李洪陽 李玫 沈志綱

（吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科，吉林 長春 130012）

葫蘆素E抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

李洪陽 李玫 沈志綱

（吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科，吉林 長春 130012）

以葫蘆素E、腫瘤、cucurbitacin E、cancer、tumor等作為關(guān)鍵詞，在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫中檢索有關(guān)葫蘆素E抗腫瘤方面的研究文獻(xiàn)，對(duì)關(guān)于葫蘆素E抗腫瘤方面的研究資料進(jìn)行綜述。葫蘆素E對(duì)多個(gè)器官的腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用，隨著抗腫瘤方面研究的深入，葫蘆素E有望被開發(fā)成新一代的抗腫瘤藥物。

葫蘆素E；抗腫瘤作用；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

葫蘆素是廣泛存在于葫蘆科植物的一類四環(huán)三萜類化合物，葫蘆素B和葫蘆素E是眾多葫蘆素家族中含量較多的兩種化合物［1］，葫蘆素藥理作用廣泛，而葫蘆素E也具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理作用。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)葫蘆素抗腫瘤作用的研究多集中在葫蘆素B，而對(duì)葫蘆素E的研究不多。葫蘆素E抗腫瘤的作用機(jī)制主要包括阻滯G2/M細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或死亡、破壞細(xì)胞骨架、影響細(xì)胞信號(hào)通路［2-7］，本文以靶器官為分類依據(jù)，綜述了國內(nèi)外學(xué)者在葫蘆素E抗腫瘤作用方面的研究。

1 葫蘆素E的抗腫瘤作用

對(duì)葫蘆素E的抗腫瘤研究，目前主要是以體外的離體癌細(xì)胞系來進(jìn)行的，因此本文在以下幾個(gè)方面綜述葫蘆素E的抗腫瘤作用。

1.1 乳腺癌

藍(lán)天等［8］以人乳腺癌MDA-MB-231和Bcap-37細(xì)胞為研究對(duì)象，以5個(gè)不同濃度的葫蘆素E分別處理以上細(xì)胞，處理時(shí)間分別為24，48，72小時(shí)，用 western-blot檢測(cè) MDA-MB-231和 Bcap-37細(xì)胞內(nèi) Pro-Caspase、cleaved PARP和 cleaved Caspase-3蛋白水平的變化，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)葫蘆素E對(duì)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期分布的影響；結(jié)果發(fā)現(xiàn)葫蘆素E能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，抑制作用與葫蘆素E濃度呈正相關(guān)；抑制作用可能是因?yàn)镚2/M周期被阻滯以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Kong Y等［9］以MDA-MB-468和SW527細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)葫蘆素 E能夠顯著降低 Cyclin D1、Survivin、XIAP、Bcl2和Mcl-1的表達(dá)，阻滯乳腺癌細(xì)胞的G2/M周期，從而抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。

Zhang T等［10］的體外離體實(shí)驗(yàn)表明，葫蘆素E能夠顯著抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲；進(jìn)一步以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為研究基礎(chǔ)，以腹腔注射作為給藥途徑，葫蘆素E能夠抑制乳腺癌細(xì)胞向肺部轉(zhuǎn)移，離體實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了葫蘆素E能夠抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

1.2 肝癌

和葫蘆素E同為四環(huán)三萜類的葫蘆素B，臨床上能夠用于原發(fā)性肝癌的治療，但對(duì)葫蘆素E在抗肝癌方面的研究卻還停留在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)階段。唐嵐等［11］以95%乙醇為提取溶劑，從中藥甜瓜蒂中提取了葫蘆素類成分，采用柱層析法分離得到四個(gè)化合物，經(jīng)MS，1H-NMR以及13C-NMR確定為葫蘆素E、葫蘆素B、葫蘆素B-2-O-葡萄糖苷、葫蘆素A，分別用以上四個(gè)化合物處理人肝癌HepG-2細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葫蘆素E以及其他三個(gè)化合物均能較好地抑制HepG-2細(xì)胞的增殖。李艷春等［12］用不同濃度的葫蘆素E來處理人肝癌HepG-2細(xì)胞和BEL7402細(xì)胞，用MTT法檢測(cè)葫蘆素E對(duì)細(xì)胞的抑制作用，western-blot檢測(cè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葫蘆素E可以誘導(dǎo)HepG-2細(xì)胞和BEL7402細(xì)胞G2/M周期阻滯，可以下調(diào)CDK1蛋白的表達(dá)，上調(diào)P21蛋白的表達(dá)，從而抑制人肝癌HepG-2細(xì)胞和BEL7402細(xì)胞的增殖。

