盧欣沂　彭桉平　陳曲波　(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510120)

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TREM-1在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展①

盧欣沂彭桉平陳曲波(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510120)

①本文為國家自然科學(xué)基金青年基金(81303287)項(xiàng)目。

自身免疫性疾病是在內(nèi)因(如遺傳)或/和外因(如感染)的共同作用下，機(jī)體的自我耐受失控、自身免疫應(yīng)答過高，直接或間接破壞自身組織，并引起相應(yīng)器官組織病變或臨床癥狀的一類疾病。在自身免疫性疾病發(fā)病過程中，機(jī)體固有免疫在早期感染過程中起著很重要的防御作用，協(xié)同并參與適應(yīng)性免疫，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此有效調(diào)控固有免疫將有助于防止過度的炎癥反應(yīng)和組織破壞，阻止病情的進(jìn)一步發(fā)展。

Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是固有免疫細(xì)胞的經(jīng)典模式識(shí)別受體，其識(shí)別病原相關(guān)分子模式，啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答，并決定后繼的適應(yīng)性免疫應(yīng)答方向和反應(yīng)強(qiáng)度，因而受到機(jī)體免疫系統(tǒng)的嚴(yán)格調(diào)控。TLR信號(hào)的免疫調(diào)控包括負(fù)調(diào)控和正調(diào)控，而髓樣細(xì)胞表達(dá)觸發(fā)受體(Triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM)家族是一類新發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白超家族的成員、TLR信號(hào)免疫調(diào)控分子，可通過放大或抑制TLR信號(hào)從而調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)強(qiáng)度，避免過度炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。

目前TREM家族包含了TREM-1、TREM-2、TREM-3、TREM樣轉(zhuǎn)錄因子1(TREM like transcript 1，TLT-1)和TLT-2多個(gè)受體成員，其中TREM-1能加強(qiáng)炎癥反應(yīng)、正向調(diào)控自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展;與此相反，TREM-2在自身免疫中主要發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的分化成熟;而對(duì)于TLT-1，目前更多的認(rèn)為它是一類激活型受體，參與血小板活化、聚集的過程;相似的，TLT-2可促使白細(xì)胞活化，對(duì)T細(xì)胞有刺激作用。TREM-1是2000年報(bào)道的TREM家族激活型受體，并且隨著對(duì)其作用機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)其在部分自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)就TREM-1分子及其在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1　TREM-1的結(jié)構(gòu)及分布特點(diǎn)

目前研究發(fā)現(xiàn)TREM基因定位于人6號(hào)染色體、小鼠17號(hào)染色體。Bouchon［1，2］首先發(fā)現(xiàn)TREM-1表達(dá)于外周血中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面，是由234個(gè)氨基酸組成的跨膜糖蛋白，其中包括了由單獨(dú)免疫球蛋白V型結(jié)構(gòu)域組成的胞外區(qū)、含賴氨酸殘基的跨膜區(qū)及缺乏固有信號(hào)域的胞內(nèi)區(qū)。近年來越來越多的研究顯示TREM-1也可表達(dá)在自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞、肝臟內(nèi)皮細(xì)胞等［3，4］。

2　TREM-1的表達(dá)形式及配體

TREM-1主要是以膜表面分子和可溶性分子(Soluble TREM-1，sTREM-1)兩種表達(dá)形式存在。膜表面的TREM-1分子根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與配體結(jié)合后，激活一系列的信號(hào)通路，調(diào)控炎癥反應(yīng)及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。目前對(duì)于sTREM-1的來源有兩種假設(shè):一是TREM-1剪切變異的缺乏跨膜區(qū)的分泌亞型，二是膜表面TREM-1蛋白水解機(jī)制下的結(jié)果，而且實(shí)驗(yàn)證明在細(xì)菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)刺激下的人單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的培養(yǎng)中，金屬蛋白酶抑制劑可增加細(xì)胞表面TREM-1的穩(wěn)定性、減少sTREM-1的釋放［5］。盡管TREM-1的天然配體尚未完全確定，但有研究推測(cè)其表達(dá)在人血小板表面及實(shí)驗(yàn)性腹膜炎、內(nèi)毒素血癥小鼠模型中的粒細(xì)胞表面［6，7］，但要得到確切的答案，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3　TREM-1的信號(hào)調(diào)控及生物作用

