張　偉巴圖得力根1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古　通遼　028007; 2.內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院，內(nèi)蒙古　通遼　028007;.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院蒙藥臨床藥理研究所，內(nèi)蒙古　通遼　028007

中藥防治非酒精性脂肪性肝炎的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

張偉1，2巴圖得力根3
1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古通遼028007; 2.內(nèi)蒙古通遼市醫(yī)院，內(nèi)蒙古通遼028007;
3.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院蒙藥臨床藥理研究所，內(nèi)蒙古通遼028007

【摘要】非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliver disease，NAFLD)是指包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)、肝纖維化和肝硬化的一組臨床病理綜合癥.單純性脂肪肝屬良性病變，是NAFLD相對(duì)靜止的狀態(tài)，NASH是NAFLD病情進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，20%以上的NASH可發(fā)展為肝硬化，是隱源性肝硬化的主要病因之一[1－3]，目前已成為廣受關(guān)注的肝病醫(yī)學(xué)難題.隨著抗脂肪肝藥物的深入研究，中西藥在干預(yù)NASH方面都有很大的進(jìn)步.筆者通過對(duì)近幾年發(fā)表的中藥防治大鼠NASH的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展做一綜述，為臨床形成更為合理有效的治法方藥提供理論及實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ).

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝炎;實(shí)驗(yàn)研究;中藥;綜述

NASH發(fā)病機(jī)理及其復(fù)雜，至今尚不明確.目前為大家所接受的NASH發(fā)病機(jī)制是所謂胰島素抵抗和氧應(yīng)急的“二次打擊學(xué)說”[4]，即脂肪酸和甘油三酯在肝臟沉積，引起單純性脂肪肝，形成第一次打擊，在此基礎(chǔ)上引起慢性氧應(yīng)急，造成肝細(xì)胞線粒體和肝細(xì)胞本身的持續(xù)損傷和炎癥，導(dǎo)致NASH的發(fā)生.預(yù)防NASH的發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是阻止形成肝損傷，現(xiàn)就中藥防治大鼠NASH的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展做一綜述.

1　改善胰島素抵抗

胰島素抵抗促使脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥致肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油(TG)蓄積被認(rèn)為是NASH的重要致病因素.有研究表明瘦素是胰島素抵抗發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，Yamauchi等[6]研究發(fā)現(xiàn)小鼠脂聯(lián)素表達(dá)下降與胰島素抵抗的相關(guān)性，脂聯(lián)素通過降低肥胖鼠肌肉和肝臟中甘油三酯的濃度，減輕胰島素的抵抗.李剛[7]通過對(duì)活血化痰方(丹參、海藻、澤瀉、山楂)與二甲雙胍在干預(yù)高脂飲食致NASH大鼠模型的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組和活血化瘀高劑量組與正常組大鼠相比，血清中瘦素顯著降低(P＜0. 05);血清中脂聯(lián)素水平顯著升高(P＜0. 05);從實(shí)驗(yàn)中可以看出瘦素、脂聯(lián)素等脂肪因子與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)，活血化痰方可能是通過降低血液中瘦素水平、提高血液中脂聯(lián)素水平，調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝，從而起到防治NAFLD的療效.董柳[8]通過消膏轉(zhuǎn)濁方(大黃、山楂、藏紅花、虎杖、五味子組成)治療NASH大鼠模型，與羅格列酮組作對(duì)照發(fā)現(xiàn)，消膏轉(zhuǎn)濁方降低肝組織中的TNF－α(P＜0. 05)，較為顯著降低瘦素(P＜0. 01)含量，減輕瘦素抵抗，降低胰島素抵抗，具有預(yù)防非酒精性脂肪肝炎向脂肪性肝纖維化轉(zhuǎn)變的作用.郭紅梅等[9]用芪茵顆粒和易善復(fù)做對(duì)照，觀察對(duì)高脂飲食致大鼠NASH模型的影響，發(fā)現(xiàn)兩組藥均可不同程度地降低NASH大鼠血清瘦素和胰島素抵抗指數(shù)，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，具有良好的防治脂肪肝作用.

