江世雄 ，孫耀志 ，高松 ，謝佳佳

1.河南中醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450000；2.仲景宛西制藥股份有限公司，河南南陽 474550

臨床試驗(yàn)是指在人體（患者和健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品或其他干預(yù)措施的療效與安全性[1]。臨床試驗(yàn)質(zhì)量關(guān)系到藥品的質(zhì)量安全以及受試者、志愿者的生命健康，必須對(duì)試驗(yàn)全過程進(jìn)行質(zhì)量控制。申辦者、合同研究組織、倫理委員及倫理委員會(huì)、研究者、臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)研究者、受試者及志愿者是臨床試驗(yàn)的主要參與者，貫穿臨床試驗(yàn)的全過程。我國(guó)已建立起符合國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)管理法規(guī)，但是在標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程（SOP）等方面與發(fā)達(dá)國(guó)家仍有不小差距。為保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，需要參與臨床試驗(yàn)的所有人員、組織機(jī)構(gòu)嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)方案、GCP、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等規(guī)定。該研究從臨床試驗(yàn)參與者的角度進(jìn)行分析，歸納出存在的問題，最后提出一些解決問題的方法和建議。

1各參與者的職責(zé)及出現(xiàn)的問題

1.1申辦者

申辦方是臨床試驗(yàn)的發(fā)起者，對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)。審辦方也可以聘請(qǐng)對(duì)自己負(fù)責(zé)的監(jiān)查員，對(duì)試驗(yàn)進(jìn)展情況進(jìn)行監(jiān)查和報(bào)告并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核實(shí)。目前，申辦者聘任的監(jiān)查員多為企業(yè)內(nèi)部員工，采用水平管理模式，存在問題主要包括以下幾個(gè)方面：①缺少獨(dú)立的臨床試驗(yàn)管理部門。部分企業(yè)的臨床試驗(yàn)管理是由研發(fā)部門甚至是市場(chǎng)銷售部兼管，缺少系統(tǒng)有效的監(jiān)督管理，工作效率低。②缺少資金投入。長(zhǎng)時(shí)間來，我國(guó)企業(yè)藥品研發(fā)主要是仿制藥研發(fā)。自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)周期長(zhǎng)，資金投入大，大環(huán)境決定企業(yè)藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)的預(yù)算費(fèi)用有限，影響臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。③缺少有經(jīng)驗(yàn)臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)管人員。大部分企業(yè)臨床試驗(yàn)都是與合同研究組織協(xié)作進(jìn)行，由于企業(yè)缺少專業(yè)的監(jiān)督管理人員，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)存在的問題，最終成為臨床試驗(yàn)失敗的最大受害者。

1.2臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與研究者

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與研究者是臨床試驗(yàn)的主要實(shí)施者，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)質(zhì)量和受試者的安全負(fù)責(zé)。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局申請(qǐng)，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查合格以后，被批準(zhǔn)成為藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不僅要有一定數(shù)量具有專業(yè)特長(zhǎng)、資格、能力的研究者，還必須具有開展臨床試驗(yàn)單位的設(shè)施與條件[2]。臨床試驗(yàn)過程中主要存在以下問題：①臨床研究者在臨床試驗(yàn)上投入的時(shí)間和精力不夠。臨床試驗(yàn)研究者大多是醫(yī)療機(jī)構(gòu)各個(gè)科室的主任醫(yī)生或副主任醫(yī)生，門診及住院患者較多，有的醫(yī)生每天要診治上百個(gè)病人，參與臨床試驗(yàn)工作的時(shí)間有限。很多工作由缺少足夠經(jīng)驗(yàn)的學(xué)生或者助手代替完成，受專業(yè)水平的限制，難以保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。②研究者依從性不夠。部分研究者只是在形式上參加臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)培訓(xùn)，對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)學(xué)習(xí)不透徹，導(dǎo)致在試驗(yàn)劑型過程中出現(xiàn)知情同意未簽署、原始病歷記錄及病歷報(bào)告表（CRF）填寫不規(guī)范、未嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行、不良反應(yīng)報(bào)告處理不及時(shí)等情況。

