何婷婷賈艷濱廖瀟瀟劉滔

·綜 述·

強(qiáng)迫癥工作記憶受損機(jī)制的研究與展望☆

何婷婷*賈艷濱*廖瀟瀟**劉滔**

強(qiáng)迫癥 工作記憶 認(rèn)知功能損害

強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）是一種以強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為為主要表現(xiàn)的精神障礙，以有意識的自我強(qiáng)迫和反強(qiáng)迫同時存在為特征[1]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，輕度OCD患者一般不主動求醫(yī)，當(dāng)癥狀嚴(yán)重或繼發(fā)抑郁情緒時才在家人陪同下就診；患者社會功能損害嚴(yán)重，療效不理想且預(yù)后較差，自殺率相對較高。大量研究表明OCD患者存在以記憶損害為主的功能障礙[2]，且與強(qiáng)迫癥狀關(guān)系密切[3]。近年來，隨著認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)的發(fā)展，更多研究開始關(guān)注OCD工作記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。本文回顧了該領(lǐng)域近期研究成果，對OCD工作記憶損害的研究現(xiàn)狀及受損機(jī)制進(jìn)行綜述，為日后OCD工作記憶損害的干預(yù)及臨床治療提供參考。

1 工作記憶概述

工作記憶（working memory）是同時對信息進(jìn)行存儲和加工的容量有限的暫時記憶系統(tǒng)[4]。工作記憶模型最早由Baddeley[4]提出，該研究認(rèn)為工作記憶由語音環(huán)、視空間模板和中央執(zhí)行系統(tǒng)組成。

腦功能定位研究表明額葉對工作記憶起重要作用，尤其是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLP?FC）[5]。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)OCD患者大腦損傷區(qū)域主要集中于DLPFC、眶額區(qū)皮層（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣帶回皮層（anterior-cingulate cortex，ACC）[6]。鑒于工作記憶與額葉功能相關(guān)，而額葉又是OCD患者受損的主要腦區(qū)之一，故OCD患者工作記憶極可能受到疾病影響。已有研究表明，在進(jìn)行與工作記憶相關(guān)的神經(jīng)心理測驗時，OCD患者視空間記憶及中央執(zhí)行系統(tǒng)功能全面受損[7-8]；而腦影像資料則提示OCD患者工作記憶損傷可能與額葉功能異常有關(guān)[9]。可見，OCD患者的確存在工作記憶損害，且與額葉功能密切關(guān)聯(lián)。

2 OCD工作記憶受損特點(diǎn)

現(xiàn)有研究表明，多類精神障礙中都存在工作記憶受損，且表現(xiàn)不盡相同。而OCD的工作記憶受損是多方面的，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)來看，其強(qiáng)迫行為或許就是記憶受損的表現(xiàn)?；颊邿o法記住已發(fā)生的動作，故導(dǎo)致刻板動作重復(fù)出現(xiàn)（如反復(fù)檢查門是否鎖好）[10]。此外，OCD患者往往難以將注意從某些強(qiáng)迫性想法或行為中轉(zhuǎn)移，可能存在認(rèn)知轉(zhuǎn)換功能障礙。另一方面，患者常表現(xiàn)出“明知不必要而為之”，自我控制能力減弱，這可能與抑制能力缺陷有關(guān)[11]。因此，OCD的工作記憶損害主要表現(xiàn)在言語工作記憶、視空間工作記憶及中央執(zhí)行系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換功能和抑制功能等方面。

2.1 言語工作記憶語音環(huán)負(fù)責(zé)存儲及控制聽覺信息，與該系統(tǒng)相對應(yīng)的工作記憶稱為言語工作記憶。目前，對于OCD患者是否存在言語工作記憶損害尚未得出一致結(jié)論。Aydin等[12]采用數(shù)字廣度等測驗對62例OCD患者和40名正常對照進(jìn)行研究，未發(fā)現(xiàn)兩組被試的順背及倒背成績有統(tǒng)計學(xué)差異。而Jaafari等[13]對32例OCD患者進(jìn)行閱讀廣度測試（reading span test），結(jié)果表明患者組得分明顯低于對照組。

