孫越華，朱 清，李俊旭

（南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南通 226001）

青藤堿抗炎免疫與抗腫瘤作用研究新進(jìn)展

孫越華，朱 清，李俊旭

（南通大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南通 226001）

中國(guó)圖書分類號(hào)：R-05；R284．1；R971．1；R979．1；R979.5

摘要：該文概括了青藤堿近年來(lái)藥理學(xué)作用的一些研究熱點(diǎn)領(lǐng)域，包括抗炎、免疫抑制以及抗腫瘤等作用，加上本課題組對(duì)青藤堿鎮(zhèn)痛作用的研究，對(duì)青藤堿的以上藥理學(xué)作用及其作用機(jī)制進(jìn)行歸納，以期為臨床應(yīng)用提供更好的依據(jù)。

關(guān)鍵詞：青藤堿；免疫；抗腫瘤；鎮(zhèn)痛作用；藥理學(xué)作用；綜述

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－7－22 10：42 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150727．0901．005．html

青藤堿（sinomenine，Sino）是從防已科植物青藤的根莖中提取出來(lái)的一種生物堿單體，結(jié)構(gòu)類似嗎啡，其藥用形式多為鹽酸鹽。目前已有多篇綜述報(bào)道青藤堿具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫抑制、心腦血管保護(hù)等藥理作用，臨床已有相關(guān)制劑用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心律失常等［1］。近年來(lái)，隨著對(duì)青藤堿研究的深入，發(fā)現(xiàn)了一些新的藥理作用及作用機(jī)制，尤其是抗腫瘤方面的作用愈來(lái)愈受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者重視。本文對(duì)近年來(lái)關(guān)于青藤堿抗炎免疫以及抗腫瘤藥理作用的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。

1　抗炎、免疫抑制作用

1．1抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 青藤堿用于治療風(fēng)濕病已有很長(zhǎng)的歷史，現(xiàn)臨床已廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）等疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種全身性的免疫疾病，發(fā)病期間關(guān)節(jié)滑膜明顯增厚，并有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。滑膜組織中最主要的炎性細(xì)胞為T細(xì)胞，T細(xì)胞在此過(guò)程中產(chǎn)生大量的前炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-17等，青藤堿通過(guò)抑制淋巴球的增生而抑制炎癥因子的活性，誘導(dǎo)淋巴T細(xì)胞凋亡。Zhou等［2］實(shí)驗(yàn)表明，青藤堿能夠明顯地改善大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度、RA指數(shù)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，青藤堿降低血清中IL-1β和IL-6的表達(dá)，抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)，證實(shí)青藤堿能夠用于治療RA。最近研究表明，髓樣分化的初級(jí)反應(yīng)蛋白88 （MyD88）可能與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病程進(jìn)化有關(guān)。臨床上通過(guò)免疫組織化學(xué)染色顯示，MyD88在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中特征病理性結(jié)構(gòu)表達(dá)，另外用佐劑誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎后，滑膜組織中MyD88高表達(dá)。青藤堿治療后，能夠有效改善大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，并使MyD88的表達(dá)明顯下降，結(jié)果提示青藤堿能夠抑制炎癥反應(yīng)和破壞炎癥進(jìn)程，其作用靶點(diǎn)可能是MyD88信號(hào)通路［3］。Sun等［4］以膠原誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)青藤堿與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥能夠減輕關(guān)節(jié)炎的炎癥癥狀和關(guān)節(jié)損傷，明顯抑制滑膜RANKL（NF-κB配體受體激活劑）和OPN（護(hù)骨素）的產(chǎn)生，結(jié)果顯示，兩種藥物表現(xiàn)出互補(bǔ)和協(xié)同作用，可以更好地用來(lái)治療RA。

1．2抗結(jié)腸炎 以三硝基苯磺酸誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎為炎癥模型，通過(guò)連續(xù)7 d單次口服青藤堿，評(píng)估青藤堿對(duì)結(jié)腸炎的作用。結(jié)果顯示，青藤堿能明顯降低結(jié)腸炎小鼠c-Maf、TNF-α、IFN-γ蛋白和mRNA的表達(dá)，并明顯下調(diào)miR-155的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明，青藤堿對(duì)三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有抗炎作用，其作用機(jī)制是通過(guò)下調(diào)miR-155和幾個(gè)炎癥因子的水平而發(fā)揮抗炎作用。

1．3抗過(guò)敏性鼻炎 Chen等［5］以卵清蛋白誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生鼻炎，研究青藤堿對(duì)過(guò)敏性鼻炎的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿治療組小鼠的鼻黏膜沒(méi)有增生，且沒(méi)有嗜酸性粒細(xì)胞滲透。該組血清中抗卵清蛋白IgE、IL-4和IFN-γ濃度和T-bet與GA-TA3的表達(dá)水平都比過(guò)敏性鼻炎組的低。結(jié)果提示，青藤堿可以用來(lái)治療小鼠過(guò)敏性鼻炎，其作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)Th1／Th2的平衡。

