萬麗娟，盧金清，許俊潔，黎 強，蔡君龍

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)·湖北省藥用植物研發(fā)中心，湖北 武漢 430065)

目前，失眠的治療大多選擇具有鎮(zhèn)靜、催眠作用的合成類藥物，但易產(chǎn)生依賴性和成癮性。研究發(fā)現(xiàn)，一些芳香性中藥具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，可有效治療失眠，不良反應(yīng)少。在此簡述芳香性藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)定安眠方面的研究進展，以期為其鎮(zhèn)定安神的物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供科學(xué)依據(jù)，并為其應(yīng)用于治療失眠提供理論依據(jù)。

1 中藥揮發(fā)油

石菖蒲揮發(fā)油:唐洪梅等[1]研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲的揮發(fā)油是中樞鎮(zhèn)靜作用的有效成分，能明顯延長士的寧所致驚厥小鼠的潛伏期，減少驚厥次數(shù)，小鼠用藥后出現(xiàn)自發(fā)活動減少，有低頭、伏臥等行動。方永奇等[2]采用睡眠試驗研究發(fā)現(xiàn)，石菖蒲含油水煎液既能縮短戊巴比妥鈉睡眠持續(xù)時間，同時又能延長苯巴比妥鈉睡眠持續(xù)時間。由于戊巴比妥鈉主要經(jīng)肝藥酶代謝，而苯巴比妥鈉不經(jīng)肝藥酶代謝，提示石菖蒲本身起鎮(zhèn)靜作用，但有刺激肝臟微粒體藥物轉(zhuǎn)化酶的作用。

益智仁揮發(fā)油:崔開宇等[3]研究發(fā)現(xiàn)，益智仁揮發(fā)油能使快動眼睡眠剝奪恢復(fù)組大鼠大腦皮質(zhì)及下丘腦的兩個腦區(qū)部位L－谷氨酸含量明顯下降，而γ－氨基丁酸(GABA)含量明顯增加來改善睡眠障礙，其機制可能與上調(diào)腦內(nèi)A型GABA受體(GABAAR)介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄通路中的亞單位的表達有關(guān)。GABAAR作為腦內(nèi)最重要的抑制性受體，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抑制性突觸后電位可強烈抑制神經(jīng)元興奮性，快速中斷興奮性傳入。

白芷揮發(fā)油:高小坤[4]選擇雌雄小鼠各半，隨機分成對照組，嗎啡組，白芷香豆素低劑量組(0.05 g/L)、中劑量組(0.1 g/L)、高劑量組(0.2 g/L)，白芷揮發(fā)油低劑量組(0.05 g/L)、中劑量組(0.1 g/L)、高劑量組(0.2 g/L)，分別采用熱板法、輻射熱刺激法、甩尾法、扭體法觀察白芷揮發(fā)油的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明，白芷揮發(fā)油各組起效時間更快，作用時間更長，扭體次數(shù)更少，且中劑量組(0.1 g/L)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于低劑量組與高劑量組。

五味子揮發(fā)油:孫永嘉等[5]的研究表明，五味子油能抑制小鼠的自主活動，延長戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間，增加小鼠睡眠個數(shù)，具有良好的鎮(zhèn)靜安眠作用。齊治等[6]發(fā)現(xiàn)，五味子果實揮發(fā)油能明顯縮短戊巴比妥鈉引起的小鼠睡眠時間，但與中樞興奮藥戊四唑及士的寧無協(xié)同作用，且五味子揮發(fā)油劑量為1.24 g/kg及7.1 g/kg時能引起小鼠活動減少并顯著增加肝細(xì)胞細(xì)胞色素P450含量，表明五味子揮發(fā)油并無中樞興奮作用，縮短戊巴比妥鈉引起的睡眠時間可能是其對肝藥酶誘導(dǎo)作用所致。

纈草揮發(fā)油:丁菲等[7]比較了纈草揮發(fā)油與水提物協(xié)同戊巴比妥鈉對小鼠的催眠作用，結(jié)果纈草揮發(fā)油可提高小鼠入睡效率，延長小鼠睡眠時間;與水提物相比，纈草揮發(fā)油能有效延長小鼠的睡眠時間。吳軍凱等[8]的研究表明，黑水纈草揮發(fā)油對小鼠的自主活動具有顯著的抑制作用，與戊巴比妥鈉有較好的催眠協(xié)同作用，可提高小鼠的入睡率，延長小鼠睡眠時間，明顯延長大鼠睡眠周期中慢波睡眠Ⅱ期和快動眼睡眠期兩個時相。