2　調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)特別是TG蓄積是NASH形成和進(jìn)展的基礎(chǔ)[10].馮琴等[11]利用祛濕化瘀方(主要由茵陳、虎杖、姜黃等組成)作用于單純高脂飲食誘導(dǎo)建立的大鼠脂肪肝模型，發(fā)現(xiàn)祛濕化瘀方組可顯著改善肝組織病理變化，顯著降低肝組織TG和FFA(游離脂肪酸)含量(其均值分別為模型組的54. 5%和72. 5%)，并顯著優(yōu)于對(duì)照藥物甘樂組.表明祛濕化瘀方有顯著的降低肝臟脂肪沉積、改善肝組織病理的作用.孫蓉[12]通過脂肝清顆粒(黃芪、生白術(shù)、葛根、枸杞子、澤瀉、土鱉蟲等藥組成)對(duì)高脂飲食致脂肪肝模型大鼠的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肝清顆粒降低脂肪肝大鼠的CHO和TG，又使肝內(nèi)TG和糖原(GN)顯著降低，可對(duì)脂肪肝大鼠肝臟脂肪變性、顆粒變性、纖維組織增生有明顯的改善作用，通過有效的降脂作用改善全身脂類代謝的紊亂狀態(tài).裴強(qiáng)[13]等通過對(duì)清肝化痰活血方(決明子、柴胡、陳皮、制半夏、郁金、赤芍等)和膽寧片作對(duì)照，干預(yù)高脂飲食致NASH大鼠模型.結(jié)果提示:清肝化痰活血方能降低大鼠血脂水平、減輕肝臟脂質(zhì)沉積、改善肝組織病理變化、恢復(fù)肝功能，對(duì)脂肪肝有較好的預(yù)防作用.

3　抗脂質(zhì)過氧化

氧應(yīng)激被認(rèn)為是肝臟脂肪變發(fā)展為脂肪性肝炎的催化劑，氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷在脂肪肝的形成和發(fā)展過程中起重要作用，是脂肪肝受到第二次打擊進(jìn)一步發(fā)展的重要因素.趙文霞等[14]通過不同劑量赤芍對(duì)防治大鼠非酒精性脂肪肝模型進(jìn)行干預(yù)，和東寶肝泰對(duì)比研究結(jié)果顯示，赤芍及東寶肝泰均可顯著降低肝勻漿FFA、TG、MDA水平，肝功能損傷較輕，明顯優(yōu)于模型組(P＜0. 05);病理結(jié)果也顯示肝組織脂變程度以赤芍組為輕，其中赤芍低劑量組優(yōu)于赤芍高劑量組，東寶肝泰組次之，模型組最重.揭示了降低MDA含量，改善肝脂質(zhì)代謝(主要是FFA、TG的降解)是各治療組抗脂肪肝的主要機(jī)制，并表明了赤芍在減輕體重、降低肝指數(shù)、保肝、減少肝脂質(zhì)沉積等方面有突出的優(yōu)勢(shì).張永志等[15]通過消瘀化痰飲(澤瀉、制半夏、海藻、丹參、郁金、生大黃、生山楂、柴胡、決明子、生黃芪、炒白術(shù))干預(yù)高脂飲食制作的脂肪肝大鼠模型，對(duì)比研究發(fā)現(xiàn):高、低劑量消瘀化痰飲組和東寶甘泰組干預(yù)過的大鼠血清、肝組織SOD活性明顯升高及MDA的含量明顯降低;高、低劑量組在增強(qiáng)SOD活性和降低MDA含量方面的作用明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0. 05).提示消瘀化痰飲可顯著提高大鼠SOD活性、降低MDA含量，能夠清除自由基，提高機(jī)體抗氧化能力，以達(dá)到治療脂肪肝的目的.劉興等[16]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可使NASH鼠肝組織MDA含量下降、SOD含量上升，減輕肝細(xì)胞損害，明顯改善肝功能.于洪波等[17]用復(fù)方中藥(包括西洋參、黃芪、澤瀉、山楂、白術(shù)、車前草、柴胡、丹參)治療高脂飲食致NASH大鼠，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，復(fù)方中藥組肝組織SOD活性明顯升高、MDA含量顯著下降，血清腫瘤壞死因子TNF-α水平明顯降低，同時(shí)PPAR表達(dá)明顯增強(qiáng)，提示該方可能是通過增強(qiáng)PPAR來抗脂質(zhì)過氧化和抑制炎

癥反應(yīng)的，但需要進(jìn)一步證實(shí).