1．4抗實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 青藤堿能夠減少大鼠脊髓中的細(xì)胞浸潤(rùn)，從而減輕實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎。用抗CD-3抗體及其重組體大鼠白介素-12刺激脾臟細(xì)胞，用青藤堿可以抑制T-bet和IFN-γ表達(dá)，并降低iNOS的表達(dá)，因此青藤堿治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎可能是通過(guò)調(diào)節(jié)抑制T-bet／IFN-γ通路實(shí)現(xiàn)的［6］。

1．5抗骨關(guān)節(jié)炎 Ju等［7］探討青藤堿對(duì)于IL-1β誘導(dǎo)的蛋白多糖降解和兔關(guān)節(jié)軟骨和軟骨中的細(xì)胞凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿對(duì)軟骨降解和軟骨細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用，提示青藤堿可以作為介入藥物治療骨關(guān)節(jié)炎。

1．6對(duì)其他具有炎癥反應(yīng)進(jìn)程相關(guān)疾病的作用

1．6．1神經(jīng)炎癥性疾病 阿爾茨海默病（AD）是老年癡呆中最常見(jiàn)的一種，參與的發(fā)病機(jī)制主要是β淀粉樣蛋白與晚期糖基化終產(chǎn)物蓄積、炎癥反應(yīng)等，因此其屬于神經(jīng)炎癥疾病。Shukla等［8－9］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿能明顯降低低聚物（Aβ）處理的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮和炎癥分子，提示青藤堿阻止低聚物（Aβ）誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，對(duì)海馬體細(xì)胞的神經(jīng)毒性具有保護(hù)作用。因此，青藤堿可以用于治療包括AD在內(nèi)的神經(jīng)炎性疾病。另外，Yang等［10］研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能明顯呈劑量依賴性抑制腦出血（ICH）激發(fā)的BV2小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中一些炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放，降低活性氧的產(chǎn)生，且能抑制NF-κB活化。此外，青藤堿明顯地減輕腦內(nèi)水容量和神經(jīng)功能損傷，認(rèn)為青藤堿通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥而起到保護(hù)大腦的作用。近年來(lái)，有研究表明外周神經(jīng)炎癥進(jìn)程參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。青藤堿對(duì)于周圍神經(jīng)和脊髓損傷后的大小鼠的機(jī)械痛和冷痛覺(jué)超敏均有鎮(zhèn)痛作用，且沒(méi)有毒副反應(yīng)，也不能被鴉片受體拮抗劑納洛酮逆轉(zhuǎn)［11］。Li等［12］也研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能明顯提高部分坐骨神經(jīng)損傷（SSIN）模型大鼠機(jī)械痛閾值以及冷痛敏閾值，顯示青藤堿對(duì)慢性神經(jīng)病理性疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)一步表明其鎮(zhèn)痛作用可能與調(diào)節(jié)紋狀體細(xì)胞外液?jiǎn)伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)紊亂相關(guān)。本課題組使用坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（CCI）神經(jīng)病理疼痛模型，研究青藤堿對(duì)其鎮(zhèn)痛作用及其機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青藤堿能明顯提高CCI大鼠的機(jī)械性痛閾值，明顯改善慢性疼痛誘導(dǎo)的抑郁樣行為，而且反復(fù)給藥無(wú)耐受性產(chǎn)生，并首次證實(shí)青藤堿的鎮(zhèn)痛作用是由γ-氨基丁酸（GABAa）受體所介導(dǎo)的［13］。

1．6．2腎臟炎癥相關(guān)性疾病 青藤堿可以通過(guò)降低小鼠血清中的肌酸酐和血尿素氮，改善腎小管細(xì)胞組織學(xué)結(jié)構(gòu)，從而對(duì)抗缺血／再灌注引發(fā)的腎損傷。進(jìn)一步研究表明，青藤堿能夠抑制缺血／再灌注引起的炎癥滲透和趨化因子CXCL-10、黏附分子ICAM-1、細(xì)胞因子TNF-α／IL-6的表達(dá)，并抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性和MAP蛋白激酶的激活，從而抑制缺血／再灌注誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，防止腎管狀細(xì)胞的凋亡。青藤堿可能作為有效的臨床藥物用來(lái)治療和預(yù)防缺血／再灌注引發(fā)的腎損傷［14］。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，青藤堿能抑制系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）患者的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子T-bet的高表達(dá)，下調(diào)T-bet／GATA-3的比例，抑制Th1細(xì)胞的分化，恢復(fù)Th1／Th2的平衡［15］。

