黃 丹，叢 喆，徐 珮，金 光，高錫強(qiáng)，魏 強(qiáng)

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，北京 100021）

HIV/SIV入侵血腦屏障的分子機(jī)制探討

黃 丹，叢 喆，徐 珮，金 光，高錫強(qiáng)，魏 強(qiáng)

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗動物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點實驗室，國家中醫(yī)藥管理局人類疾病動物模型三級實驗室，北京 100021）

IV/SIV侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），造成嚴(yán)重的神經(jīng)病理學(xué)改變，引發(fā)艾滋病相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知性障礙（HAND）。盡管有效地使用了高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，HAND在慢性感染者中的發(fā)病率仍然很高。通常認(rèn)為，HIV/SIV在感染早期即可通過感染腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接穿透血腦屏障進(jìn)入CNS，但其機(jī)制尚不明確。目前有幾種比較公認(rèn)的假說，包括病毒直接入侵假說、單核/巨噬細(xì)胞入侵假說、T細(xì)胞誘導(dǎo)假說和液相入胞假說。本文將就HIV/SIV入侵血腦屏障的分子機(jī)制作一綜述。

BMECs；血腦屏障；趨化因子受體

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的獲得性免疫缺陷綜合癥。HIV進(jìn)入人體后，除攻擊免疫系統(tǒng)外，還伴隨有嚴(yán)重的神經(jīng)侵襲性。HIV侵入CNS導(dǎo)致的認(rèn)知障礙、行為和運動缺陷稱為艾滋病相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知紊亂（HAND）［1-4］。艾滋病相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙伴隨著艾滋病的疾病進(jìn)程而產(chǎn)生，盡管有效地使用了高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，HAND在慢性感染者中的發(fā)病率仍高達(dá)18％～50％［4］。目前認(rèn)為，HIV在感染早期即可穿透血腦屏障（BBB），侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），但具體的作用機(jī)制，依然不是十分明確。本文將就HIV穿透血腦屏障的途徑，目前比較公認(rèn)的幾種假說兩個方面進(jìn)行綜述。

1 HIV/SIV病毒入侵BBB進(jìn)入CNS的途徑

血腦屏障是介于血液和腦組織之間的對物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的動態(tài)界面，由腦的連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮（BCECs）及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成，其中腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的主要結(jié)構(gòu)。然而，在HIV/SIV感染等某些病理情況下，血腦屏障的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密粘合處開放，屏障的通透性顯著提高，很多大分子物質(zhì)可隨血漿濾液滲出毛細(xì)血管，這會破壞腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，造成嚴(yán)重后果，那么HIV/SIV病毒是藉由何種途徑進(jìn)入腦組織內(nèi)部的呢？

1.1 經(jīng)過血管內(nèi)皮細(xì)胞穿透BBB進(jìn)入CNS

內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的主要結(jié)構(gòu)，這就決定了病毒如果要穿透血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)該是一條必經(jīng)之路。隨著相繼在內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)病毒顆粒，分子生物學(xué)的證據(jù)顯示病毒可以通過感染內(nèi)皮細(xì)胞繼而在基底膜釋放進(jìn)入到CNS。Zink［5］等人從感染SIV/17E-Br（即SIVmac239/17E）6個月后發(fā)生腦炎的猴腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中檢測到病毒RNA。SIV/17E-Br感染原代腦內(nèi)皮細(xì)胞7d后上清中檢測到病毒載量和P27蛋白，同時電鏡觀察到腦內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)存在病毒顆粒提供了更加確鑿的證據(jù)。進(jìn)一步證明，HIV/SIV病毒可以通過感染內(nèi)皮細(xì)胞，繼而穿透血腦屏障，侵入CNS。

游離病毒的感染和細(xì)胞介導(dǎo)的感染是病毒傳播的兩種主要方式。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞介導(dǎo)的感染比游離病毒的直接感染，感染能力強(qiáng)10～1000倍［6］，抑制細(xì)胞間的接觸能有效抑制病毒的復(fù)制及傳播［7］。攜帶HIV-1病毒的DC細(xì)胞和T細(xì)胞與正常的T細(xì)胞之間，通過形成病毒突觸這種特殊的結(jié)構(gòu)增強(qiáng)感染［8-12］。病毒突觸（virological synapse）是肌動蛋白依賴的感染細(xì)胞Gag、Env極化于與未感染細(xì)胞接觸位點，并與其CD4受體結(jié)合形成的一種特殊結(jié)構(gòu)［13］。整合素（LFA-1）和ICAMs以及Envs與CD4受體的結(jié)合能夠促進(jìn)病毒蛋白在粘附位點的聚集、組裝和病毒在細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移。這種傳播方式有利于病毒對中和抗體的抵抗［14-15］。感染的T細(xì)胞或單核/巨噬細(xì)胞和血腦屏障的主要組成成分內(nèi)皮細(xì)胞能否通過細(xì)胞間的粘附形成病毒突觸，高效感染內(nèi)皮細(xì)胞目前還不清楚，有待進(jìn)一步研究。

