房顫的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。在未來(lái)50年房顫有可能成為最常見(jiàn)的心血管疾病。目前,臨床主要藥物胺碘酮治療房顫復(fù)發(fā)率高且存在嚴(yán)重的心臟外器官毒副反應(yīng),不適宜長(zhǎng)期使用;射頻消融術(shù)由于其術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥,難以被患者接受。鑒于房顫發(fā)病率處于上升趨勢(shì)且其相關(guān)血栓栓塞性事件致死、致殘風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)峻性,明確房顫的發(fā)病機(jī)制并開(kāi)發(fā)安全有效的藥物用于治療房顫,是當(dāng)前研究工作迫切需要解決的問(wèn)題。本研究對(duì)房顫發(fā)病機(jī)制和相關(guān)中藥研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 房顫的發(fā)病機(jī)制

目前房顫的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。既往研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、氧化應(yīng)激等多種機(jī)制參與房顫的病理過(guò)程。近年研究發(fā)現(xiàn)房顫與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)(electric remodeling)密切相關(guān)[1]。新發(fā)房顫已存在電重構(gòu),而房顫的長(zhǎng)期維持依賴(lài)于心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

1.1 房顫與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu) 病理性心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)宏觀上表現(xiàn)為心房擴(kuò)張及心肌纖維化,細(xì)胞及分子水平則體現(xiàn)在心房縫隙連接蛋白(connexin,Cx)的變化上。

1.2 房顫與心肌纖維化 病理檢查發(fā)現(xiàn)多個(gè)房顫患者存在心房擴(kuò)張和心房纖維化。心房肌纖維化是導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)、電傳導(dǎo)及興奮性改變,引起及維持心房顫動(dòng)的充分條件。心臟成纖維細(xì)胞在壓力負(fù)荷過(guò)度、神經(jīng)體液因子、心肌缺血等因素影響下,呈病理性增生且轉(zhuǎn)變成為具有活性的、以肌動(dòng)蛋白α(α-SMA)為標(biāo)志的肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast)[2]。肌成纖維細(xì)胞具有較強(qiáng)的遷移能力,在多種炎癥因子及細(xì)胞因子的介導(dǎo)下,遷移至損傷區(qū)域并迅速增殖,合成大量細(xì)胞外基質(zhì)(最主要的是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白[3])進(jìn)入心肌間質(zhì)和血管間隙。過(guò)量細(xì)胞外基質(zhì)積聚導(dǎo)致心肌細(xì)胞排列紊亂,并形成物理障礙導(dǎo)致心臟的電傳導(dǎo)功能障礙,引起房顫。心肌纖維化與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血小板衍生因子(PDGF)等活性物質(zhì)密切相關(guān)。

抗纖維化有望成為治療房顫的潛在手段。2006年Lee等[4]研究發(fā)現(xiàn)抗纖維化藥物吡非尼酮(pirfen-i done)顯著降低犬充血性心力衰竭模型心房重構(gòu)的程度及房顫的發(fā)生率。Kume等[5]研究報(bào)道,吡格列酮(pioglitazone)可降低動(dòng)脈縮窄或充血性心力衰竭鼠模型中心肌纖維化程度,并且同時(shí)抑制房顫的發(fā)生,提示抗纖維化藥物具有治療房顫的作用。

1.3 房顫與縫隙連接蛋白 縫隙連接蛋白在心臟發(fā)育和電生理功能方面發(fā)揮重要作用,它主要負(fù)責(zé)細(xì)胞-細(xì)胞間動(dòng)作電位的傳導(dǎo),其基因變異可導(dǎo)致心房局部電活動(dòng)的不平衡,增加動(dòng)作電位在心房傳導(dǎo)方向異質(zhì)性以及傳導(dǎo)速度的異質(zhì)性,導(dǎo)致房顫的發(fā)生和維持。人心房主要存在Cx40和Cx43兩種亞型縫隙連接蛋白[6]。利用心房中僅表達(dá)正常含量10%Cx43的小鼠研究發(fā)現(xiàn),其P波間期及傳導(dǎo)速度無(wú)明顯變化,說(shuō)明心房中Cx43不是影響心房電傳導(dǎo)速度的主要因素[7]。

