李愛莉，王 勇

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者的心臟損害非常普遍， 主要包括冠狀動(dòng)脈病變和心肌病變，二者聯(lián)系密切又互相影響，而左室結(jié)構(gòu)和心肌功能的改變是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。 近年來的研究表明，尿毒癥性心肌損害是由高壓力、高容量負(fù)荷以及復(fù)雜機(jī)體內(nèi)環(huán)境相互作用而發(fā)生的非特異性心肌病變， 主要表現(xiàn)為左室肥厚，左室舒張功能受損，在此基礎(chǔ)上易發(fā)生充血性心力衰竭，有學(xué)者稱其為尿毒癥心肌病[1，2]。 研究表明，ESRD 患者心血管死亡的主要原因是充血性心力衰竭而非冠狀動(dòng)脈病變[3]。 這提示我們需要更多地關(guān)注尿毒癥心肌病變的病理生理機(jī)制以及參與因素，從而尋找新的治療靶點(diǎn)，改善尿毒癥患者的預(yù)后。

1 尿毒癥心肌病的病理生理機(jī)制

尿毒癥心肌病主要由左心室壓力負(fù)荷過重、容量負(fù)荷過重以及尿毒癥環(huán)境下的諸多因素相互作用所導(dǎo)致。

1.1 高壓力負(fù)荷及高容量負(fù)荷

高血壓、動(dòng)脈硬化是引起左室壓力負(fù)荷增加的主要因素，主動(dòng)脈瓣鈣化狹窄也起到一定作用。 壓力負(fù)荷增加會(huì)使心肌細(xì)胞增厚，從而導(dǎo)致左心室向心性肥厚。鈉水儲(chǔ)留、貧血及血液透析患者的動(dòng)靜脈瘺是導(dǎo)致左室容量負(fù)荷增加的主要因素。 容量負(fù)荷過重會(huì)使心肌細(xì)胞拉長(zhǎng)，左室容積增加。 心肌肥厚在早期是一種有利的代償反應(yīng)，有助于維持室壁應(yīng)力。持續(xù)的左室負(fù)荷增加將導(dǎo)致心肌細(xì)胞的非適應(yīng)性變化，出現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化以及部分心肌壞死。 另外，尿毒癥患者由于冠脈灌注減少，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，營(yíng)養(yǎng)不良，以及尿毒癥毒素等因素的作用會(huì)進(jìn)一步加重心肌損害。心肌肥厚、間質(zhì)纖維化使心肌順應(yīng)性下降，導(dǎo)致舒張功能障礙。 心肌細(xì)胞的死亡會(huì)導(dǎo)致心室擴(kuò)張，最終出現(xiàn)收縮功能衰竭。

1.2 尿毒癥環(huán)境下的其它因素

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，高壓力和高容量負(fù)荷等因素是尿毒癥心肌病的主要發(fā)病機(jī)制。 但有研究發(fā)現(xiàn)，糾正高血壓并不能顯著阻止左室肥厚的進(jìn)展，通過透析減輕容量負(fù)荷可以降低左心室容積指數(shù)，使室壁壓力恢復(fù)正常，但并不能明顯改善左室肥厚[4]。 因此，大家開始關(guān)注尿毒癥機(jī)體特殊的內(nèi)環(huán)境與心肌病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

高磷血癥：高磷血癥在ESRD 患者中很常見，美國(guó)腎臟疾病數(shù)據(jù)系統(tǒng)顯示，70%的維持性血液透析患者存在高磷血癥[5]。 高磷血癥不僅是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的重要原因，還是透析患者死亡的重要預(yù)測(cè)因子。 來自美國(guó)的數(shù)據(jù)表明，高磷血癥、鈣磷乘積增加和甲狀旁腺激素增加與ESRD 患者心血管死亡相關(guān)[6，7]。 其主要機(jī)制是高磷血癥可導(dǎo)致血管和瓣膜鈣化，廣泛的動(dòng)脈血管硬化會(huì)增加后負(fù)荷，導(dǎo)致左室肥厚。 另外，大量鈣在心肌及血管壁中沉積，也將引起心臟纖維化，加重冠脈微循環(huán)障礙，從而影響心臟功能。

氧化負(fù)荷（oxidative stress）與炎癥因子：尿毒癥患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量活性氧化基團(tuán) （reactive oxygen species，ROS），這些基團(tuán)即形成氧化負(fù)荷。 它們與炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能失調(diào)有關(guān)，可以直接引起心肌組織的損害。另外，研究發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者血清中C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL6）、高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、白介素1 及腫瘤壞死因子α 等與炎癥相關(guān)的因子明顯增高。 其中CRP 升高被證明不僅與血管動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，還與心肌肥厚和擴(kuò)張相關(guān)[8]。

尿毒癥毒素與營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)：尿毒癥患者的血液中存在多種代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)， 部分為尿毒癥時(shí)機(jī)體所特有，其含量較正常人群明顯增高，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為尿毒癥毒素。 目前一般的透析材料對(duì)中、大分子尿毒癥毒素清除較差，導(dǎo)致毒素堆積，如β2 微球蛋白等在心臟內(nèi)沉積可引起淀粉樣變等，對(duì)心臟功能有不同程度的影響。 長(zhǎng)期透析引起體內(nèi)大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失，特別是肉毒堿的丟失，以及尿毒癥環(huán)境下的惡性營(yíng)養(yǎng)狀況，均會(huì)影響心肌代謝，造成心肌損害。