1．6．3急性炎癥性肺損傷 用脂多糖誘發(fā)小鼠急性炎癥性肺損傷模型，肺部水容量和組織學(xué)指標(biāo)降低，給予青藤堿后，小鼠體內(nèi)的PaO2／FIO2（P／F）比例明顯提高。此外，青藤堿能抑制炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，同時(shí)抑制小鼠肺組織的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，青藤堿治療后，腺苷A（2A）受體［A（2A）R］表達(dá)上調(diào)，而對(duì)于A（2A）R基因敲除小鼠，青藤堿的作用消失，提示青藤堿通過(guò)A（2A）R-cAMP-PKA信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。所以青藤堿對(duì)于急性肺損傷具有抗炎作用和保護(hù)作用，可以作為治療急性肺損傷的新方法［16］。

1．7對(duì)移植排斥反應(yīng)的作用 鑒于青藤堿良好的免疫抑制效應(yīng)，其被認(rèn)為對(duì)移植排斥反應(yīng)有治療作用。Xiong等［17］利用大鼠腎臟移植急性排斥反應(yīng)模型發(fā)現(xiàn)，青藤堿或者環(huán)孢素A單獨(dú)使用能稍微延長(zhǎng)其存活時(shí)間，然而青藤堿與環(huán)孢素聯(lián)合使用后能明顯延長(zhǎng)腎移植大鼠的存活時(shí)間，并明顯減少模型大鼠血清肌酐與尿素氮的濃度，降低IFN-γ、IL-1β、TNF-α 與IL-6的水平。Wang等［18］用類似的方法，探討青藤堿對(duì)大鼠角膜移植后存活時(shí)間的影響，研究發(fā)現(xiàn)青藤堿組較對(duì)照組的存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但不及青藤堿與環(huán)孢素A合并用藥組。以上研究均表明，青藤堿與環(huán)孢素A具有明顯協(xié)同效應(yīng)，在增強(qiáng)療效同時(shí)，能減少環(huán)孢素A的用量，從而減輕其不良反應(yīng)。提示在臨床上，青藤堿可以作為免疫抑制劑的輔助藥物，應(yīng)用于急性或者慢性移植排斥反應(yīng)的治療。

2　抗腫瘤作用

2．1抗乳腺癌 青藤堿在乳腺癌細(xì)胞系中能夠有效地抑制癌細(xì)胞的活性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸青藤堿誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1／S期細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，其分子機(jī)制可能通過(guò)MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)。研究表明，青藤堿能夠有效抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且沒(méi)有毒副作用。因此鹽酸青藤堿可以作為抗腫瘤藥物有效治療乳腺癌［19］。

2．2抗胃癌 有研究表明［20］，使用塞來(lái)昔布做陽(yáng)性對(duì)照，用不同濃度的青藤堿處理胃癌細(xì)胞SGC-7901，觀察其對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果顯示，青藤堿呈時(shí)間依賴性和劑量依賴性地抑制SGC-7901的增殖以及COX-2的表達(dá)。提示青藤堿抗胃癌作用與抑制COX-2的表達(dá)有關(guān)。Liao等［21］使用MKN-28異種移植物小鼠模型評(píng)估青藤堿與5-氟尿嘧啶單獨(dú)用藥與合并用藥對(duì)人胃癌細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿增強(qiáng)了5-氟尿嘧啶介導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用，增加胃癌細(xì)胞的凋亡，因此有望成為5-氟尿嘧啶治療胃癌的化療敏化劑。

2．3抗肝癌 體外實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸青藤堿呈時(shí)間和劑量依賴性地抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，在小鼠體內(nèi)注入人肝癌Hep3B細(xì)胞造移植瘤模型，24 d后發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤的體積和重量均明顯下降［22］，表明青藤堿在體內(nèi)外均有良好的抗肝癌作用。也有人認(rèn)為，青藤堿可能是通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2 和VEGF的表達(dá)，從而發(fā)揮抗肝腫瘤作用［23］。

2．4抗肺癌 已有研究證明青藤堿對(duì)于人肺癌細(xì)胞有毒性效應(yīng)，Jiang等［24］對(duì)青藤堿影響人肺癌細(xì)胞NCI-H460的細(xì)胞生長(zhǎng)與細(xì)胞凋亡做了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，青藤堿呈時(shí)間和劑量依賴性地抑制細(xì)胞增殖，增加NCI-H460細(xì)胞中Bax蛋白的表達(dá)，降低Bcl-2蛋白的表達(dá)水平。數(shù)據(jù)分析顯示，青藤堿通過(guò)線粒體通道促NCI-H460細(xì)胞凋亡。Zhou等［25］進(jìn)一步研究青藤堿抗肺癌的分子機(jī)制，探究在PI3K／Akt和MEK／ERK信號(hào)通路活化時(shí)，青藤堿誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩條信號(hào)通路的活化可以對(duì)抗青藤堿誘導(dǎo)的肺癌NCL-H460細(xì)胞凋亡，且抑制這兩條信號(hào)通路可以增強(qiáng)青藤堿的抗肺癌作用。因此青藤堿有望用于治療肺癌。