究其原因，可能與研究對象的病程及言語工作記憶的評估方法有關(guān)。Aydin等[12]選擇的患者病程為（8.04±6.8）年，而Jaafari等[13]招募的患者病程則為（20.7±11.6）年。因此推測，OCD患者會隨病程遷延表現(xiàn)出更嚴(yán)重的工作記憶損害。同時，Aydin等[12]的數(shù)字廣度測驗僅僅復(fù)述數(shù)字串，而Jaafari等[13]的閱讀廣度測試涉及組織策略，需要被試考慮如何組織實(shí)驗材料，測試難度大、內(nèi)容復(fù)雜。所以今后在對OCD患者進(jìn)行言語工作記憶測驗時，是否需要組織策略參與也值得思考。

2.2 視空間工作記憶視空間模板負(fù)責(zé)對視覺和空間信息進(jìn)行保持和控制，與之相應(yīng)的是視空間工作記憶。Tükel等[14]分別測試72例OCD患者與54名對照的空間知覺和空間結(jié)構(gòu)能力，證實(shí)兩組被試間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于測驗有明確的時間規(guī)定，被試做決策的用時受到限制，而OCD患者還需克服強(qiáng)迫思維帶來的干擾，面臨壓力更大，所以推測該測試結(jié)果受到患者癥狀影響。Jang等[15]發(fā)現(xiàn)，在復(fù)雜圖形測驗（Rey-Osterrieth complex figure test，RCFT）

中，患者組即時回憶與延遲回憶成績均低于對照組。Vandborg等[7]對42例OCD患者和正常對照進(jìn)行RCFT，結(jié)果也顯示患者組表現(xiàn)明顯不如對照組。RCFT要求被試在臨摹一組復(fù)雜的幾何圖形后，分別在3 min和30 min內(nèi)將該圖形回憶出來，以此評價被試的即時記憶與延遲記憶。由于實(shí)驗材料由一系列幾何圖形組合而成，這就需要被試在完成任務(wù)時使用一定的組織策略，但OCD患者在測驗中往往過于關(guān)注細(xì)節(jié)而影響成績。Morein-Zamir等[16]使用特定位置空間搜索任務(wù)比較18例OCD患者和正常對照的視空間工作記憶，發(fā)現(xiàn)兩組被試僅在高難度任務(wù)中存在差異?？梢姡S著任務(wù)難度加大，工作記憶負(fù)荷量增加，OCD患者出現(xiàn)明顯的記憶困難。

2.3 中央執(zhí)行系統(tǒng)工作記憶中央執(zhí)行系統(tǒng)是工作記憶的核心，對中央執(zhí)行系統(tǒng)的分離性研究表明其存在抑制、刷新和轉(zhuǎn)換三種相對獨(dú)立的子功能[17]。評估中央執(zhí)行系統(tǒng)工作記憶轉(zhuǎn)換功能的常用方法是威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin card sorting test，WCST）與 連 線 測 驗 B（trail-making test B，TMT B）。Whitton等[18]使用TMT B測試23例OCD患者在任務(wù)轉(zhuǎn)換上的認(rèn)知靈活性，發(fā)現(xiàn)患者所需完成時間更長，且正確率低于對照組，提示OCD患者在注意力轉(zhuǎn)移上有一定困難。另有研究將30例首診OCD患者與32名對照的WCST結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)患者組WCST中的完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)等成績均比對照組差[19]。上述研究一定程度上反映OCD患者認(rèn)知靈活性受損，在變換問題解決方法時需花費(fèi)更多時間。OCD患者可能傾向于鎖定特定的策略，且較難重新評估當(dāng)前情況，故難以從現(xiàn)有策略轉(zhuǎn)移到適應(yīng)性更好的策略上。