柏子仁揮發(fā)油:柏子仁具養(yǎng)心氣、潤腎燥、安魂定魄、益智寧神等功效，用于驚悸怔忡、失眠健忘等癥。Kinzo等[9]的研究表明，從柏子仁中提取出柏子仁揮發(fā)油可改善睡眠，低劑量柏子仁揮發(fā)油能顯著縮短小鼠入睡時間，而中、高劑量卻與對照組差異不明顯，提示適當(dāng)降低揮發(fā)油濃度，其可能會在縮短小鼠入睡時間方面表現(xiàn)更突出。孫付軍等[10]觀察了柏子仁皂苷和柏子仁油對小鼠閾下催眠小鼠只數(shù)和睡眠時間的影響，結(jié)果表明，柏子仁油3個劑量組均能不同程度地增加小鼠睡眠只數(shù)，其中低劑量組作用明顯，高、中劑量組作用相當(dāng);柏子仁油低劑量組能明顯延長小鼠睡眠時間，高、中劑量組作用相對較弱。說明柏子仁油具有鎮(zhèn)靜催眠作用，且較低濃度時作用增強，在一定范圍內(nèi)藥效學(xué)作用隨濃度的增高而降低。

酸棗仁油:趙秋賢等[11]利用浮動法和落砂法研究了酸棗仁油劑對小鼠自主活動的影響，結(jié)果表明，酸棗仁油乳劑(1.4 mL/kg或0.35 mL/kg灌胃給藥，每天2次，連續(xù)3 d)可使小鼠自主活動減少;酸棗仁油乳劑與戊巴比妥鈉合用，可協(xié)同延長小鼠的睡眠時間，表明酸棗仁油可能是酸棗仁鎮(zhèn)靜催眠作用的有效成分。吳尚霖等[12]研究了長期使用酸棗仁油對小鼠的直接催眠作用及是否產(chǎn)生耐受性，采用酸棗仁油(1.4～5.6 mL/kg)灌胃給藥，測試其睡眠潛伏期和睡眠時間，結(jié)果與空白對照組比較，酸棗仁油組的睡眠潛伏期縮短、睡眠時間延長(P＜0.01)，且隨著用藥時間延長，酸棗仁組作用更趨明顯，說明酸棗仁油對小鼠有直接催眠作用，長期使用未見耐受性。

梔子油:李寶莉等[13]采用光電計數(shù)法觀察灌胃給予梔子油對小鼠自發(fā)活動的影響，以及長期使用梔子油對小鼠自發(fā)活動耐受性的影響，采用延長戊巴比妥鈉睡眠時間試驗和戊巴比妥鈉閾下催眠劑量試驗觀察梔子油的催眠作用，結(jié)果表明梔子油可誘導(dǎo)小鼠入睡、延長睡眠時間，與戊巴比妥鈉作用協(xié)同，具有鎮(zhèn)靜、催眠等作用。李寶莉等[14]觀察酸棗仁油、梔子油復(fù)合物的鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用及兩藥的相互作用，采用光電計數(shù)法觀察灌胃給予復(fù)方酸棗仁油梔子油對小鼠自發(fā)活動的影響，以及延長戊巴比妥鈉睡眠時間試驗和戊巴比妥鈉閾下催眠劑量試驗，結(jié)果表明，復(fù)方酸棗仁油梔子油產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜催眠作用較單獨使用酸棗仁油、梔子油的作用強，兩組分具有明顯的協(xié)同作用。

胡椒油:何思煌等[15]研究表明，胡椒根揮發(fā)油灌胃給藥60 min后能明顯減少小鼠自主活動次數(shù)，在相應(yīng)劑量范圍內(nèi)，胡椒根揮發(fā)油對小鼠具有明顯鎮(zhèn)靜作用。

2 揮發(fā)性成分

細(xì)辛醚:揮發(fā)油是石菖蒲鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用的主要有效成分[16]，而其中主要活性成分細(xì)辛醚有3個同分異構(gòu)體，分別是α－細(xì)辛醚、β－細(xì)辛醚和γ－細(xì)辛醚[17]。Dandiya等[18]研究發(fā)現(xiàn)，α－細(xì)辛醚抑制大鼠條件逃避反應(yīng)、博弈行為，并與氯丙嗪和利福平具有協(xié)同作用，具有一定鎮(zhèn)定作用。石菖蒲揮發(fā)油中β－細(xì)辛醚的相對含量比α－細(xì)辛醚高，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)都具有較強的藥理作用，極易透過血腦屏障，為石菖蒲在神經(jīng)系統(tǒng)起作用奠定了基礎(chǔ)。李翎等[19]觀察藥物對大鼠腦電圖的影響，比較了大鼠在正常階段、缺血階段和缺血后再灌注損傷各階段腦電波頻率、波幅、積分，結(jié)果顯示，β－細(xì)辛醚水溶液(0.68%)5 mL/kg灌胃給藥7 d，每天1次，對正常、缺血或再灌注損傷大鼠腦電波都有抑制作用，顯示其具有平衡大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制的雙重作用。