1.2 破壞內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接入侵BBB進(jìn)入CNS

腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接（tight junction，TJ）是血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)。在病理情況下，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密粘合處開放，通透性顯著提高，這會破壞腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，造成嚴(yán)重后果。ZO-1是構(gòu)成緊密連接的重要成分之一，能與其同源體ZO-2、ZO-3一起，為緊密連接的許多跨膜蛋白和細(xì)胞質(zhì)緊密連接蛋白搭建具有連接作用的腳手架樣平臺［16］。如果其水平下降或活性降低均會影響細(xì)胞間緊密連接結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和細(xì)胞功能的完整性。

對比HIV未感染者和感染者（又分腦炎和非腦炎）的CNS中ZO-1蛋白免疫組織化學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在HIVE患者（HIV腦炎患者）的皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)、基底節(jié)和皮質(zhì)的灰質(zhì)區(qū)均有ZO-1蛋白免疫著色的缺失或斷裂［17］。進(jìn)一步研究表明HIV/SIV完整的病毒顆粒，分泌型Tat蛋白，Nef蛋白均可以使得緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)量下降［18］。由此看來，ZO-1的表達(dá)下降導(dǎo)致緊密連接的破壞，繼而導(dǎo)致HIV/SIV藉此進(jìn)入CNS也是可能的途徑之一。

2 HIV/SIV入侵BBB的機(jī)制

HIV可以通過感染血管內(nèi)皮細(xì)胞或破壞血腦屏障進(jìn)入腦組織，引起艾滋病性神經(jīng)系統(tǒng)綜合癥（HIV neurosyndrome，HNS）［1］。然而，HIV入侵BBB是以游離病毒的形式，還是借助了其他的載體呢？目前有幾種比較公認(rèn)的假說。

2.1 病毒直接入侵假說

病毒感染的高峰期甚至平臺期，機(jī)體外周血內(nèi)都存在大量的游離病毒，這在相當(dāng)長時間內(nèi)為病毒感染進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞提供了機(jī)會。很多研究都在腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了HIV/SIV病毒的存在［19］，體外實驗也多次證實了HIV病毒具備感染腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力［20-21］，SIV的變異株也可以直接感染BMECs［22-23］。然而，BMECs并沒有與Gp120結(jié)合的CD4分子，在缺乏CD4受體的情況下，病毒是如何感染的呢？

HIV/SIV感染除了需要CD4分子外，還需要細(xì)胞膜上的輔助受體的參與，如趨化因子受體家族中的CXCR4、CCR5、CCR3和STRL33（BONZO）等［24］，這些分子在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上都有表達(dá)。如作為HIV感染的主要輔助受體的CXCR4和CCR5，通常與CD4分子協(xié)同作用介導(dǎo)HIV病毒進(jìn)入靶細(xì)胞［25］。但在CD4缺乏的情況下，某些病毒或其變異株可以通過CD4非依賴的途徑感染。1997年EdingerA.L.［24］就發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)嗜性毒株SIV/17E-Fr（SIV/17E-Br的單克隆株）可以通過CD4非依賴，CCR5依賴的途徑感染腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。HIV-2的突變毒株HIV-ROD也被證明可以感染CXCR4順轉(zhuǎn)的貓腎細(xì)胞系CCC細(xì)胞［26］和CD4-/CCR5-/CXCR4+T細(xì)胞［27］。以上這些研究結(jié)果為包膜蛋白Gp120和CXCR4或CCR5分子的直接作用提供了重要證據(jù)，證明HIV病毒在體外可以通過CD4非依賴的途徑感染CD4-細(xì)胞。

然而迄今為止，除CXCR4或CCR5分子外，其他的輔助受體，如STRL33和CCR3分子都被認(rèn)為是CD4依賴的輔助受體，即只有在CD4分子存在的情況下才能介導(dǎo)病毒的感染，在CD4缺乏的情況下，這些分子是否能單獨介導(dǎo)感染，還沒有確鑿的證據(jù)。