4　調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

脂肪細(xì)胞能分泌很多激素與細(xì)胞因子，細(xì)胞因子通過多種途徑參與NASH的發(fā)生發(fā)展.劉曉紅等[18]利用復(fù)方中藥(益腎軟堅(jiān)煎:夏枯草、海藻、何首烏、金錢草)作用于高脂飲食造成動(dòng)物脂肪肝模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益腎軟堅(jiān)煎具有清除機(jī)體自由基、增強(qiáng)抗氧化能力的作用，并抑制CYP2E1的表達(dá)，對(duì)機(jī)體脂質(zhì)過氧化有一定的防護(hù)作用;益腎軟堅(jiān)煎在抑制了肝CYP2E1表達(dá)的同時(shí)，也顯著降低了MDA的含量、提高了SOD的活力，促使氧化和抗氧化機(jī)制恢復(fù)平衡，防止生物膜脂質(zhì)過氧化損傷.戴寧等[19]以高脂飲食造成動(dòng)物脂肪肝模型，發(fā)現(xiàn)CYP2E1表達(dá)與脂質(zhì)過氧化的終產(chǎn)物有顯著的正相關(guān).劉慶生等[20]通過觀察理氣化痰祛瘀中藥復(fù)方對(duì)以高脂飼料誘導(dǎo)建立NASH大鼠模型的影響.結(jié)果:模型組大鼠肝組織脂肪變程度較正常組明顯升高(P＜0. 01);應(yīng)用大、中、小劑量中藥治療后肝組織脂肪變程度較模型組明顯下降(P＜0. 01);模型組大鼠肝組織中NF－κBp65、IκBα的陽性表達(dá)明顯高于正常組(P ＜0. 01);應(yīng)用大、中、小劑量中藥治療后大鼠肝組織中NF－κBp65表達(dá)較模型組明顯降低(P＜0. 05).提示:理氣化痰祛瘀中藥能明顯改善高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠肝組織脂肪變性，抑制大鼠肝組織NF－κBp65表達(dá)可能是其作用機(jī)制之一.嚴(yán)茂祥等[21]觀察山楂葉總黃酮對(duì)非酒精性脂肪性肝炎大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn):與模型組對(duì)比，TF－HL高、低劑量組和易善復(fù)組大鼠肝組織炎癥活動(dòng)程度、肝組織TNF－α mRNA表達(dá)、血清和肝組織勻漿TNF－α、IL－8含量均較模型組大鼠顯著降低.結(jié)論: TF－HL可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，抑制TNF－α、IL－8等的分泌，保護(hù)肝組織，有效地防治NASH.

5　調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)脂蛋白、載脂蛋白、肝脂肪酶類的動(dòng)態(tài)平衡

肝臟在脂蛋白代謝中居中心地位，是各種脂蛋白合成和降解的主要場(chǎng)所.血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分稱為載脂蛋白(Apo)，不同的脂蛋白含不同的載脂蛋白，在肝臟脂質(zhì)分解代謝中起重要作用.脂蛋白脂肪酶(LPL)和肝脂肪酶(HL)是血循環(huán)中與內(nèi)源性TG代謝有關(guān)的二種關(guān)鍵酶: LPL為甘油三酯水解酶，由肝外細(xì)胞合成，分泌后附著于周圍組織毛細(xì)血管表面，尤其是脂肪組織，主要分解乳糜微粒CM和VLDL中的TG，并在脂蛋白之間轉(zhuǎn)移膽固醇、磷脂及載脂蛋白; HL由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，僅存在于肝內(nèi)皮細(xì)胞表面，HL具有兩種生物功能，血液中HL能水解甘油三酯，是甘油三酯分解的限速酶;肝細(xì)胞膜上HL與細(xì)胞膜上的硫酸乙酞肝素多糖結(jié)合，在脂蛋白與肝細(xì)胞膜間起“橋梁”作用，有利于肝細(xì)胞攝取血中脂質(zhì).此二酶活性降低，可以引起高脂血癥，與脂肪肝形成密切相關(guān).馬曉燕等[22]通過觀察肝脂消顆粒劑對(duì)脂肪肝大鼠脂蛋白代謝相關(guān)酶活性影響的實(shí)驗(yàn)研究，以東寶肝泰作對(duì)照，結(jié)果:肝脂消組能提高大鼠肝臟LPL、HL的活性，降血脂，減輕肝細(xì)胞脂肪變性，其作用均明顯優(yōu)于東寶肝泰(P＜0. 05).唐春萍等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)脂靈的三個(gè)劑量組均能顯著降低飲食性高脂血癥模型大鼠血清中總膽固醇(Tc)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL－C)、ApoB的水平，并能顯著升高HDL－c、Ap0A I、LPL、HL水平.結(jié)論:調(diào)脂靈具有調(diào)節(jié)血脂代謝異常作用，從而有效防治NAFLD.曹志娟[24]通過高脂飲食建立脂肪肝大鼠模型，用痰瘀消膠囊進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示痰瘀消膠囊具有明顯降低高脂血癥大鼠血清載脂蛋白B含量、升高大鼠血清載脂蛋白A、改善高脂血癥大鼠血流變、減輕肝臟脂質(zhì)沉積的作用.從而有利于調(diào)節(jié)脂代謝和血液循環(huán)功能狀態(tài)，防治由于血脂沉積血管、肝臟而帶來的并發(fā)癥.

