楊 成,韓振國,李 婷
(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科,吉林長春130033)
原發(fā)性食管小細(xì)胞癌研究進(jìn)展
楊 成,韓振國,李 婷*
(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胸外科,吉林長春130033)
目前,食管癌是一種常見的惡性腫瘤,組織學(xué)分型可分為鱗癌、腺癌等,其中以鱗癌最為常見,約占90%以上,而原發(fā)性的食管小細(xì)胞癌(PESC)則更為罕見。近年來,隨著病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展,以及食管癌外科手術(shù)切除技術(shù)的提高,文獻(xiàn)報(bào)道的PESC發(fā)病率有所上升。由于國內(nèi)的食管癌整體發(fā)病率高于國外,因此,近年來國內(nèi)所報(bào)道的病例要明顯多于國外。PESC的鏡下、影像學(xué)以及臨床表現(xiàn)與鱗癌、腺癌相類似,但其生物學(xué)特性、組織來源、預(yù)后均不同于鱗癌、腺癌等類型,其惡性程度高、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差,由于其病例較少,目前PESC在治療方案選擇上存在著一些爭議,尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范。本文對(duì)PESC近來年的研究進(jìn)展做一綜述。
小細(xì)胞癌可以發(fā)生于體內(nèi)的任何組織器官,但大多數(shù)都發(fā)生于肺內(nèi)[1],肺外組織較為少見,可發(fā)生于食管、胃腸道、子宮等,約占2.5%[2]。PESC為最常見的肺外小細(xì)胞癌[3],具有惡性程度高、易早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等小細(xì)胞癌特點(diǎn)。PESC根據(jù)有無轉(zhuǎn)移可分為局限期和廣泛期,局限期是指無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,病變僅局限于食管及食管的周圍組織;廣泛期則指病變有遠(yuǎn)處臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,主要轉(zhuǎn)移臟器有肝臟、肺等,其中肝臟轉(zhuǎn)移率達(dá)90%[4]。
PESC臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡與其他類型食管癌相似,并無明顯特異性,以50-70歲的中老年人多見,男性多于女性,主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)食習(xí)慣的改變,如進(jìn)食哽咽感、吞咽困難等,其他伴隨癥狀則因腫瘤侵及周圍不同而表現(xiàn)不一,如胸背部疼痛、聲音嘶啞等癥狀,此外體重減輕也較為常見,病變多發(fā)生于胸中、下段,上段較為少見。PESC病情發(fā)展快,惡性程度高,多數(shù)就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移,據(jù)報(bào)道[5],PESC淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移率為81.8%-100%。
2.1 組織學(xué)來源目前,關(guān)于PESC的組織來源尚有爭議,各種文獻(xiàn)報(bào)道也尚無統(tǒng)一,主要有兩種觀點(diǎn),一種認(rèn)為觀點(diǎn)認(rèn)為由于PESC可被神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物所標(biāo)志,認(rèn)為其起源于食管黏膜上皮的APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)細(xì)胞,屬于神經(jīng)外胚葉源性腫瘤。另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為,PESC來自于內(nèi)胚層多功能干細(xì)胞,在外界多種致癌因素影響下原始干細(xì)胞開始發(fā)生癌變,大多數(shù)分化為鱗癌,少數(shù)的分化成為腺癌、小細(xì)胞癌[6,7]。這也解釋了為什么PESC在形態(tài)學(xué)上的多樣性,以及常伴有鱗癌、腺癌等成分。
2.2 形態(tài)學(xué)表現(xiàn)PESC大體上與鱗癌等相似,可分為髓質(zhì)型、蕈傘型、潰瘍型、縮窄型。PESC與肺小細(xì)胞肺癌在光學(xué)顯微鏡下形態(tài)相似,癌細(xì)胞多為黏膜下浸潤生長,腫瘤細(xì)胞形態(tài)均一,胞核較大,染色深,塊狀排列,核分裂多見,大多數(shù)為燕麥細(xì)胞型,其他可有單純小細(xì)胞型、基底細(xì)胞型、混合細(xì)胞型等[8]。