麝香酮:是麝香具有生理活性的重要組分和香味的主要來源，具有沉柔、令人愉快的強烈麝香香氣。大鼠灌服麝香混懸液及低劑量麝香酮均能明顯縮短戊巴比妥鈉引起的睡眠時間，高劑量則可使戊巴比妥鈉引起小鼠睡眠時間延長[20]。大鼠多次灌服麝香酮5 mg/kg能明顯縮短戊巴比妥鈉引起的睡眠時間，但并非直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而是由于麝香酮激活肝微粒體藥物轉(zhuǎn)化酶、加速肝內(nèi)戊巴比妥鈉代謝失活的結(jié)果;反之，麝香酮劑量為100～500 mg/kg時，可使戊巴比妥鈉引起的小鼠睡眠時間延長[21]。結(jié)果顯示，麝香酮小劑量興奮中樞，大劑量則抑制中樞。

藁本內(nèi)酯:在川芎、當(dāng)歸等傘形科植物的揮發(fā)油中含量較高，是其主要活性成分，穩(wěn)定性較差，有多種藥理活性。以前藥理活性的報道大部分以當(dāng)歸、川芎揮發(fā)油等含藁本內(nèi)酯的混合物為研究對象，近年來隨著藁本內(nèi)酯分離方法及保存條件不斷完善，關(guān)于單體藥理活性的研究越來越多。謝發(fā)祥等[22]的研究表明，藁本內(nèi)酯98 mg/kg腹腔給藥可使小鼠自發(fā)活動明顯減少，具有安定樣鎮(zhèn)靜作用，可拮抗氯胺酮引起的小鼠中樞興奮作用，減輕小鼠的躁動不安;196 mg/kg腹腔給藥可顯著縮短小鼠應(yīng)用戊巴比妥鈉的入睡時間及顯著延長睡眠維持時間;294 mg/kg腹腔給藥能抑制電刺激誘發(fā)的小鼠激怒反應(yīng)，產(chǎn)生安靜的中樞抑制狀態(tài)?？梢?，藁本內(nèi)酯為當(dāng)歸揮發(fā)油鎮(zhèn)定安眠的活性成分。

冰片:是龍腦香科植物龍腦香的樹脂和揮發(fā)油加工品提取獲得的結(jié)晶，是近乎于純粹的右旋龍腦，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性有較強的雙向調(diào)節(jié)作用。方永奇等[2]的研究表明，冰片有鎮(zhèn)靜安神和醒腦作用，表現(xiàn)為冰片能縮短戊巴比妥鈉持續(xù)睡眠時間，還能延長苯巴比妥鈉入睡時間，并有醒腦和興奮作用，起鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。張博[23]的研究表明，天然冰片對自由活動大鼠晝夜睡眠期間可顯著性延長睡眠時間，而覺醒時間有顯著性縮短;日間天然冰片組的大鼠睡眠時間有顯著性縮短，覺醒時間有顯著性延長;在睡眠時相上，晝夜期間的睡眠時相變化中，天然冰片組淺睡眠(LS)、慢波睡眠(SWS)、快動眼睡眠(REM)均有不同程度的延長，其中對SWS的延長作用尤為顯著。

芳樟醇:趙喜蘭等[24]研究發(fā)現(xiàn)，梔子揮發(fā)油的主要化學(xué)成分是芳樟醇(27.73%)。芳樟醇具有左旋、右旋及消旋體等不同光學(xué)異構(gòu)體。Re等[25]研究發(fā)現(xiàn)，芳樟醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有催眠和劑量依賴性鎮(zhèn)靜作用，對小鼠神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿(ACh)釋放具有抑制效果。楊海清[26]觀察了左旋芳樟醇吸入對小鼠自主活動情況，閾上劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠潛伏期和睡眠時間以及閾下劑量戊巴比妥鈉催眠小鼠入睡只數(shù)，發(fā)現(xiàn)左旋芳樟醇具有明顯的催眠鎮(zhèn)定作用。Sugawara等[27]進一步研究了不同光學(xué)異構(gòu)體的藥理效應(yīng)差異，分別給受試者吸入左旋、右旋及消旋體芳樟醇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左旋及消旋體芳樟醇都能改善受試者激動、不安等負(fù)面情緒，而右旋體作用與之相反。