抑制功能指個體壓制無關(guān)刺激或干擾刺激的能力。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為OCD患者存在反應(yīng)抑制與運(yùn)動抑制缺陷，因此在完成Stroop色—字測試時完成時間[14]及正確率[20]較對照組差。這些研究說明，OCD患者在抑制某些優(yōu)勢反應(yīng)時存在困難，無法抑制不符合當(dāng)前需要或不恰當(dāng)?shù)男袨?，這也極可能是導(dǎo)致患者出現(xiàn)反復(fù)持續(xù)的強(qiáng)迫思維和儀式化的強(qiáng)迫行為等核心癥狀的原因之一。然而也有研究證實(shí)，OCD患者抑制和轉(zhuǎn)換功能與正常對照并無差異[21-22]。這些不同的研究結(jié)果提示日后在進(jìn)行有關(guān)OCD中央執(zhí)行系統(tǒng)工作記憶的研究時，仍需努力排除混雜因素（如以強(qiáng)迫思維為主與以強(qiáng)迫行為為主的患者間或許存在差異），這樣可能易于得出較為一致的結(jié)論。

綜上，我們認(rèn)為OCD患者工作記憶受強(qiáng)迫癥狀影響，有如下兩個特征：①在有時間限制或需要組織策略參與的工作記憶任務(wù)中表現(xiàn)較差；②任務(wù)難度較大的高級工作記憶受損，尤其存在工作記憶的轉(zhuǎn)換和抑制能力不足。

3 OCD工作記憶受損機(jī)制

目前OCD的記憶病理機(jī)制尚不明確，研究者們?nèi)栽趯ふ襉CD患者工作記憶損傷的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，其中神經(jīng)環(huán)路異常學(xué)說已有所突破。該理論認(rèn)為，OCD的發(fā)病機(jī)制涉及OFC、尾狀核、丘腦等部位，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，各腦區(qū)通過精確復(fù)雜的方式互相作用，進(jìn)而形成皮層—基底節(jié)及額葉—丘腦—皮層環(huán)路功能失調(diào)[23]。另外，神經(jīng)電生理學(xué)、遺傳家系學(xué)等領(lǐng)域亦有不少發(fā)現(xiàn)。

3.1 神經(jīng)影像學(xué)研究許多腦影像學(xué)研究都從不同方面印證了神經(jīng)環(huán)路異常學(xué)說：有功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究表明，在轉(zhuǎn)換任務(wù)中OCD兒童右側(cè)尾狀核的激活程度與轉(zhuǎn)換成本（shift cost）呈負(fù)相關(guān)[24]?？梢?，患者轉(zhuǎn)換能力困難與尾狀核的功能異常有關(guān)，該部位病變或使患者選擇及產(chǎn)生新活動模式的能力減弱，提示基底節(jié)區(qū)域是OCD工作記憶機(jī)制中的關(guān)鍵。Nakao等[3]發(fā)現(xiàn)OCD患者右側(cè)OFC的活動量與患者強(qiáng)迫癥評定量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）評分相關(guān)，表明疾病嚴(yán)重程度對工作記憶有影響。

對OCD患者丘腦的研究以結(jié)構(gòu)性腦影像研究居多，其結(jié)論并不一致。而單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（single photon emission computerized tomography，SPECT）研究則發(fā)現(xiàn)OCD患者左側(cè)丘腦的放射性計數(shù)比值（radioactivity ra?tio，RAR）與WCST持續(xù)錯誤數(shù)呈正相關(guān)，證實(shí)該部位異常與認(rèn)知損害有關(guān)[25]。結(jié)構(gòu)成像與功能成像研究結(jié)果的差異在某種程度上說明，OCD患者工作記憶損傷究竟是原發(fā)性還是繼發(fā)性改變?nèi)匀晃粗芯空哌€需在這一領(lǐng)域做出大量努力。

3.2 神經(jīng)電生理學(xué)研究事件相關(guān)電位（event-related po?tential，ERP）是一種特殊的腦誘發(fā)電位，反映認(rèn)知過程中大腦神經(jīng)電生理的變化。Fan等[26]采用情緒Stroop范式測試31例OCD患者及正常對照，發(fā)現(xiàn)患者組對所有刺激進(jìn)行反應(yīng)時P2與P3波幅都顯著大于對照組。由于對消極、中性和積極詞匯的反應(yīng)均出現(xiàn)異常波幅，說明OCD患者的抑制缺陷可能并非針對特定刺激的注意偏差，而是一種廣泛損傷。Endrass等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，OCD患者錯誤相關(guān)負(fù)電位（error-related negativity，ERN）與正確相關(guān)負(fù)電位（cor?rect-related negativity，CRN）波幅與正常對照有統(tǒng)計學(xué)差異，提示患者行為監(jiān)控能力較弱，無法根據(jù)當(dāng)前情境對錯誤行為進(jìn)行及時糾正，這與Whitton等[18]的神經(jīng)心理測驗