2.3 免疫組化特征近來,大多數(shù)資料研究認(rèn)為神經(jīng)內(nèi)分泌化特異性抗體主要有神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、突觸素(Syn)、嗜鉻粒蛋白(CgA)、神經(jīng)細(xì)胞粘附因子(CD56)、上皮膜抗原(EMA)、細(xì)胞角蛋白(CK)等[9]。但因PESC病例數(shù)量較少、病源之間的差異、以及所選用的方法不同等原因,各文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果也有所差異。Yun等[10]將21例PESC患者的腫瘤標(biāo)本組織做了免疫組化檢測(cè),其各抗體陽性表達(dá)率分別是:Syn表達(dá)率最高,95.2%,CD56為76.2%,甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF-1)為71.4%,CgA、NSE、EMA表達(dá)率均為61.9%,CK和S-100表達(dá)率分別為57.1%和19.0%。國內(nèi)學(xué)者王小玲等[11]對(duì)63例PESC患者腫瘤標(biāo)本組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè),結(jié)果顯示NSE、CK、CD56、Syn、CgA的陽性表達(dá)率結(jié)果分別為:36.5%、41.3%、50.8%、60.3%和90.5%。路軍等[12]對(duì)15例PESC患者腫瘤標(biāo)本組織做檢測(cè),檢測(cè)結(jié)果陽性率結(jié)果分別為:Syn 100%、NSE 100%、CD56 93.3%、CK 77%、CgA 53.3%。高峰[13]對(duì)63例PESC腫瘤組織進(jìn)行免疫組化檢測(cè),發(fā)現(xiàn)NSE、CgA、CD56、Syn的陽性表達(dá)率分別為40%、60%、67%、90%。
作為食管癌的一種,PESC的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查和內(nèi)鏡檢查,如上消化道造影、胸部CT平掃等,以及組織病理活檢。但由于術(shù)前胃鏡取材受限,因此術(shù)前內(nèi)鏡活檢誤診率比較高。高峰[13]報(bào)道的63例PESC中60例患者在術(shù)前行胃鏡活檢診斷為低分化鱗癌、低分化腺癌等,但在術(shù)后的病理結(jié)果回報(bào)為PESC。王衛(wèi)杰等[14]對(duì)105例PESC患者中的65例進(jìn)行的術(shù)前檢查中,依靠內(nèi)鏡下組織病理活檢從而確診為PESC的只有14例,術(shù)前的確診率較低。郭梅等[15]在72例PESC病例中發(fā)現(xiàn)其中有14例伴有伴鱗癌或腺癌的分化。由此可見PESC成分的復(fù)雜,為術(shù)前得到準(zhǔn)確的診斷帶來了諸多干擾,也給術(shù)前的一些治療帶來了或多或少的影響。另一方面,由于由不同的內(nèi)鏡醫(yī)師取材和不同的病理醫(yī)師進(jìn)行術(shù)前病理診斷,在取材和診斷的過程中可能存在一定差異,這也對(duì)PESC的準(zhǔn)備診斷造成一定影響。免疫組化標(biāo)記在PESC的診斷中有著重要的作用[16],有條件應(yīng)該使用免疫組化檢測(cè)和電鏡觀察來明確診斷。此外,PESC的診斷前提還應(yīng)排除肺內(nèi)或支氣管內(nèi)沒有原發(fā)灶。Remick等[17]首次明確了肺外小細(xì)胞癌的具體診斷條件,第一,必須滿足病理學(xué)診斷為小細(xì)胞癌;第二,必須排除肺部原發(fā)灶,如胸部CT平掃及氣管纖支鏡檢查無異常,痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查與診斷為陰性;最后,還應(yīng)做掃描電鏡檢查,以證明細(xì)胞質(zhì)中神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒的存在。