甲基丁香酚:是細(xì)辛揮發(fā)油中的主要成分。蔣鎣等[28]研究了甲基丁香酚的藥理作用，動物組腹腔注射甲基丁香酚50 mg/kg，對照組給予等量溶劑，給藥后20 min腹腔注射閾下劑量的戊巴比妥鈉(15 mg/kg)，以翻正反射消失為睡眠指標(biāo)，觀察各組睡眠鼠數(shù)，結(jié)果甲基丁香酚能顯著協(xié)同戊巴比妥鈉的催眠作用。周慧秋等[29]以安定為陽性對照藥，給藥30 min后，將小鼠放入小鼠自主活動記錄儀內(nèi)，記錄各只小鼠的活動次數(shù)，結(jié)果表明，甲基丁香酚有鎮(zhèn)靜作用，可明顯減少小鼠自主活動次數(shù)。

丹皮酚:武子敬等[30]提取并分析牡丹皮的揮發(fā)油，其中含量最高的是丹皮酚(88.65%)。丹皮酚腹腔注射能明顯抑制小鼠自主活動及咖啡因所致活動亢進，顯著延長環(huán)己巴比妥的睡眠時間;電生理研究表明，丹皮酚對中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦下部激活系統(tǒng)及皮質(zhì)反應(yīng)通路有影響，與其催眠、鎮(zhèn)靜作用有關(guān)[31]。

石竹烯:石竹烯最常用的制備方法是將除去丁香酚后的丁香油經(jīng)真空分餾獲得。Ghelardini等[32]采用體內(nèi)兔結(jié)膜和體外大鼠膈神經(jīng)反射試驗，證明石竹烯具有很強的鎮(zhèn)定作用。

郁金二酮:是郁金揮發(fā)油的主要有效成分。郝洪謙等[33]的研究表明，郁金二酮能明顯延長家貓各期睡眠，尤其對SWSⅡ和REM期睡眠延長作用明顯，具有明顯的中樞神經(jīng)抑制效應(yīng)。SWSⅠ期是淺睡眠，使SWSⅠ期延長表明可使動物入睡容易;SWSⅡ和REM期屬深睡眠，SWSⅡ期睡眠與動物體力恢復(fù)有關(guān)，REM期睡眠則與動物智力恢復(fù)有關(guān)，因此延長SWSⅡ和REM期睡眠就有利于提高睡眠質(zhì)量。

D－檸檬烯:橙皮精油中檸檬烯含量高達90% ～95%，有學(xué)者選用鎮(zhèn)定、疼痛、血壓和離體腸平滑肌收縮4項藥理指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，D－檸檬烯具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛中樞抑制作用[34]。

3 小結(jié)與展望

芳香性藥物的有效部位主要為總揮發(fā)油，有效成分主要為揮發(fā)性成分，多是小分子物質(zhì)，能被機體快速吸收，作用廣泛，多具芳香開竅、引藥上行的作用。揮發(fā)性成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)的作用，通過調(diào)節(jié)腦興奮與抑制的平衡，使中樞神經(jīng)的功能恢復(fù)正常，既鎮(zhèn)定安眠，又醒腦開竅。

目前，關(guān)于芳香性藥物的總揮發(fā)油及其揮發(fā)性成分鎮(zhèn)定安眠的研究較多，其中α－細(xì)辛醚、β－細(xì)辛醚等是石菖蒲揮發(fā)油鎮(zhèn)定的藥效物質(zhì)基礎(chǔ);益智仁揮發(fā)油改善睡眠障礙的作用機制可能與上調(diào)腦內(nèi)GABAAR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄通路中的亞單位的表達有關(guān)，但其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)還有待研究;芳樟醇是梔子揮發(fā)油中樞鎮(zhèn)定催眠的物質(zhì)基礎(chǔ);麝香酮為麝香延長睡眠時間的藥效物質(zhì)基礎(chǔ);白芷揮發(fā)油的鎮(zhèn)定作用機制及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)還有待研究;已確定纈草鎮(zhèn)靜催眠有效部位為揮發(fā)油，但其鎮(zhèn)靜催眠作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確;五味子揮發(fā)油鎮(zhèn)定催眠的研究存在相反結(jié)論，其到底是延長還是縮短戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間有待進一步研究驗證;藁本內(nèi)酯可能是當(dāng)歸、川芎中樞抑制作用的主要活性部分，但目前已有川芎水煎劑鎮(zhèn)定安眠的研究報道，因此當(dāng)歸、川芎的主要鎮(zhèn)定安眠的活性部位還有待進一步研究;柏子仁揮發(fā)油、酸棗仁揮發(fā)油及二者的復(fù)方油均具有鎮(zhèn)定安眠作用，作用協(xié)同，但其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機制及發(fā)揮協(xié)同作用還有待研究。

綜上所述，芳香性藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)定安眠方面的作用機制及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)還有待作進一步深入系統(tǒng)分析，為治療失眠癥、提高睡眠質(zhì)量提供理論依據(jù)。

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