孫禮氓 張文濤300安徽醫(yī)科大學(xué)碩士研究生58035北京大學(xué)深圳醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與康復(fù)科

軟骨損傷修復(fù)治療的最新進(jìn)展

孫禮氓1張文濤2
230022安徽醫(yī)科大學(xué)碩士研究生1
518035北京大學(xué)深圳醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與康復(fù)科2

關(guān)節(jié)軟骨損傷是臨床骨科的一個(gè)常見疾病，且隨著社會發(fā)展、人們生活水平的提高以及人口老齡化現(xiàn)象的日益加重，其發(fā)病率也在逐漸增加。因此，如何更好地修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、緩解疼痛、提高患者生活質(zhì)量成為了骨科臨床上一個(gè)亟待解決的問題。本文就軟骨的功能、損傷機(jī)制以及軟骨修復(fù)組織工程來闡述國內(nèi)外在軟骨損傷修復(fù)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

軟骨損傷；治療；進(jìn)展

本文就軟骨的功能、損傷機(jī)制以及軟骨修復(fù)組織工程來闡述國內(nèi)外在軟骨損傷修復(fù)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)及功能

關(guān)節(jié)軟骨分為淺、中、深3層區(qū)域，每層區(qū)域都有自己獨(dú)特的蛋白質(zhì)排列結(jié)構(gòu)。其中，軟骨表層分泌的淺表層蛋白（SZP）具有能夠減少關(guān)節(jié)摩擦并能起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨表面的軟骨源細(xì)胞的作用。因此，當(dāng)軟骨淺層出現(xiàn)缺損時(shí)，關(guān)節(jié)面變失去了原有的保護(hù)作用，會進(jìn)一步加重軟骨損傷。岳珍等研究的髕骨小循環(huán)學(xué)說[1]，指出關(guān)節(jié)內(nèi)營養(yǎng)主要依靠擠壓作用。

軟骨的損傷與修復(fù)機(jī)制

關(guān)節(jié)軟骨的損傷：①關(guān)節(jié)的急性扭傷：運(yùn)動(dòng)損傷或者挫傷。Shapiro等報(bào)告[2]，若成年人軟骨缺損直徑＞3 mm，則軟骨不能通過自身的修復(fù)而生長完整。②過度運(yùn)動(dòng)：長期的高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)或者運(yùn)動(dòng)方式不當(dāng)容易導(dǎo)致軟骨軟化。曲綿域等研究顯示長時(shí)間的活動(dòng)或者肌肉收縮均可引起軟骨軟化[3]。③缺乏運(yùn)動(dòng)：關(guān)節(jié)的活動(dòng)有利于軟骨的新陳代謝。邱宜興等的研究表明位于功能位的兔子較位于伸直位的兔子較遲出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨退行性改變[4]，說明運(yùn)動(dòng)是維持軟骨功能的一個(gè)重要方式。

修復(fù)：威廉·亨特在1743年首先總結(jié)：“潰瘍軟骨被普遍認(rèn)為是一個(gè)非常的麻煩的疾病，當(dāng)它被破壞時(shí)，它再也不能恢復(fù)過來”。人們一直在進(jìn)行各種各樣的臨床研究，到現(xiàn)在，仍沒有發(fā)現(xiàn)確切的治療方法可以使損傷的關(guān)節(jié)軟骨的完全恢復(fù)到原來的表型。目前主要的修復(fù)軟骨損傷方法總結(jié)如下：①軟骨下鉆孔（微骨折）技術(shù)：研究表明，微骨折術(shù)可以使缺損的關(guān)節(jié)軟骨表面形成纖維軟骨樣組織。利用微骨折錐在軟骨下骨進(jìn)行鉆孔，使骨折突破軟骨下骨，到達(dá)骨髓，致使髓腔內(nèi)的小血管破裂出血，所滲出的血液流至缺損的軟骨表面，便在軟骨表面形成一層纖維性的血凝塊。當(dāng)不過度負(fù)荷的情況下，髓腔內(nèi)未分化成熟的具有多向分化潛能的間充質(zhì)干細(xì)胞逐漸向軟骨表面的血凝塊中生長，進(jìn)而對關(guān)節(jié)腔內(nèi)的獨(dú)特信號進(jìn)行表達(dá)，分化成為軟骨樣細(xì)胞，表達(dá)軟骨細(xì)胞的特性。新生的軟骨細(xì)胞組織形態(tài)相似，但結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在外力負(fù)荷下容易脫落、變性等。但由于它具有創(chuàng)傷小、花費(fèi)低、周期短等優(yōu)點(diǎn)，其成為了最常用的手術(shù)方式。Steadman等的一份長達(dá)11.3年的72例微骨折術(shù)后長期隨訪顯示[5]，術(shù)后關(guān)節(jié)活動(dòng)評分有明顯的改善。Mithoefer等對患者進(jìn)行了隨訪[6]，膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)優(yōu)良率達(dá)到了67％。Becher等的術(shù)后隨訪顯示患者主觀疼痛明顯減輕，滿意度高（P≤0.001）。但是，對于較大范圍的軟骨缺損，利用微骨折術(shù)則效果較差。Gudas等分析比較軟骨下鉆孔術(shù)與自體軟骨移植術(shù)[7]，發(fā)現(xiàn)如果軟骨的缺損面積＞2 cm2，軟骨下鉆孔術(shù)的臨床效果較差。Mithoefer等對3 122例微骨折術(shù)后患者的回顧性研究[8]，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的膝關(guān)節(jié)功能得到了明顯的改善。因此，目前認(rèn)為軟骨下鉆孔術(shù)對于年輕患者小面積軟骨缺損效果較好。盡管軟骨下鉆孔術(shù)后還存在諸多問題，但是其已成為如今軟骨損傷修復(fù)的首選。其主要適用人群為中青年小范圍缺損患者[9]。②軟骨和（或）骨軟骨移植：適用于大面積軟骨缺損的治療，移植效果較好[10]。同種軟骨組織來源有限，而異種軟骨組織較容易獲得，但是存在感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。一旦感染，將是災(zāi)難性的。③自體骨膜移植：骨膜的起源地中胚層中含有未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞，可誘導(dǎo)分化成為軟骨細(xì)胞。在關(guān)節(jié)腔特異性的信號刺激下，可分化成為軟骨組織[11]。自體骨膜取材方便但存在早期退變等缺點(diǎn)，遠(yuǎn)期效果不穩(wěn)定。④軟骨細(xì)胞移植：目前，自體軟骨細(xì)胞移植已經(jīng)獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床[12]。它將軟骨細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，制成特定的形狀，再植入體內(nèi)，但是人軟骨細(xì)胞在體外培養(yǎng)3代后活性便降低，遠(yuǎn)期效果仍不理想。