有關(guān)Cx40基因敲除(Cx40-/)小鼠的多個(gè)研究顯示,Cx40是心房和傳導(dǎo)系統(tǒng)中負(fù)責(zé)沖動(dòng)傳導(dǎo)的縫隙連接蛋白的主要亞型[8]。Cx40的減少可延長(zhǎng)P波、PQ/PR間期、心室除極(QRS)和QT間期(QTc)持續(xù)時(shí)間,從而增加房顫的易感性。心外膜標(biāo)測(cè)顯示,心房傳導(dǎo)速度的降低引起P波和PQ/PR間期延長(zhǎng),而由右束支傳導(dǎo)障礙及左束支傳導(dǎo)速度的降低引起QRS間期的延長(zhǎng)[9]。Cx40基因敲除小鼠易發(fā)房性快速性心律失常。人正常心房中,縫隙連接蛋白主要在細(xì)胞端側(cè)分布,也伴有細(xì)胞側(cè)面的分布;而房顫病患者中,Cx40主要位于細(xì)胞側(cè)-側(cè)表達(dá)且分布不均勻。目前關(guān)于房顫患者心房Cx40蛋白表達(dá)水平尚未有統(tǒng)一觀點(diǎn)[10]。有研究報(bào)道持續(xù)性房顫(>3個(gè)月)患者心房Cx40蛋白水平增高,Wilhelm等[11]報(bào)道房顫患者組Cx40表達(dá)量明顯降低。另外,也有報(bào)道持續(xù)房顫組與竇性心律組Cx40蛋白表達(dá)水平無(wú)明顯差異[12]。這可能是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究方法不同造成。但是,所有研究都指出房顫患者伴有Cx40分布的不均一性?？p隙連接蛋白分布異常導(dǎo)致異質(zhì)間的耦合傳導(dǎo)缺陷和非均勻各向異性而誘發(fā)房性心動(dòng)過(guò)速。應(yīng)用抗心律失常肽(AAPs),ZP123[13],GAP-134[14]等可以改善縫隙連接蛋白的電傳導(dǎo)功能,但是,是否可以治療房顫尚未見(jiàn)報(bào)道。

2 房顫與心房電重構(gòu)

電重構(gòu)的基本機(jī)制是離子通道表達(dá)或功能改變,是引起房顫或者其他類(lèi)型快速性心律失常的常見(jiàn)原因。電重構(gòu)引起動(dòng)作電位時(shí)程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)縮短、傳導(dǎo)速度減慢、ERP頻率適應(yīng)性降低,空間不均一性增高和房?jī)?nèi)折返波長(zhǎng)縮短,使得房顫更容易導(dǎo)致房顫,即房顫致房顫,鈣通道和鉀通道均參與電重構(gòu)的生理機(jī)制[15]。因?yàn)槊恳淮蝿?dòng)作電位都導(dǎo)致Ca2+進(jìn)入心房細(xì)胞,快速心房率引起Ca2+超載并啟動(dòng)自我保護(hù)機(jī)制以減少Ca2+進(jìn)入:鈣電流的失活和L-型鈣通道電流(ICaL)表達(dá)下調(diào)(直接減少Ca2+進(jìn)入)和內(nèi)向整流K+電流(Ik1)及乙酰膽堿敏感鉀通道(IkAch)]增加,通過(guò)減少鈣加載降低APD。犬房顫模型中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加可對(duì)ICaL產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng),鈣離子電流降低,導(dǎo)致ERP和APD縮短[16]。慢性房顫患者或動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)心房細(xì)胞中Ik1及IkAch密度明顯增加[17]。Ik1和IkAch電流增強(qiáng)使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極相縮短,從而導(dǎo)致心肌ERP和APD縮短,心房肌復(fù)極離散度增加,使心房更易產(chǎn)生多環(huán)折返,從而誘發(fā)房顫。電重構(gòu)引起臨床幾個(gè)重要的現(xiàn)象,包括心臟復(fù)律后早期房顫復(fù)發(fā)及持續(xù)性房顫的漸進(jìn)性藥物耐受。目前,Ik1和IkAch選擇性心房離子通道阻滯劑正在研發(fā)用于治療房顫[22]。

3 中藥治療房顫

目前,治療心律失常藥物多為的各種離子通道阻滯劑。這些藥物有一定的抗心律失常療效,但由于其心臟毒性、心外毒性,適應(yīng)證較窄,難以長(zhǎng)期應(yīng)用等局限性,使得西藥治療心律失常的路越走越窄?，F(xiàn)在研究認(rèn)為心律失常是綜合因素共同作用的結(jié)果,因此可以通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)同步進(jìn)行干預(yù)治療。中醫(yī)的整合調(diào)節(jié)、綜合干預(yù)理念與此觀點(diǎn)一致。近年來(lái),抗心律失常中藥新藥開(kāi)發(fā)成功的如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊,由于其含有多種作用成分具有多靶點(diǎn)、多作用的特點(diǎn),臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用,取得較好療效。

