郝娜，劉亢丁，郭珍妮，吳秀娟，楊弋，邢英琦

近年來研究發(fā)現(xiàn)心臟右向左分流（rightto-left shunt，RLS）與不明原因的卒中[1]、偏頭痛[2]及減壓病[3]等疾病有顯著的相關(guān)性。目前認(rèn)為經(jīng)食管心臟超聲（transesophageal echocardiography，c-TEE）是診斷右向左分流的金標(biāo)準(zhǔn)。但c-TEE具有有創(chuàng)、耐受性差、費(fèi)用高及Valsalva動作（Valsalva manoeuvre，VM）完成受限等缺點(diǎn)。而增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）因具有無創(chuàng)、耐受性好、可行性強(qiáng)、可重復(fù)、價(jià)格低廉及安全性好等優(yōu)點(diǎn)，則成為診斷RLS的一種具有高敏感性、高特異性的間接檢查手段，而備受關(guān)注。

c-TCD檢查心臟RLS可以通過使用不同的造影劑和不同的操作來診斷，因此關(guān)于微泡（microbubble，MB）數(shù)目、診斷的時間窗及第1個MB出現(xiàn)的時間尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究將對比生理鹽水-氣體混合液與混血-生理鹽水-氣體混合液2種造影劑診斷RLS的差異。研究的重點(diǎn)旨在發(fā)現(xiàn)一種操作簡單、具有高度敏感性及特異性的檢查方式。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2012年11月～2013年2月吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科-頭頸血管超聲中心行c-TCD檢查的患者330例，其中女性218例（66.1%），男性112例（33.9%），平均年齡（35±11.7）歲。頭暈患者12例，肢體活動不靈患者2例，失眠患者1例，其余患者均表現(xiàn)為不同程度的頭痛。本研究除外顱內(nèi)出血、先天性心臟病、已知肺動靜脈分流、嚴(yán)重認(rèn)知障礙等或其他疾病而不能進(jìn)行VM的患者、無法耐受及配合而不能完成檢查的患者。本研究獲得吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 c-TCD操作過程 檢查均采用DWL Multi-DopX4型TCD檢測儀（DWL，Sipplingen，德國）?；颊呔⊙雠P位，利用TCD監(jiān)測左側(cè)大腦中動脈的血流速度，同時于患者肘前靜脈留置1枚18號針頭，通過三通管連接2個10 ml的注射器，造影劑是由9 ml激活鹽水混合1 ml空氣或9 ml激活鹽水、1滴患者新鮮血液混合而成，2個注射器中的造影劑混合30次后快速經(jīng)肘前靜脈注入。所有患者均進(jìn)行如下操作：具體操作9 ml生理鹽水混合1 ml空氣不伴VM；9 ml生理鹽水混合1 ml空氣伴VM；9 ml生理鹽水、1滴患者新鮮血液混合1 ml空氣不伴VM；9 ml生理鹽水、1滴患者新鮮血液混合1 ml空氣伴VM。在造影劑注入5 s時，囑患者快速深吸氣后屏氣，10 s后呼氣。通過多普勒血流速度曲線判斷VM是否達(dá)標(biāo)。c-TCD操作者為經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，由2位超聲專家（雙盲）計(jì)算VM 20 s后的（microbubble，MB）數(shù)目，并記錄大腦中動脈MB出現(xiàn)的時間，取2位專家數(shù)據(jù)的平均值。MB的定義：形態(tài)、聲音（尖銳的哨音）、短時程、高強(qiáng)度。本研究中應(yīng)用M-模式來觀察MB以提高RLS的診斷。MB數(shù)目的分級如下[2]：陰性（0 MB）），小量（1≤MB≤10），中量（10＜MB≤25），大量（＞25 MB）分流（圖1）。所有的檢測均連續(xù)進(jìn)行，同一種造影劑檢查間隔至少3 min，不同造影劑檢查間隔至少5 min。若MB僅在VM后出現(xiàn)，考慮可能存在潛在型的RLS；若MB在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)，那么可能存在永久型的RLS。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS，Chicago，IL，USA）。計(jì)量資料比較均采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較均采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表明差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)泡試驗(yàn)陽性率 AS不伴VM、AS伴VM、ASb不伴VM和ASb伴VM檢查的陽性率分別是11.5%，17.9%，16.7%，23.6%。AS伴VM組發(fā)泡陽性率較AS不伴VM組顯著增高（17.9%vs 11.5%，P=0.001）。ASb伴VM組發(fā)泡陽性率較ASb不伴VM組顯著增高（23.6% vs 16.7%，P=0.001）；ASb不伴VM組發(fā)泡陽性率較AS不伴VM組顯著增高（16.7% vs 11.5%，P=0.003）；ASb伴VM組發(fā)泡陽性率較AS伴VM組顯著增高（23.6% vs 17.9%，P=0.003）；研究結(jié)果表明，ASb組較AS組陽性率高，伴VM組較不伴VM組陽性率高。