1.3 卵巢癌

單曉蕾等［13］以人卵巢癌細(xì)胞 ES-2為研究對(duì)象，分別用不同濃度的葫蘆素E處理ES-2細(xì)胞，用 western blot檢測(cè)處理后細(xì)胞內(nèi)的磷酸化STAT3的表達(dá)情況，用顯微鏡和流式細(xì)胞儀分別檢測(cè)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化以及細(xì)胞周期分布，用MTT法檢測(cè)細(xì)胞的增殖情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葫蘆素E能誘導(dǎo)ES-2細(xì)胞凋亡、引起細(xì)胞周期阻滯、明顯降低磷酸化STAT3的表達(dá)，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗卵巢癌作用。

以人卵巢癌M5076為靶細(xì)胞，以多柔比星聯(lián)合葫蘆素E進(jìn)行抗卵巢癌研究，發(fā)現(xiàn)葫蘆素E能夠使多柔比星較快地濃集于靶細(xì)胞，呈現(xiàn)出協(xié)同抗卵巢癌的作用。葫蘆素E發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用時(shí)，不會(huì)增加多柔比星的不良發(fā)應(yīng)［14］，這為臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

1.4 腸癌

李麗等［15］以人結(jié)腸癌細(xì)胞 Caco-2為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分別以不同濃度的葫蘆素E處理 Caco-2細(xì)胞，用 western blot檢測(cè) p-cofilin、cofilin、LIMK2、p-LIMK2四種蛋白在Caco-2細(xì)胞中的表達(dá)情況，用熒光法檢測(cè) G-actin、F-actin，用 Transwell小室跨膜實(shí)驗(yàn)和劃痕試驗(yàn)檢測(cè)葫蘆素E對(duì)Caco-2細(xì)胞遷移能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)葫蘆素E明顯降低p-cofilin、cofilin、p-LIMK2三種蛋白的表達(dá)，對(duì)LIMK2表達(dá)基本無影響，能明顯破壞 F-actin，推斷出葫蘆素E可能抑制LIMK/cofilin信號(hào)通路而破壞細(xì)胞骨架actin，產(chǎn)生抑制Caco-2細(xì)胞遷移與增殖的作用。Hsu YC等［16］從五個(gè)臺(tái)灣的結(jié)直腸癌患者身上分離出原代癌細(xì)胞株，用葫蘆素E處理原代細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)葫蘆素E能夠下調(diào)癌細(xì)胞中CDC2和 cylinB1的表達(dá)，產(chǎn)生 G2/M 細(xì)胞周期阻滯作用，在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，葫蘆素E的劑量越大，產(chǎn)生的G2/M周期阻滯作用越明顯。

1.5 其他

葫蘆素E能夠破壞前列腺癌細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，顯著地抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖［17］；葫蘆素E能夠誘導(dǎo)口腔鱗狀癌細(xì)胞凋亡，而具有抗口腔鱗狀細(xì)胞癌的作用［18］；此外，葫蘆素E可以阻滯一些癌細(xì)胞的G2/M周期，而表現(xiàn)出抗鼻咽癌［19］、膀胱癌［20］、白血病［21］、胰腺癌［22］和神經(jīng)膠質(zhì)瘤［23］的作用。

2 結(jié)語

目前，經(jīng)典的抗腫瘤藥物療效已經(jīng)逐漸進(jìn)入平臺(tái)期；而腫瘤發(fā)生的機(jī)制涉及多基因的多個(gè)環(huán)節(jié)，這使得靶向藥物的研發(fā)速度和運(yùn)用也受到了一定的限制，因此近年來對(duì)抗腫瘤中草藥的研究逐漸深入。葫蘆素E來源于葫蘆科植物，對(duì)多個(gè)器官的癌細(xì)胞均有不同程度的抑制作用。綜上所述，葫蘆素E是潛在的抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用有待于進(jìn)一步研究。

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Study Progress on Antitumor Effects of Cucurbitacin E

Li Hongyang，Li Mei，Shen Zhigang（Pharmacy Department of Cancer Hospital of Jilin Province，Jilin Changchun 130012，China）

SThe research literature related to the antitumor effects of cucurbitacin E was searched from PubMed，CNKI and Wanfang database using the keywords such as“cucurbitacin E”，“cancer”and“tumor”and the information was screened and analyzed.Cucurbitacin E had an apparent inhibition on tumor cells of multiple organs.With the deep research on antitumor it is possible to develop a new generation of antitumor drug of cucurbitacin E.

Cucurbitacin E；Antitumor Effect；Mechanism；Research Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.11.009

2015-06-25）

李洪陽，男，碩士，藥師。研究方向：中藥活性成分。E-mail：lihybcl@126.com李玫，女，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail：741420601@qq.com