1.3倫理委員會(huì)

倫理委員是由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)工作者組成的獨(dú)立的組織，其職責(zé)是為核查臨床試驗(yàn)是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)[3]。倫理委員會(huì)的職責(zé)決定其必須是獨(dú)立于審辦方、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的第三方組織，而且不受另外二者的影響或干擾。在目前國(guó)內(nèi)倫理委員會(huì)多屬于醫(yī)療機(jī)構(gòu)層次倫理委員會(huì)，委員多為醫(yī)院內(nèi)部人員，不能切實(shí)代表受試者的權(quán)益，一旦發(fā)生不良事件，受試者很可能成為弱勢(shì)群體，其權(quán)益無法得到切實(shí)保障。

1.4臨床協(xié)調(diào)研究者

協(xié)調(diào)員在多中心臨床試驗(yàn)中，同時(shí)協(xié)調(diào)多個(gè)中心研究的一名工作人員。目前國(guó)內(nèi)的協(xié)調(diào)研究員多是CRO聘任，部分醫(yī)院和制藥企業(yè)也有的臨床協(xié)調(diào)研究員?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》并未對(duì)臨床協(xié)調(diào)研究員的資質(zhì)做出硬性要求，臨床試驗(yàn)協(xié)調(diào)研究員專業(yè)素質(zhì)良莠不齊，部分企業(yè)由銷售人員兼任協(xié)調(diào)研究員，由于缺少專業(yè)的知識(shí)，此類協(xié)調(diào)研究員無法與醫(yī)生平等地溝通交流，導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)度緩慢，無形中增加了研究成本。

1.5受試者

受試者是整個(gè)臨床試驗(yàn)研究的載體，也是整個(gè)臨床試驗(yàn)重要參與者。與其他臨床試驗(yàn)的參與者相比，受試者屬于相對(duì)弱勢(shì)群體，參與臨床試驗(yàn)的過程中容易出現(xiàn)以下問題：一方面，由于嚴(yán)重的信息不對(duì)稱，受試者在臨床試驗(yàn)中合法權(quán)益得不到保障。研究者為了加快試驗(yàn)進(jìn)度，忽視受試者的知情同意權(quán)，甚至勉強(qiáng)患者入組；另一方面，多數(shù)患者的依從性不夠[4]。研究者態(tài)度冷漠、受試者個(gè)體因素差異、沒有被提供合適的治療方案、社會(huì)環(huán)境及自然環(huán)境的影響，均可能導(dǎo)致受試者依從性降低，浪費(fèi)時(shí)間和經(jīng)費(fèi)。受試者由于缺少相應(yīng)的醫(yī)療知識(shí)，一旦發(fā)生不良反應(yīng)就會(huì)驚慌失措，拒絕進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，甚至由于醫(yī)護(hù)人員的處理不當(dāng)而出現(xiàn)醫(yī)療糾紛。

2建議與對(duì)策

2.1申辦方要加強(qiáng)對(duì)所有臨床試驗(yàn)人員的培訓(xùn)和監(jiān)督

申辦方是整個(gè)試驗(yàn)的發(fā)起者，也是最具有厲害關(guān)系的參與者，必須切實(shí)負(fù)責(zé)，加強(qiáng)監(jiān)督。必要時(shí)可對(duì)研究者、監(jiān)查員、協(xié)調(diào)員等進(jìn)行考核；可以增加臨床試驗(yàn)中心的數(shù)目，分散每個(gè)研究中心的人數(shù)，使研究者有條件對(duì)每一個(gè)病例進(jìn)行充分、完善的研究。同時(shí)，高水平的協(xié)調(diào)員和監(jiān)查員可以更高效地輔助研究者工作。

2.2研究者應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，增加對(duì)臨床試驗(yàn)的時(shí)間投入