圖1 c-TCD診斷右向左分流分級注：根據(jù)造影劑的微泡數(shù)目，圖A為陰性（0 MB）；圖B為小量（1≤MB≤10）；圖C為中量（10＜MB≤25）；圖D為大量（＞25）。c-TCD：增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲

2.2 發(fā)泡試驗(yàn)MB數(shù)目 AS伴VM組發(fā)泡MB數(shù)目較AS不伴VM組顯著增多（11.5±6.2 vs 4.00±1.83，P＜0.001）。ASb伴VM組發(fā)泡MB數(shù)目較ASb不伴VM組顯著增多（33.7±14.9 vs 10.5±4.9，P＜0.001）；ASb不伴VM組發(fā)泡MB數(shù)目較AS不伴VM組顯著增多（10.5±4.9 vs 4.00±1.83，P＜0.001）；ASb伴VM組發(fā)泡MB數(shù)目較AS伴VM組顯著增多（33.7±14.9 vs 11.5±6.2，P＜0.001）；研究結(jié)果表明，ASb組較AS組MB數(shù)目多，伴VM組較不伴VM組MB數(shù)目多。

2.3 分流程度及第1個MB出現(xiàn)時間 AS不伴VM、AS伴VM、ASb不伴VM和ASb伴VM檢查中第一個MB出現(xiàn)的時間分別是（9.61±3.4）s，（8.13±4.93）s，（9.25±4.2）s和（8.56±5.2）s。小量分流組：ASb不伴VM組11.8%（39/330），ASb伴VM組15.1%（50/330），AS不伴VM組9.6%（32/330），AS伴VM組12.4%（41/330）；中量分流組：ASb不伴VM組2.4%（8/330），ASb伴VM組3.3%（11/330），AS不伴VM組1.5%（5/330），AS伴VM組3.9%（13/330）；大量分流組：ASb不伴VM組1.8%（6/330）；ASb伴VM組5.4%（18/330），AS不伴VM組0.3%（1/330），AS伴VM組2.1%（7/330）；兩兩比較差異均無顯著性（P＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)ASb伴VM組較ASb不伴VM組、AS伴VM組較AS不伴VM組、ASb伴VM組較AS伴VM組、ASb不伴VM組較AS不伴VM組的MB數(shù)目及檢查的陽性率顯著增多。而第1個MB信號出現(xiàn)的時間及分流程度在不同造影劑之間差異無顯著性，因此，本研究認(rèn)為ASb和VM均能顯著提高檢查的陽性率。

VM可以使右心房內(nèi)壓升高，MB的數(shù)目增加，從而提高c-TCD檢查的陽性率。研究表明VM可使c-TCD的陽性率增加45%，標(biāo)準(zhǔn)的VM可誘發(fā)靜息狀態(tài)下常常不會出現(xiàn)的RLS[4-5]。Shariat等[6]研究認(rèn)為ASb伴VM是觀察RLS較敏感的方法，分流程度越嚴(yán)重，效果越顯著。Droste等[7-8]強(qiáng)調(diào)靜息狀態(tài)下c-TCD檢查結(jié)果陰性時，至少需要重復(fù)進(jìn)行兩次誘發(fā)動作。與上述研究結(jié)果一致，本研究認(rèn)為c-TCD檢查伴VM可以發(fā)現(xiàn)其他檢查方法可能漏診的RLS。