針對該假說的另一個疑點是細(xì)胞外循環(huán)流動的HIV/SIV為什么能夠長時間存活且有效地感染腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞上的糖蛋白似乎解決了這一問題。某些蛋白聚糖，如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）、硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG）等在HBMECs細(xì)胞上高表達(dá)，表達(dá)量可達(dá)CXCR4和CCR5的十倍以上。他們能夠長時間約束和保護(hù)循環(huán)流動中的HIV免受降解［28］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HSPG和CSPG與Gp120結(jié)合，促進(jìn)BMECs對病毒的吸附、內(nèi)化和轉(zhuǎn)胞吐作用。當(dāng)使用肝素酶和軟骨素酶分別處理BMECs細(xì)胞后，將抑制病毒對內(nèi)皮細(xì)胞的感染［29］。這表明細(xì)胞表面高表達(dá)的蛋白聚糖促進(jìn)HIV-1病毒吸附于BMECs，進(jìn)而增強(qiáng)感染。

2.2 單核/巨噬細(xì)胞（monocytes/macrophages，M/MΦ）入侵假說

血液和組織中的單核/巨噬細(xì)胞是病毒的重要儲存庫之一［30］。在HIV/SIV感染者（猴）腦組織中會發(fā)現(xiàn)血管周圍有單核/巨噬細(xì)胞聚集的現(xiàn)象［31］，且目前為止腦組織中發(fā)現(xiàn)的病毒均為巨噬細(xì)胞（R5）嗜性。因此有學(xué)者提出感染的單核/巨噬細(xì)胞進(jìn)入腦組織，是發(fā)生腦部HIV/SIV感染的主要方式，繼而引起腦內(nèi)與巨噬細(xì)胞同源的小膠質(zhì)細(xì)胞等的進(jìn)一步感染，引發(fā)一系列感染癥狀。

研究表明，HIV感染的單核/巨噬細(xì)胞可以高表達(dá)CD16和CX3CR1分子、唾液酸化和硫酸化的低聚糖乳糖脎［32-33］、分泌性Tat蛋白和低水平的NO［34-35］。CD16和CX3CR1可以分別和CNS產(chǎn)生的趨化因子CXCL12和CX3CL1結(jié)合，這種結(jié)合能促進(jìn)HIV感染的單核/巨噬細(xì)胞與腦部微血管內(nèi)皮細(xì)胞有較高頻率的接觸和黏附。CXCL12可以通過β2整合蛋白調(diào)節(jié)血流中單核細(xì)胞遷移并黏附到BMVEC。Tat蛋白和NO則誘導(dǎo)BMVEC高表達(dá)黏附分子E-選擇素，E-選擇素可以和HIV感染的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞間黏附分子（intracellular adhesion molecules，ICAMs）發(fā)生結(jié)合，使其更加牢固的粘附在BMVEC表面［36-37］。NO可以擴(kuò)張血管，使血液循環(huán)中的單核/巨噬細(xì)胞流動速度減慢，這也提高了與BMVEC的黏附頻率。

單核/巨噬細(xì)胞在黏附到BMVEC以后，一方面可以募集更多的感染巨噬細(xì)胞到局部BMVEC，另一方面可以產(chǎn)生及促進(jìn)其他細(xì)胞分泌大量的促炎分子，如TNF-α，IL-1，IFN-γ等［38］。這些促炎分子一方面介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步破壞緊密連接，另一方面可以進(jìn)一步活化BMVEC和星形膠質(zhì)細(xì)胞。例如，IFN-γ能夠上調(diào)BMVEC趨化因子受體CCR3和CCR5的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)感染和產(chǎn)生毒性。IFN-γ、HIV的膜蛋白Gp120、激活的促分裂原活化蛋白激酶P38共同作用還能夠?qū)MEC產(chǎn)生毒性。Yang［39］發(fā)現(xiàn)Gp120能夠激活BMVEC的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和ATF-1，并且釋放IL-8和IL-6增強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞穿透BBB。因此Gp120蛋白能夠通過多途徑來影響B(tài)BB正常功能的發(fā)揮，進(jìn)而促使單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞入侵BBB［40］。除Gp120蛋白以外，病毒的Nef蛋白和Vpr蛋白在單核/巨噬細(xì)胞入侵過程中也發(fā)揮了一定的作用［41］。可見，單核/巨噬細(xì)胞入侵BBB是一個很多途徑而復(fù)雜的過程，具體的機(jī)制還不是十分清楚。