2．5抗多藥耐藥作用 腫瘤細(xì)胞在接受單一藥物治療后獲得了對(duì)一種或者多種結(jié)構(gòu)和功能不同的化療藥物的交叉耐受性，使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不再敏感而導(dǎo)致化療失敗。這種現(xiàn)象稱之為多藥耐藥（mulitidrug resistance，MDR）。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，有90%癌癥化療失敗應(yīng)歸因于MDR。Liu等［26］將多藥耐藥結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞暴露在濃度不斷增加的多柔比星中，發(fā)現(xiàn)COX-2和多藥耐藥-1基因高表達(dá)，同時(shí)Caco-2細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路被激活，青藤堿能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路進(jìn)而抑制多藥耐藥-1和COX-2的表達(dá)，從而增強(qiáng)多藥耐藥Caco-2細(xì)胞對(duì)多柔比星的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)為由P-糖蛋白介導(dǎo)的抗腫瘤藥物MDR提供了潛在的解決方案。

3　其他

青藤堿除了以上藥理作用之外，其還能夠抑制成熟破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、抗心肌細(xì)胞凋亡、抑制血管增生等。He等［27］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿能劑量和時(shí)間依賴性地抑制成熟破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，并增加活化型caspase-3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞的凋亡，因此有望用來(lái)治療骨頭過(guò)多吸收疾病。青藤堿能夠抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞的凋亡，其作用機(jī)制可能與抗脂質(zhì)氧化和抑制心肌細(xì)胞中NF-κB蛋白的表達(dá)有關(guān)［28］。Zhu等［29］研究表明，青藤堿能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，可用于治療血管增生疾病。

4　結(jié)語(yǔ)

青藤堿已證實(shí)是非常好的抗炎免疫藥，對(duì)各類炎癥以及具有炎癥反應(yīng)進(jìn)程的相關(guān)疾病均具有良好治療作用，其作用機(jī)制主要為青藤堿對(duì)各種免疫細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，對(duì)COX-2有抑制作用，能抑制多種炎癥因子的釋放，可能涉及到NF-κB、T-bet／IFN-γ、A（2A）R-cAMP-PKA、MyD88等多種信號(hào)通路。其確切抗炎癥靶點(diǎn)及其分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步證實(shí)。青藤堿抗腫瘤作用是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，研究表明青藤堿對(duì)各種類型腫瘤均具有良好的抗腫瘤作用，以及敏化化療藥物的抗腫瘤作用，其作用機(jī)制與COX-2和VEGF的抑制以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)，其可能涉及NF-κB、PI3K／Akt、MEK／ERK以及MAPK等信號(hào)通路。但其具體抗腫瘤機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

（致謝：感謝南通大學(xué)藥學(xué)院行為藥理實(shí)驗(yàn)室對(duì)本人完成該篇綜述所提供的學(xué)習(xí)平臺(tái)，同時(shí)感謝朱清博士、李俊旭博士對(duì)我的精心栽培和對(duì)本文的精心指導(dǎo)，忠心感謝對(duì)本篇綜述提出寶貴意見(jiàn)的老師和同學(xué)們。）

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Research progress on anti-inflammatory and anti-tumor effects of sinomenine

SUN Yue-hua，ZHU Qing，LI Jun-xu
（School of Pharmacy，Nantong University，Nantong Jiangsu 226001，China）

Abstract：This review summarized some hot research fields in pharmacological effects of sinomenine such as anti-inflammatory，immunosuppressive，and anti-tumor effects．In addition to our exploration of its antinociceptive effect，we summarized above-mentioned pharmacological effects of sinomenine and its underly- ing mechanism，in order to provide an evidence for its clinical use．

Key words：sinomenine；immunodulation；anti-tumor effects；antinociceptive effect；pharmacological effects；review

作者簡(jiǎn)介：孫越華（1989－），女，碩士，研究方向：行為藥理學(xué)，E-mail：1183702735＠qq．com；李俊旭（1977－），男，博士，教授，研究方向：行為藥理學(xué)，Tel：0513-85051858，E-mail：junxuli＠ntu．edu．cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No 81373390）；江蘇省高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目（PAPD）

收稿日期：2015－04－06，修回日期：2015－05－09

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）08－1040－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．08．002