[摘要]目的 探討糖尿病腎病不同階段微血管炎及免疫相關指標的變化和中西醫(yī)結合治療前后的恢復情況。 方法 以糖尿病腎病尿蛋白排泄率不同進行分組，治療前后測定微血管炎指標及免疫指標的變化情況。所獲數(shù)據(jù)采用SPSS軟件包處理，非正態(tài)分布的變量取自然對數(shù)正態(tài)化后進行分析，采用Pearson相關分析、Logistis逐步回歸各相關危險因素對因變量hs-CRP的影響大小，所獲數(shù)據(jù)采用單因素方差分析、t檢驗。結果 隨著尿蛋白排泄率的增加hs-CRP、HbAlC、TC、TG、LDL-C、CYSC的水平明顯升高、eGFR水平明顯降低（P<0.05，P<0.01）。蛋白尿患者IgA 、IgM、C3、C4含量濃度明顯升高（P<0.01）；IgG降低（P<0.05）。CD4、 CD4/CD8、 B細胞、NK細胞有顯著下降（P<0.01）。CD3也有下降，CD8升高。治療3個月后上述各指標在常規(guī)治療組和中西醫(yī)結合治療組中均有不同程度的恢復（P<0.05或P<0.01），中西醫(yī)結合治療效果更好。 結論 糖尿病腎病早期測定hs-CRP、HbAlC、TC、TG、LDL-C、CYSC、eGFR和UAER可做為判斷病情及預后的指標，通過治療可延緩糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展，中西醫(yī)結合治療明顯優(yōu)于常規(guī)治療。

[關鍵詞]糖尿病/并發(fā)癥；腎病/病因學；病理生理學；免疫學；微血管炎

[中圖分類號]R587.1 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2014）20-176-07

At different stages of diabetic nephropathy combined traditional Chinese and western medicine treatment of microvascular inflammatory and immune related indicators before and after the change

XUE Jingyong

Peoples Hospital of Heze City in Shandong Province， Heze 274015， China

[Abstract]Objective To evaluate the different stages of diabetic nephropathy microvascular inflammatory and immune related indicators before and after the change and combine traditional Chinese and western medicine treatment of the recovery. Methods Diabetic nephropathy urinary albumin excretion rate of different grouping， determination of microvascular inflammatory indexes before and after treatment and the change of immune indexes. Data obtained by SPSS software package processing， non-normal variables take the natural logarithm normal distribution after the analysis， Pearson correlation analysis， Logistis stepwise regression by using the related risk factors impact on the dependent variable hs-CRP size， the data obtained using the single factor analysis of variance and t test. Results With the increase of urinary albumin excretion rate hs CRP， HbAlC， TC， TG， LDL-C， CYSC level increased significantly， eGFR level significantly decreased （P<0.05， P<0.01）. Proteinuria in patients with IgA， IgM， content of C3 and C4 concentration increased significantly， P<0.01； IgG decreased（P<0.05）. CD4， CD4/ CD8， B cells， NK cells decreased significantly （P<0.01）. There is a decrease in the CD3 also， CD8 increases. 3 months after treatment the above indicators in the conventional treatment group and combine traditional Chinese and western medicine treatment group all have different degrees of recovery（P< 0.05， or P<0.01）， combining Chinese and western medicine treatment effect is better. Conclusion Diabetic nephropathy early determination of hs-CRP， HbAlC， TC， TG， LDL-C， CYSC， eGFR and UAER can serve as an index of judging condition and prognosis， through treatment can delay the occurrence and development of diabetic nephropathy， combine traditional Chinese and western medicine therapy is superior to conventional therapy.