1.3 尿毒癥心肌病的分子機(jī)制

尿毒癥所致的壓力和容量負(fù)荷過重可使心肌細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張，通過整合素啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)，引起心肌肥厚[9]。這種擴(kuò)張也會(huì)增加局部釋放配體，如血管緊張素II 和內(nèi)皮素I，它們與心肌細(xì)胞表面的同源受體結(jié)合，刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路[10，11]。另外，與尿毒癥狀態(tài)相關(guān)的各種促肥大因子的聚集，可獨(dú)立于壓力和容量負(fù)荷，導(dǎo)致左心室肥厚和心肌損傷。 這些物質(zhì)包括甲狀旁腺激素、內(nèi)皮素1、白介素1 a、白介素6、腫瘤壞死因子α、瘦素等[12]。其中強(qiáng)心類固醇（CTSs）在尿毒癥患者機(jī)體中有較高的濃度，被認(rèn)為是關(guān)鍵的分子成分，但其通過何種機(jī)制發(fā)揮作用尚不明確。

其它涉及尿毒癥心肌病的分子病理機(jī)制包括胰島素抵抗和Akt 通路[13，14]。 Akt 通路被認(rèn)為起著關(guān)鍵作用，它不僅調(diào)節(jié)左室肥厚的發(fā)展，而且在心臟纖維化、細(xì)胞凋亡、鈣循環(huán)以及代謝障礙中發(fā)揮重要作用。 胰島素抵抗使Akt 通路產(chǎn)生非適應(yīng)性變化，加強(qiáng)其在尿毒癥心肌病發(fā)展中的作用。

2 尿毒癥心肌病的診斷

本病特點(diǎn)為在明確慢性腎功能衰竭的基礎(chǔ)上，患者出現(xiàn)心肌病的臨床表現(xiàn)。 因此結(jié)合病史、體征及實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，診斷一般并不困難。

超聲心動(dòng)圖能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)心臟的形態(tài)學(xué)變化以及心肌收縮、舒張功能的損害情況，因而成為診斷尿毒癥心肌病的有效方法。 Foley 等[15]多中心大樣本的研究表明，左室形態(tài)學(xué)變化是影響尿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，其中超聲心動(dòng)圖測(cè)定的左室質(zhì)量和左室容積是很強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。筆者在對(duì)長(zhǎng)期維持血液透析的尿毒癥患者的超聲心動(dòng)圖研究中發(fā)現(xiàn)[16]，其心臟形態(tài)學(xué)改變主要表現(xiàn)為左室肥厚和心肌質(zhì)量增加，左室質(zhì)量/容積比增加。 心肌損害以舒張功能異常為主，舒張功能不全先于收縮功能異常出現(xiàn)。 同時(shí)用更加敏感的組織多普勒和二維應(yīng)變指標(biāo)可以檢測(cè)到亞臨床的收縮功能異常。 需要注意的是，左室容量在血液透析患者會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，因此，在患者干體重時(shí)進(jìn)行檢查是必要的，超聲心動(dòng)圖檢查最好安排在患者透析后當(dāng)天進(jìn)行。

3 尿毒癥心肌病的治療進(jìn)展

要改善尿毒癥患者的心臟功能，首先要糾正尿毒癥狀態(tài)，即腎臟替代治療（血液凈化、腎移植）；其次要糾正或消除導(dǎo)致心臟病變的原因以及治療心臟本身已存在的病變。

傳統(tǒng)的血液透析是尿毒癥心肌病最通常的治療手段。透析可直接清除血液中部分尿毒癥毒素，同時(shí)糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)，減輕鈉水潴留，降低過高血壓，糾正血流動(dòng)力學(xué)異常，從而改善心肌功能[17，18]。 因此，從心肌損害的角度考慮，血液透析最好盡早開始。但是，血液透析并不是最恰當(dāng)?shù)闹委?，它?duì)心臟仍有許多不良影響，即使已經(jīng)開始血液透析，心臟病變也會(huì)不斷進(jìn)展[16，19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過增加透析頻率和單次透析時(shí)間，能更有效地降低體內(nèi)毒素水平，有利于減少毒素對(duì)心血管系統(tǒng)的直接損害[20]。 因此，不同的尿毒癥患者應(yīng)該選擇與其相適合的透析模式，或采用不同模式的組合式透析，以此改善心血管病預(yù)后。

腹膜透析對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，故對(duì)尿毒癥性心肌病患者較為有利。但對(duì)血液透析和腹膜透析的長(zhǎng)期對(duì)照觀察研究發(fā)現(xiàn)[21]，透析后的前2 年，二者死亡率并無顯著差別，但2 年后腹膜透析組的死亡率升高，造成這種情況的原因是腹膜透析所致的低蛋白血癥。

腎臟移植術(shù)由于終止了尿毒癥心肌病的起始因素，被證明可以改善左室功能，逆轉(zhuǎn)心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)，并且比血液透析更能改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。但術(shù)后免疫抑制劑的心臟毒性是一種潛在的危害[22]。

隨著對(duì)尿毒癥分子機(jī)制的研究進(jìn)展，基于阻斷特定細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的靶向治療，可以減輕心肌肥厚和間質(zhì)纖維化等心肌損害[23]， 為尿毒癥心肌病的治療提供了新的思路。

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