討論

組織工程這一概念為修復(fù)軟骨的淺層缺損提供了一個(gè)全新的思路。組織工程包含3個(gè)方面：種子細(xì)胞、工程支架以及生長因子。

目前實(shí)驗(yàn)研究中用于軟骨修復(fù)工程中的種子細(xì)胞主要包括干細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及SMSCs等。干細(xì)胞由于獲取難，價(jià)格高，誘導(dǎo)分化條件苛刻，臨床應(yīng)用較少；軟骨細(xì)胞則獲取簡單，但是體外培養(yǎng)時(shí)增殖緩慢，傳代后細(xì)胞活性減弱，植入體內(nèi)往往達(dá)不到預(yù)期的效果；SMSCs則容易獲取，軟骨分化能力強(qiáng)，而且能對組織的獨(dú)特信號做出應(yīng)答[13]。如用滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞植入關(guān)節(jié)內(nèi)，細(xì)胞就會對體內(nèi)的信號做出特異性的應(yīng)答，進(jìn)而分化成為軟骨?；ぜ?xì)胞有2種主要形態(tài)：圓形的巨噬細(xì)胞和梭形的成纖維細(xì)胞。利用成纖維細(xì)胞生長速度快等特點(diǎn)，能培養(yǎng)出獨(dú)立的單克隆細(xì)胞系。研究表明，B型細(xì)胞高表達(dá)UDP-葡萄糖脫氫酶（UDPGD）和CD44分子，UDP-葡萄糖脫氫酶是透明質(zhì)酸合成的關(guān)鍵酶，而CD44分子可將透明質(zhì)酸黏附到滑膜表面。透明質(zhì)酸可以促進(jìn)細(xì)胞遷移、炎性反應(yīng)、軟骨陷窩的重塑等作用。而且，研究證實(shí)軟骨細(xì)胞和SMSCs有著相同表達(dá)序列，證實(shí)它們均來自于一樣的族譜[14]。SMSCs可以聚集Ⅱ型膠原蛋白，表達(dá)蛋白聚糖4的基因，主要由Ⅱ型膠原組成的膠原原纖維在軟骨細(xì)胞組織中交叉分布，而蛋白聚糖則在軟骨陷窩中高度表達(dá)，為細(xì)胞的生長提供了良好的條件，這些條件都使得滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞可應(yīng)用于淺層軟骨的再生。

PLGA高分子材料是聚乳酸（PLA）和聚羥基乙酸（PGA）按照一定比例整合而成，通過調(diào)控混合物的比例，來控制支架的降解速度，不僅解決了降解過慢影響組織侵入生長的問題，也解決了降解過快而導(dǎo)致的酸性環(huán)境對宿主細(xì)胞的破壞及支架過早塌陷的問題。Cohen等將軟骨細(xì)胞分布到PLGA支架上[15]，接種入兔體內(nèi)，12周后組織學(xué)檢查及免疫組化檢查提示軟骨生成。張路等研究不同比例的PLA包埋進(jìn)入PGA中對細(xì)胞流失率的影響發(fā)現(xiàn)支架中PLA的比例越高[16]，細(xì)胞流失率越高，但黏附率無明顯變化。因此，適當(dāng)?shù)卦黾覲LA的比例不僅可以提高PGA支架的硬度及可塑性，且不影響細(xì)胞黏附率。隨著種子細(xì)胞跟支架材料的研究，相信軟骨損傷的修復(fù)治療方法將會越來越完善。

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The latest progress in the repair of articular cartilage injury

Sun Limang1，Zhang Wentao2
The Master Graduate Student of Anhui Medical University 2300221
Department of Sports Medicine and Rehabilitation，Shenzhen hospital，Peking University 5180352

Articular cartilage injury is a common clinical disease in the department of orthopedics.With the development of society and the improvement of people's living standards，the ageing of the population was increasing，and the incidence rate was gradually increased.Therefore，how to better repair the articular cartilage，ease pain，and improve the quality of life of patients have become a problem to be solved in the clinical department of orthopedics.In this paper，we have done a exposition on the research progress at home and abroad in the field of cartilage repair through the development of cartilage function，mechanism of injury and repair of cartilage engineering.

Cartilage injury；Treatment；Progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.19.2