本研究發(fā)現(xiàn)ASb組與AS組的MB數(shù)目比較差異具有顯著性。而Lange等[9]研究表明應(yīng)用ASb與AS進(jìn)行c-TCD檢查時，兩種造影劑的MB數(shù)目比較差異無顯著性。Jeon等[10]研究表明與AS組比較，ASb組MB數(shù)目明顯增多，且ASb組MB較AS組小。Sastry等[11]研究表明ASb組MB數(shù)目是AS組的3.8倍，且ASb組MB較AS組小。目前為止，關(guān)于MB的大小問題仍存在爭議。本研究并未測量MB的大小。本研究發(fā)現(xiàn)造影劑ASb可使MB明顯增多，且造影劑ASb可以延長MB在體內(nèi)的懸浮時間，兩種觀點(diǎn)均對結(jié)果存在影響。Lange等[9]最新的研究支持選擇ASb診斷RLS。Shariat等[6]研究表明如果患者不能完成VM，那么ASb可以提高c-TCD檢查的敏感性。與本研究結(jié)果一致，對于不能完成VM的患者，進(jìn)行c-TCD檢查時應(yīng)用ASb作為造影劑可以提高診斷的陽性率。

通常認(rèn)為造影劑中加入更多的血液可能導(dǎo)致造影劑黏性增加，減慢注入的速度?？焖僮⑷?0 ml造影劑需要3～5 s，MB通過RLS“短路”到達(dá)大腦中動脈需3～5個心動周期，因此，造影劑大約需要（5.1±1.4）s到達(dá)右心房[12]。Shariat等[6]報(bào)道AS組伴或不伴VM和ASb組不伴VM比較，第一個MB出現(xiàn)的時間明顯縮短，ASb組伴VM和其他方式的比較中第一個MB出現(xiàn)的時間差異無顯著性。但本研究發(fā)現(xiàn)兩種造影劑的第1個MB出現(xiàn)的時間比較，差異無顯著性。

Droste等[7]認(rèn)為MB出現(xiàn)時間窗不應(yīng)該＜20 s，＜20 s檢查的敏感性降低，故推薦在TCD中應(yīng)用20～25 s作為MB出現(xiàn)時間窗可以提高特異性。研究其原因可能是大腦中動脈產(chǎn)生的MB信號可能來自肺部，也可能來自心臟，這些MB可能還沒有完全代謝，也可能與患者的血流動力學(xué)有關(guān)，但是靠目前的檢測手段，還不能確定20 s后TCD檢測到的MB信號的來源。

理論上講，造影劑形成的MB小，且在體內(nèi)存留時間短暫，因此發(fā)生不良事件的可能性很小。Romero等[13]報(bào)道c-TCD檢查相關(guān)不良事件5例。Tsivgoulis等[14]認(rèn)為c-TCD是診斷RLS安全的篩查方式。本研究330例患者c-TCD檢查均無不良反應(yīng)。

據(jù)報(bào)道[15]如果c-TCD檢測到的MB數(shù)目＞9個，MB出現(xiàn)時間在9 s內(nèi)，通過TEE檢查可能診斷RLS的特異性是100%。本研究建議若臨床上懷疑RLS時，可先進(jìn)行c-TCD檢查，若c-TCD檢查陽性時，可酌情進(jìn)一步行心臟超聲、經(jīng)食管超聲或者行肺動脈血管成像來輔助診斷；若c-TCD檢查提示陰性，則不需要進(jìn)一步檢查。

本研究存在一些局限性：c-TEE是診斷RLS的金標(biāo)準(zhǔn)，但本研究中未應(yīng)用c-TEE進(jìn)行檢查，且本研究的目的并不是尋找RLS的原因，而是在同一例患者中探討兩種造影劑診斷RLS陽性率、MB數(shù)目等方面的差別，因此目前的研究結(jié)果并不受c-TEE檢查結(jié)果的影響。目前關(guān)于MB大小的問題仍存在爭議，需要完善測量MB大小的檢查方法及技術(shù)，有待于以后進(jìn)一步的研究。

［本文由作者譯自Ultrasound Med Biol，2014 Sep，40（9）：2317-2320］

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