研究者應(yīng)充分掌握GCP、SOP等相關(guān)知識(shí)，認(rèn)真學(xué)習(xí)每次的臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)培訓(xùn)、試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)，掌握整個(gè)試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和易錯(cuò)點(diǎn)。同時(shí)要培養(yǎng)自己的責(zé)任心，切實(shí)對(duì)申辦者和受試者負(fù)責(zé)，保護(hù)他們的利益。

2.3建立獨(dú)立于醫(yī)院之外的倫理委員會(huì)

由醫(yī)院內(nèi)部人員組成的倫理委員會(huì)，其決策權(quán)受到醫(yī)院管理者的影響，容易出現(xiàn)不客觀、不公正的現(xiàn)象。獨(dú)立于醫(yī)院之外的倫理委員會(huì)可以獨(dú)立進(jìn)行決策、行使自己的權(quán)利，客觀公正地協(xié)調(diào)各方研究者，保護(hù)受試者的合法權(quán)益。倫理委員會(huì)委員可由藥品監(jiān)督管理部門、醫(yī)院負(fù)責(zé)人、社會(huì)及企業(yè)代表按人員比例組成。

2.4建立高效的長(zhǎng)期管理機(jī)制，充分協(xié)調(diào)各方參與者

新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目耗時(shí)長(zhǎng)、花費(fèi)大，并且試驗(yàn)參與組織機(jī)構(gòu)人員眾多，很容易出現(xiàn)溝通不暢，合作不協(xié)調(diào)的情況?？梢钥紤]建立由國(guó)家監(jiān)管的電子化監(jiān)管平臺(tái)，所有的監(jiān)查信息均在該平臺(tái)發(fā)布，實(shí)施信息發(fā)布和接受的電子簽名制度，同時(shí)要求各個(gè)組織機(jī)構(gòu)對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)存在的問題進(jìn)行整改。監(jiān)管部門對(duì)整個(gè)監(jiān)查工作進(jìn)行抽查，對(duì)拒不整改，消極怠工的臨床試驗(yàn)責(zé)任單位進(jìn)行懲處。

2.5加強(qiáng)國(guó)家行政監(jiān)管

從2004年3月開始，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)療單位進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)檢查，截至目前國(guó)家局已經(jīng)審批并公告了823家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，這是國(guó)家對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行行政監(jiān)管的第一步，所有新藥臨床試驗(yàn)必須在國(guó)家承認(rèn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開。2015年7月22日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)了關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，要求已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。這是國(guó)家第一次對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性進(jìn)行大規(guī)模的核查，通過核查發(fā)現(xiàn)部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在真實(shí)性、合理性問題，部分單位和機(jī)構(gòu)甚至被立案調(diào)查。建議國(guó)家在對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)管采用飛行檢查方式，對(duì)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者進(jìn)行隨機(jī)檢查，出現(xiàn)問題的單位和個(gè)人立即終止試驗(yàn)，并進(jìn)行處罰。

3討論

質(zhì)量是整個(gè)臨床試驗(yàn)的核心。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)需要每一個(gè)參與者都具有嚴(yán)格的質(zhì)量控制意識(shí)，每個(gè)步驟都要嚴(yán)格按照GCP和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范執(zhí)行。通過建立高效的長(zhǎng)期管理機(jī)制，將參與臨床試驗(yàn)的各個(gè)臨床研究機(jī)構(gòu)、組織、人員統(tǒng)一協(xié)調(diào)起來，密切合作、嚴(yán)格監(jiān)督、高效溝通，可以節(jié)約大量的時(shí)間成本、人力成本、經(jīng)費(fèi)成本，促使整個(gè)臨床試驗(yàn)又快又好進(jìn)行，也能早日使國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，為我國(guó)新藥研發(fā)和人類健康做出重要貢獻(xiàn)。

[1]汪朝暉,楊忠奇,杜彥萍.等.談藥物臨床試驗(yàn)中研究者依從性的管理[J].江西中醫(yī)學(xué)報(bào)，2009,21(1):20-22.

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