2.3 T細(xì)胞誘導(dǎo)假說

CD4+T淋巴細(xì)胞是HIV/SIV攻擊的靶細(xì)胞，也被認(rèn)為是循環(huán)系統(tǒng)中最主要的HIV貯存庫。當(dāng)血腦屏障出現(xiàn)損壞時，CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，產(chǎn)生免疫應(yīng)答［42］。在此過程中，IL-2的量明顯下降，T細(xì)胞受體發(fā)生交聯(lián)，T細(xì)胞受體與HIVGp120結(jié)合，這些綜合因素導(dǎo)致T細(xì)胞發(fā)生凋亡。T細(xì)胞凋亡是神經(jīng)系統(tǒng)控制腦部炎癥特有的機(jī)制。此時血液中的巨噬細(xì)胞可以進(jìn)入CNS并且對凋亡產(chǎn)物進(jìn)行吞噬。T細(xì)胞凋亡小體內(nèi)的HIV DNA以非整合的形式存在細(xì)胞質(zhì)中［43］，可以耐受巨噬細(xì)胞的吞噬和水解并且能在其中產(chǎn)生感染性的病毒［44］。然而迄今為止，在腦組織中很少檢出T淋巴細(xì)胞，且腦中發(fā)現(xiàn)的病毒大多為巨噬細(xì)胞嗜性（R5嗜性），而非淋巴細(xì)胞嗜性（X4嗜性），這也使得人們對這一假說質(zhì)疑不斷。

2.4 液相入胞假說

HIV進(jìn)入機(jī)體的第四個機(jī)制是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)攝作用或者是巨吞飲作用促使HIV跨越血腦屏障，然后將病毒轉(zhuǎn)移到CNS實質(zhì)［45］。BBB的巨吞飲依賴于完整的脂笩和促分裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，HIV通過巨吞飲進(jìn)入CNS表現(xiàn)為腦部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的微絨毛數(shù)量的增加，豐富的細(xì)胞質(zhì)囊泡。通過二甲基氨氯吡咪抑制膜表面的Na+/H+泵可以抑制HIV侵入CNS，這也間接地證明HIV是借助于Na+/H+泵進(jìn)入CNS［46］。然而內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)病毒粒子的存在也可以歸因為病毒直接感染這些細(xì)胞。由于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的胞飲作用較弱，這一機(jī)制的可能性存疑。

2.5 小結(jié)

免疫缺陷病毒除攻擊人體免疫系統(tǒng)外，也會進(jìn)入神經(jīng)中樞系統(tǒng)，造成神經(jīng)性損傷。但HIV/SIV侵入血腦屏障的機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為，HIV/SIV可以通過單獨使用趨化因子受體CXCR4、CCR5等直接感染BMECs，進(jìn)而侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；也可能破壞緊密連接，以游離病毒或感染的單核-巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的形式將病毒攜帶進(jìn)入CNS，甚至可能通過內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)吞以及通過感染細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞接觸形成病毒學(xué)突觸使病毒進(jìn)入?？傊?，HIV/SIV病毒進(jìn)入腦組織應(yīng)該是一個多因素、多途徑共同作用的結(jié)果，徹底弄清楚病毒的感染機(jī)制還需要進(jìn)一步深入研究。

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The molecular mechanism of HIV/SIV invading the blood brain barrier

HUANG Dan，CONG Zhe，XUE Pei，JIN Guang，GAO Xi-qiang，WEI Qiang
（Comparative Medicine Center，Peking Union College（PUMC）＆Institute of Medical Laboratory AnimalScience，Chinese Academy of Medical Sciences（CAMS）；Key Laboratory of Human Dieases Comparative Medicine，Ministry of Health；Key Laboratory of Human Diseases Animal Models，State administration of Traditional Chinese medicine，Beijing 100021，China）

HIV/SIV invade the central nervous system，causing severe nerve pathological changes and AIDS related neural cognitive dysfunction（HAND）.While effectively combined with highly active antiretroviral therapy，the incidence of HAND in the infected is still high.It is universally accepted that HIV/SIV could penetrate BBB（blood brain barrier）invading CNS in the early stage of infection through infecting brain capillary endothelial cells or just destroying the tight junction between the endothelial cells（ECs），however the mechanism of HIV/SIV invading BBB is unclear.There are several more renowned hypotheses towards HIV/SIV invading CNS，including virus directly infecting ECs hypothesis，monocyte/macrophage invasion hypothesis，T cells induced penetrating BBB hypothesis，and the hypothesis of liquid phase into ECs.This article will elucidate molecular mechanisms of HIV/SIV invading BBB.

BMECs；BB；Mechanisms；Chemokinereceptors

R-332

A

1671-7856（2015）11-0081-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2015.11.017

國家十二五科技重大專項課題（2012ZX10004-501和2013ZX10004608-003）。

黃丹，女，碩士生，從事實驗動物病毒學(xué)研究工作。

魏強(qiáng)，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：實驗動物病毒學(xué)。E-mail：weiqiang0430@sohu.com。

﹞2015-09-18