由于病例較少,食管小細(xì)胞癌還尚未建立標(biāo)準(zhǔn)的分期系統(tǒng),因此有研究者將其與肺小細(xì)胞癌類比,依據(jù)VALSG(Veterans Administration Lung Study Group,VALSG)將PESC分成了局限期和廣泛期,局限期指腫瘤病變局限食管或食管周圍的組織,無淋巴結(jié)或只有區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移;廣泛期則指腫瘤病變出現(xiàn)了遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,如肝臟、肺、骨等,或有了遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,超出了局限期所指的范圍。也有研究者根據(jù)2002年的美國抗癌協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn),對(duì)PESC進(jìn)行了TNM分期。王準(zhǔn)等[18]將國內(nèi)1998-2005年文獻(xiàn)報(bào)道中的743例PESC進(jìn)行了回顧性分析,其中Ⅰ期17例,Ⅱ期199例,Ⅲ期204例,Ⅳ37例。呂紀(jì)馬等[19]報(bào)道了126例PESC的病例,其中局限期85例,廣泛期41例。也有學(xué)者為了便于更加系統(tǒng)的研究PESC,將這兩種方法結(jié)合到了一起,如美國的Ku等[20]報(bào)道的22例PESC中,局限期18例,廣泛期4例,在TNM分期當(dāng)中Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期則分別為1例、10例、3例、8例。
PESC與其他小細(xì)胞癌一樣,屬于全身性疾病,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早,惡性程度高,但由于其發(fā)病率低,目前尚無大樣本量的病例隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不清楚,國內(nèi)外文獻(xiàn)多為一些病例報(bào)告,治療規(guī)范也沒有形成統(tǒng)一。手術(shù)、放療、化療相結(jié)合是有效的治療方法。
局限期的PESC首選手術(shù)治療,手術(shù)原則同其他食管腫瘤相同,需完整切除病變范圍,并行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。行手術(shù)切除腫瘤原發(fā)灶后,可減少腫瘤復(fù)合,另外由于PESC常伴有鱗癌、腺癌等對(duì)放化療不太敏感的成分,手術(shù)將其切除后可提高術(shù)后放化療的效果。因此對(duì)Ⅰ、Ⅱ期患者手術(shù)切除是主要的治療方法,術(shù)后輔以化療可提高治療效果;對(duì)Ⅲ、Ⅳ則應(yīng)以放療、化療為主要治療手段。宋巖等[21]報(bào)道的151例PESC中52例局限期患者在行食管癌根治術(shù)后進(jìn)行了輔助治療,其中位生存期為13.4個(gè)月,另有46例局限期患者在接受了食管癌根治術(shù)后為進(jìn)一步接受放化療等輔助治療,其中位生存期則僅為9個(gè)月。數(shù)據(jù)可見,術(shù)后接受放化療等輔助治療的效果要明顯優(yōu)于單純手術(shù)治療。趙華鋒等[22]報(bào)道的67例PESC中局限期31例,采用了手術(shù)治療,術(shù)后輔以化療的方法,中位生存期為16個(gè)月。高蘭婷等[23]對(duì)術(shù)前就能確診為PESC的患者,建議行以放化療為主的綜合治療,化療方案可參照肺小細(xì)胞癌的方案;對(duì)術(shù)后診斷為PESC的患者建議其接受早期化療,必要時(shí)需結(jié)合放療。
對(duì)于廣泛期PESC患者,治療方法多采用全身化療輔助放療。Ku等[20]認(rèn)為依托泊苷+順鉑是最常用的方案,其他較常用的藥物還有紫杉醇、伊立替康等。8例廣泛期PESC患者接受化療后的中位生存期為8.5個(gè)月。雖然化療在對(duì)PESC的治療過程中發(fā)揮了巨大的作用,但PESC與肺小細(xì)胞癌一樣面臨著化療后化療后復(fù)發(fā)率高的問題,以EP方案為基礎(chǔ)的化療并沒有明顯小細(xì)胞癌的生存率[24]。
PESC與食管鱗癌相比具有侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特點(diǎn),由于PESC的發(fā)病率低,目前缺少大規(guī)模病例隨機(jī)對(duì)照研究,但根據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道來看,單純的手術(shù)、放療、化療都不能有效控制本病,治療關(guān)鍵仍在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、并進(jìn)行合理的綜合治療。
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2014-02-27)
1007-4287(2015)02-0347-03
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