TREM-1最初被認(rèn)為在膿毒血癥相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)綜合征中充當(dāng)放大器的作用［2］。近年來數(shù)據(jù)顯示通過協(xié)同TLR激動(dòng)劑和抗菌肽的相互作用可激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞上的TREM-1，而TREM-1與未知配體結(jié)合后，其胞內(nèi)區(qū)與DAP12銜接蛋白耦聯(lián)，向下激活JAK2/STAT3、NF-κB等信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤壞死因子α(Tumornecrosis factor α，TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1 (Monocyte chemotactic protein 1，MCP1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(Macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、白介素8(Interleukin 8，IL-8)等促炎因子的釋放［8，9］，使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等眾多免疫細(xì)胞迅速向炎癥部位趨化聚集，進(jìn)一步擴(kuò)大組織損傷、破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境，參與機(jī)體早期抗感染、誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答的過程;此外，TREM-1介導(dǎo)的一系列促炎、趨化因子可促使效應(yīng)性淋巴細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，且活化的TREM-1可上調(diào)單核細(xì)胞上的共刺激分子如CD40、CD86等，進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖分化，因此TREM-1的活化還可能聯(lián)系獲得性免疫應(yīng)答過程，從而發(fā)揮其在免疫調(diào)節(jié)中的作用。另有研究顯示在腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的體外共培養(yǎng)中，腫瘤細(xì)胞可上調(diào)巨噬細(xì)胞上TREM-1的表達(dá)，建立炎癥組織微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，而且TREM-1表達(dá)的上調(diào)可由前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)介導(dǎo)并依賴于環(huán)氧化酶-2(Cyclooxygenase2，COX-2)通路［10，11］。單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上過表達(dá)的TREM-1可向下激活MAPK/Erk、PI3K/Akt信號(hào)通路、上調(diào)髓樣細(xì)胞白血病-1(Myeloid cell leukemia 1，Mcl-1)、B細(xì)胞白血病-2(B cell leukemia 2，Bcl-2)等［12，13］，從而抑制單核/巨噬細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致持續(xù)炎癥環(huán)境的存在，造成組織損傷和機(jī)體破壞［14，15］。故TREM-1在啟動(dòng)炎癥反應(yīng)同時(shí)，可加強(qiáng)并維持機(jī)體的炎癥環(huán)境，是誘導(dǎo)加強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)的關(guān)鍵因素。

盡管sTREM-1的來源及其在發(fā)病機(jī)制中的作用仍未確定，但不同于膜表面的TREM-1分子，有研究認(rèn)為sTREM-1在TREM-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起負(fù)調(diào)節(jié)的作用［2］。同時(shí)大量的數(shù)據(jù)顯示在相關(guān)感染性、炎癥性及自身免疫性疾病的體液中檢測(cè)出較高水平的sTREM-1，且與疾病的活動(dòng)度、嚴(yán)重度相關(guān)聯(lián)，因此sTREM-1更多的是作為一種新的生物標(biāo)志在相關(guān)疾病中得到廣泛的研究。

4　TREM-1與自身免疫性疾病

4.1 TREM-1與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA) RA是一種以大量炎性細(xì)胞浸潤下滑膜組織增生為特點(diǎn)，從而導(dǎo)致軟骨退變、骨質(zhì)破壞、受累關(guān)節(jié)功能喪失的自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)TREM-1在RA患者和膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(Collagen induced arthritis，CIA)小鼠模型的滑膜巨噬細(xì)胞中高表達(dá)［16，17］，通過CIA小鼠體內(nèi)注入融合了IgG-Fc 的TREM-1(TREM-1 Ig)腺病毒載體(AxCATREM-1 Ig)，發(fā)現(xiàn)IL-17、TNF-α和IL-1β的表達(dá)得到明顯抑制，并且被炎癥細(xì)胞浸潤的增生性血管翳組織、軟骨破壞和骨侵蝕等RA主要病理表現(xiàn)也得到改善［17］。同時(shí)多個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)顯示，RA患者較健康人群甚至非感染非炎癥性關(guān)節(jié)炎患者，血清中sTREM-1高表達(dá)，并與疾病活動(dòng)度的相關(guān)指標(biāo)如血沉、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、TNF-α等成正相關(guān)，可作為RA疾病活動(dòng)度的生物學(xué)標(biāo)志

物［17-19］。另外，有報(bào)告推測(cè)sTREM-1在RA中可能作為一種誘餌受體與配體結(jié)合，從而抑制TREM-1的激活，為RA的治療提供新的方向［20］。

4.2 TREM-1與炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD) IBD是一種以慢性炎癥為特征的腸道疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。IBD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但腸道粘膜免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)是IBD發(fā)病的重要原因。研究表明正常人的腸固有層巨噬細(xì)胞普遍缺乏TREM-1表達(dá)，而活動(dòng)性IBD患者病變部位的巨噬細(xì)胞則呈現(xiàn)TREM-1明顯表達(dá);進(jìn)一步IBD小鼠模型分析顯示，TREM-1與疾病的活動(dòng)度相關(guān)，活化腸巨噬細(xì)胞上的TREM-1可促使IL-1β、IL-6、IL-8、MCP-1等促炎因子表達(dá)增多，而通過抑制肽(LP17)拮抗TREM-1，則可改善腸道病變部位的炎癥情況［21］。分別對(duì)UC 和CD疾病活動(dòng)性與TREM-1表達(dá)的分析顯示，在疾病活動(dòng)期TREM-1 mRNA表達(dá)水平升高，另一方面，將兩者血清中升高的sTREM-1與疾病活動(dòng)指數(shù)、臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在UC中sTREM-1與疾病活動(dòng)度更具相關(guān)性，而在CD中則不然［22-24］。