6　調(diào)控線粒體功能

線粒體是生理狀態(tài)下脂肪酸氧化代謝的主要場(chǎng)所[24].NASH患者線粒體結(jié)構(gòu)及功能異常、呼吸鏈功能障礙，從而誘發(fā)更多的脂質(zhì)過氧化損傷.于紅艷[25]通過研究發(fā)現(xiàn)雙環(huán)醇對(duì)高脂飲食引起的急慢性實(shí)驗(yàn)性脂肪肝均有顯著的保護(hù)作用，不僅可以降低血清轉(zhuǎn)氨酶的升高、抑制肝臟甘油三酯及膽固醇蓄積，還可顯著改善肝臟小泡性脂肪變、水樣變性及炎性損傷等病理改變.其機(jī)制是通過減輕脂質(zhì)過氧化，使GSH(谷胱甘肽)含量及SOD活性的代償性升高恢復(fù)至接近正常水平;減輕線粒體損傷，維持線粒體膜完整性和正常膜電位，恢復(fù)線粒體ATPase活性，增加MRCI 和IV活性.

7　其它

楊欽河[26]用不同治法方藥治療脂肪肝大鼠模型，發(fā)現(xiàn)疏肝組、健脾組能顯著降低肝組織中的NF－κBp65表達(dá)、降低肝組織p38MAPK蛋白表達(dá)和磷酸化p38MAPK蛋白表達(dá)(P＜0. 01)，表明疏肝方、健脾方能抑制NF－κBp65、p38MAPK蛋白及磷酸化p38MAPK蛋白表達(dá)，具有抗脂肪肝作用.

目前，臨床上用于治療脂肪肝的藥物很多，許多中藥防治NASH也取得了一定的療效，無論是上面所提到的改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)因子等方面，中醫(yī)藥通過祛除病因、積極治療原發(fā)病、堅(jiān)持合理飲食與運(yùn)動(dòng)及藥物輔助治療方面都具有一定的優(yōu)勢(shì)，并且在實(shí)驗(yàn)研究方面也有了一定的進(jìn)展，但是仍存在一些的不足:①造模方法與人類自然疾病過程仍有差距，不符合中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證論治觀點(diǎn)，在今后的研究中，應(yīng)致力于尋求建立病證結(jié)合的NASH動(dòng)物模型;②臨床報(bào)道多停留在個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏大規(guī)模、多中心的I期臨床研究報(bào)道;③缺乏自然恢復(fù)組對(duì)照，非藥物治療(如飲食、運(yùn)動(dòng))在NAFLD的臨床治療中意義重大，故藥物的實(shí)驗(yàn)研究過程中，在給藥治療階段，應(yīng)設(shè)立自然恢復(fù)組加以對(duì)照，從而更好地明確藥物療效.臨床上仍缺乏防治NASH的理想藥物，主要是因?yàn)樵诜蔷凭灾靖沃委煼矫鎽?yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治、整體觀念的優(yōu)勢(shì)，注意辨證、辨病相結(jié)合，嚴(yán)格診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，不斷提高診治水平.用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法探究脂肪肝與上述各種病因關(guān)系，探討整體－器官－組織－細(xì)胞－基因內(nèi)在聯(lián)系，從而揭示脂肪肝的治法規(guī)律，為臨床形成更為合理有效的治法方藥提供理論及實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ).希望在今后工作當(dāng)中，臨床和實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究相結(jié)合，以研究結(jié)果指導(dǎo)臨床，充分發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)脂肪肝的預(yù)防和治療作用.

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收稿日期:( 2014. 12. 09)

【文章編號(hào)】1007－8517(2015)05－0036－03

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【中圖分類號(hào)】R285. 5