結(jié)論一致。Ciesielski等[21]雖未在Stroop測驗中發(fā)現(xiàn)兩組被試正確率與反應(yīng)時的差別，然而二者在前額葉區(qū)域N200的潛伏期與波幅均有明顯差異。

總體而言，目前有關(guān)OCD工作記憶的ERP研究結(jié)論較為一致，支持患者存在抑制功能缺陷的假設(shè)，且該缺陷多與前額葉活動異常有關(guān)。但是，鑒于現(xiàn)有研究以Stroop、Go/No Go等抑制范式為主，尚不能全面反映OCD患者工作記憶受損機(jī)制。并且各研究中作為測量指標(biāo)的ERP成分有所不同（如ERN、P300、N200等），各成分間是否存在差異也值得關(guān)注。

3.3 遺傳學(xué)家系研究遺傳學(xué)一直是OCD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，近期有關(guān)OCD患者工作記憶的家系研究也不斷增多。Segalàs等[28]對25例OCD患者及其健康一級親屬的視空間工作記憶測試發(fā)現(xiàn)，兩組被試的成績與對照組均具有統(tǒng)計學(xué)差異，并推測OCD工作記憶損害可能受遺傳因素影響。Riesel等[29]測試30例OCD患者、其健康一級親屬及30名正常對照在側(cè)抑制任務(wù)下的ERP，發(fā)現(xiàn)患者組與親屬組ERN和CRN波幅均顯著上升。另有fMRI研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行N-back任務(wù)時，隨著工作記憶負(fù)荷量不斷加大，OCD患者及其健康親屬的代償性前額葉皮質(zhì)活動量均低于正常對照[30]。這說明患者組與親屬組的相關(guān)腦區(qū)活性都不足以維持高負(fù)荷任務(wù)作業(yè)，提示OCD患者前額葉功能損害或許存在來自遺傳基因方面的影響。以上神經(jīng)心理表征研究與以往致力于發(fā)現(xiàn)OCD易感基因的研究有別，其所得結(jié)果更加直觀穩(wěn)定。

迄今為止，在有關(guān)OCD的遺傳病因?qū)W研究中，其特定易感基因和潛在遺傳變異尚未得到最終確認(rèn)。從目前家系研究的結(jié)果來看，OCD患者及其親屬均存在工作記憶損害。鑒于工作記憶能在一定程度上反映相應(yīng)腦區(qū)功能，而基因遺傳又是影響神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知功能的一大主因，所以從致病基因及家族聚集性進(jìn)行聯(lián)合研究，或許會為OCD工作記憶受損機(jī)制帶來新發(fā)現(xiàn)。

4 問題與展望

工作記憶是近年來國外認(rèn)知神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但國內(nèi)研究才剛剛起步，還需急起直追并爭取有所突破。根據(jù)以上文獻(xiàn)綜述，我們有理由認(rèn)為，OCD患者的確存在工作記憶損害，且受病情嚴(yán)重程度、強(qiáng)迫類型、病程長短、共病情況及患者人格特征等多方面影響。未來研究設(shè)計應(yīng)綜合考慮多種因素，全方位多層面地深入探討OCD記憶的病理機(jī)制。筆者建議，在有效的藥物治療下，可依據(jù)OCD患者工作記憶受損特征，有針對性地采取認(rèn)知功能康復(fù)訓(xùn)練，如注意專注與轉(zhuǎn)換速度訓(xùn)練、抗干擾訓(xùn)練等。此外，鑒于病程延長會加重患者工作記憶損害，所以需要盡早干預(yù)，同時配合認(rèn)知行為心理治療，這種優(yōu)化治療的理念可能成為全面治愈OCD這一頑疾的新突破點(diǎn)。

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R749.7(

2014-08-03）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.02.013

☆ 教育部人文社科研究規(guī)劃基金項目（編號：13YJA190008）

* 暨南大學(xué)管理學(xué)院（廣州510632）

△暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神心理科

**暨南大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院