4.3 TREM-1與銀屑病銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床上以紅斑、鱗屑為主，主要以表皮增生異常和免疫系統(tǒng)激活為主要特點(diǎn)，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失衡是其病因之一。Hyder［25］研究發(fā)現(xiàn)TREM-1蛋白可表達(dá)于正常人群及銀屑病患者皮膚，但銀屑病患者皮損處可見其明顯增多，同時(shí)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)皮損處TREM-1可定位于樹突狀細(xì)胞和CD31+內(nèi)皮細(xì)胞，分別通過體內(nèi)外阻斷TREM-1顯示Th17細(xì)胞頻率降低及IL-17表達(dá)減少，揭示了TREM-1可能成為銀屑病潛在的治療靶點(diǎn)從而糾正Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失衡。

4.4 TREM-1與硬皮病硬皮病是一種與遺傳、免疫異常相關(guān)的全身性結(jié)締組織病，主要以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特點(diǎn)，同時(shí)可累及心、肺、腎及消化道等器官組織。Tomita［26］等研究顯示在局限性及彌漫性硬皮病患者血清中，sTREM-1的表達(dá)水平明顯上升，且彌漫性患者較局限性患者更為明顯，同時(shí)在合并肺纖維化患者中發(fā)現(xiàn)sTREM-1水平與肺活量呈負(fù)相關(guān)，可進(jìn)一步推斷肺纖維化的嚴(yán)重度，顯示出sTREM-1在硬皮病中作為血清學(xué)標(biāo)志預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重度的作用。

4.5 TREM-1與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一種彌漫性、全身性的自身免疫性疾病，主要發(fā)病機(jī)理是自身抗體和免疫復(fù)合物的形成，疾病發(fā)展過程中常累及多個(gè)器官和系統(tǒng)。SLE的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，感染是疾病觸發(fā)的原因之一，同時(shí)也是發(fā)病過程中加重病情的常見因素。有研究將SLE發(fā)熱患者分為疾病活動(dòng)組和合并感染組，通過檢測(cè)患者血清中sTREM-1水平發(fā)現(xiàn)合并感染患者明顯高于疾病活動(dòng)患者［27］。而最新的一個(gè)研究報(bào)道指出，sTREM-1 在SLE患者血清中表達(dá)上調(diào)，但進(jìn)一步將合并感染的患者與沒有合并感染的患者相比較發(fā)現(xiàn)兩者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［28］。因此sTREM-1在SLE中的作用研究有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

5　結(jié)語

在眾多自身免疫性疾病中，固有免疫細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)的TREM-1通過促進(jìn)促炎因子的釋放，參與固有免疫應(yīng)答的早期誘導(dǎo)過程及間接調(diào)控獲得性免疫，是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)過程中的一個(gè)關(guān)鍵分子，在正向調(diào)控自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。而炎癥反應(yīng)不僅是自身免疫性疾病中一個(gè)重要的機(jī)體內(nèi)環(huán)境因素，還是機(jī)體免疫應(yīng)答過高的結(jié)果，但TREM-1在疾病進(jìn)展過程中是發(fā)起者，還是高免疫應(yīng)答狀態(tài)的維持者?其在許多其他自身免疫性疾病(如自身免疫性肝病、干燥綜合征等)中是否存在異常表達(dá)，是否同樣加重疾病的發(fā)生發(fā)展?目前在這些方面的認(rèn)識(shí)仍較為有限，有待進(jìn)一步探討研究。還有，sTREM-1作為預(yù)測(cè)疾病活動(dòng)度、嚴(yán)重度的炎癥指標(biāo)，其確切來源在哪，諸多自身免疫性疾病均見sTREM-1異常表達(dá)，影響表達(dá)的因素有哪些，其作用機(jī)制如何等等仍需今后進(jìn)一步拓展。可以預(yù)見，隨著TREM-1分子在自身免疫性疾病中研究的深入，將會(huì)為自身免疫性疾病的診斷治療手段提供新的思路。

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［收稿2014-08-05修回2014-09-25］

(編輯倪鵬)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．032

通訊作者及指導(dǎo)教師:陳曲波(1964年－)，男，主任技師，主要從事自身免疫性疾病機(jī)制及實(shí)驗(yàn)診斷方面研究，E-mail: qubochen326@ 126．com。

作者簡介:盧欣沂(1988年－)，女，主要從事自身免疫疾病機(jī)制的研究，E-mail: luxinyi99612@ 126．com。

文章編號(hào)1000-484X(2015) 10-1434-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

中圖分類號(hào)R392