3.1 穩(wěn)心顆粒 穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等組成,具有益氣養(yǎng)陰、寧心復(fù)脈、活血祛瘀、定悸安神功效。治療持續(xù)性和陣發(fā)性房顫療效與都與胺碘酮相似,單獨(dú)應(yīng)用可減少20%～30%房顫的發(fā)作,聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)率低于單藥治療;聯(lián)合胺碘酮治療高血壓合并陣發(fā)性房顫療效明顯優(yōu)于胺碘酮單藥治療。實(shí)驗(yàn)研究顯示,穩(wěn)心顆粒對(duì)藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用:能明顯延遲烏頭堿、腎上腺素所致的心律失常的開(kāi)始時(shí)間,并能顯著縮短烏頭堿、氯化鋇、腎上腺素誘發(fā)的心律失常的持續(xù)時(shí)間,抑制觸發(fā)活動(dòng)。穩(wěn)心顆粒具有調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞多種離子通道作用,如選擇性抑制心房鈉電流(INa)[19]、ICaL和瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)[20]。崔長(zhǎng)琮[21]報(bào)道穩(wěn)心顆?？裳娱L(zhǎng)內(nèi)外膜心肌細(xì)胞的APD,并能顯著縮短心室跨壁復(fù)極離散度作用。穩(wěn)心顆粒還可以降低去甲腎上腺素誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞Cx43 mRNA含量的表達(dá)[22]。

3.2 參松養(yǎng)心膠囊 參松養(yǎng)心膠囊主要由人參、麥冬、山茱萸、丹參、酸棗仁、甘松、赤芍、土鱉蟲(chóng)、黃連、五味子、龍骨、桑寄生等12味中藥組成,其針對(duì)心悸“絡(luò)虛不榮和脈絡(luò)瘀阻”病機(jī),提出“絡(luò)虛通補(bǔ)”法,總結(jié)出“溫清補(bǔ)通、整合調(diào)節(jié)”的用藥規(guī)律研制而成。參松養(yǎng)心膠囊對(duì)陣發(fā)性房顫有明顯療效。楊新春等[23]教授對(duì)全國(guó)11家三甲醫(yī)院的349例患者進(jìn)行臨床研究,發(fā)現(xiàn)房顫患者使用參松養(yǎng)心膠囊后,房顫發(fā)生頻率、次數(shù)和持續(xù)時(shí)間都顯著降低,并具有良好的安全性。研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊具有抑制豚鼠心室肌細(xì)胞INa、ICa-L[24]、兔肺靜脈心肌細(xì)胞Ik1、Ito[25]等作用。Chai等[26]研究報(bào)道參松養(yǎng)心膠囊抑制大鼠心肌梗死后心室肌纖維化,減少心肌梗死后結(jié)構(gòu)重構(gòu)。目前尚無(wú)參松養(yǎng)心膠囊抑制房顫的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

4 小結(jié)和展望

心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)是房顫的重要發(fā)病機(jī)制。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)宏觀表現(xiàn)為心肌纖維化,細(xì)胞及分子水平則體現(xiàn)在心房縫隙連接蛋白Cx40的分布和數(shù)量的變化;電重構(gòu)表現(xiàn)為離子通道分布和功能變化,主要為L(zhǎng)-型鈣通道下調(diào)和內(nèi)向整流K+通道的上調(diào)。目前研究者致力于針對(duì)這些病因開(kāi)發(fā)有效藥物治療房顫,如抗纖維化藥物、選擇性心房離子通道阻滯劑等,有望成為治療房顫的新型藥物。

目前,房顫的治療和發(fā)病機(jī)制的研究仍是研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥是祖國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶,在治療心律失常方面臨床經(jīng)驗(yàn)豐富。房顫是多種病因共同作用的結(jié)果,需要通過(guò)多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)干預(yù)治療。中藥復(fù)方制劑因其含有多種成分,如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊,具有多靶點(diǎn)、多作用的特點(diǎn),聯(lián)合西藥應(yīng)用治療房顫取得更好的療效并有效減少?gòu)?fù)發(fā)率。中西醫(yī)結(jié)合是我國(guó)獨(dú)具特色的醫(yī)療模式之一,其兼收中西醫(yī)醫(yī)學(xué)各自的優(yōu)勢(shì),將其有機(jī)結(jié)合,有效解決臨床問(wèn)題,具有廣闊的應(yīng)用前景。但是其確切療效需要嚴(yán)格的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確認(rèn),具體的中藥作用機(jī)制更需要深入的研究。另外,對(duì)房顫的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)進(jìn)行更深入的研究,并據(jù)此積極運(yùn)用中醫(yī)、中藥進(jìn)行干預(yù),將有望提高房顫的治療率。

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:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.008

:1672-1349(2015)02-0149-03

2014-07-16)

(本文編輯郭懷印)

廣東省中醫(yī)院/廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院(廣州510006),E-mail: majin556@126.com