[Key words]Diabetes/complications； Kidney diseases/etiology； Pathophysiology； Immunology； Microvascular inflammatory

糖尿病腎?。―N）產(chǎn)生的機制尚不清楚，學說較多，以微血管炎與脂代謝紊亂、內(nèi)分泌紊亂、氧化應激加速、免疫失調相互作用致胰島素抵抗和細胞結構、功能紊亂及微血管炎等因素造成的[1]。糖尿病腎病是成人獲得性終末腎疾病（ESRD）的主因。已成為威脅糖尿病患者生命質量疾病最嚴重的疾病。國內(nèi)外認為2型糖尿病罹患5年以上者約有30%～60%合并糖尿病腎病。因此，遏制糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展是醫(yī)學領域的一項重要任務。為此，近年來，我們對糖尿病腎病患者采用中西醫(yī)結合治療取得較滿意的效果，并對糖尿病腎病在治療前后的相關指標進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均符合1999年WHO建議的2型糖尿病的診斷標準；排除惡性腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、原發(fā)性高血壓、感染發(fā)熱、心衰、4周內(nèi)外傷、手術和急性腦血管疾病、藥物等引起的腎功能改變。所有患者4周內(nèi)未使用過免疫抑制劑和抗生素。

糖尿病腎病患者187例，其中男101例，女86例，年齡32～80歲，病程8個月～20年在良好控制血糖的情況下（血糖空腹時<8.0mmol/L），隨機分為常規(guī)治療組（98例）和觀察組（89例），兩組性別年齡構成比較，無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。入院后前3d連續(xù)測定尿微量蛋白排泄率（UAER），取均值，每大組再按尿微量蛋白排泄率分為3組，正常組（UAER<20μg/min）、微量組（UAER 20～200μg/min）、臨床蛋白尿組（UAER>200μg/min）。

常規(guī)治療組98例中尿微量蛋白排泄率正常組31例，男18例，女13例，平均年齡57.6歲，病程（9.43±6.91）年；微量蛋白尿組33例，男16例，女17例，平均年齡59.14歲，病程（9.38±7.16）年；臨床蛋白尿組34例，男18例，女16例，平均年齡57.69歲，病程（9.12±17.89）年。

觀察組89例中尿微量蛋白排泄率正常組28例，男16例，女12例，平均年齡56.9歲，病程（9.35±7.19）年；微量蛋白尿組30例，男14例，女16例，平均年齡57.84歲，病程（9.41±6.92）年；臨床蛋白尿組31例，男17例，女14例，平均年齡57.37歲，病程（9.28±18.19）年。

正常對照組46例，健康查體者，男26例，女20例，平均年齡55.18歲。

1.2 方法

治療前與治療后3個月分別測定以下指標。

（1）血黏度用肝素抗凝血離心后（2000r/min），10min測定；紅細胞壓積離心（3000r/min）30min后觀察結果；血沉采用魏氏法測定。（2）血生化：清晨空腹血，全自動生化分析儀（奧林巴斯AU5400），采用免疫比濁法、酶學法等技術檢測肌酐（scr）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbAlC）、尿微量白蛋白（UAER）等指標。（3）超敏C反應蛋白（hs-CER）采用乳膠增強凝集比濁法在全自動生化分析儀（奧林巴斯AU5400）完成檢測。（4）體液免疫采用芬蘭Orion公司免疫比濁試劑，測定IgG、IgA、IgM，補體C3 、C4含量；細胞免疫采用流式細胞儀（FC500）及配套試劑，按照試劑說明操作，對DC3、CD4、CD8、CD4/CD8、B細胞、NK細胞進行分析。（5）用ELISA法測定胱抑素C（CYSC）變化情況。嚴格按試劑說明操作。

1.3 治療方法

（1）一般治療。各組患者均采用糖尿病健康教育、運動適量、控制飲食。機體攝入蛋白量≤0.6～1.0g/（kg·d）（視GFR/Cer調整）；脂肪攝入量占總熱量的30%以下，膽固醇低于300mg/d。（2）常規(guī)治療。①血糖：目標血糖控制在4.4～6.1mmol/L，餐后2h血糖控制在4.4～8mmol/L，在不出現(xiàn)低血糖的情況下盡量使HbAlC≤7.0%，平均血糖不超過9.0～11.1mmol/L。②血壓的治療：采用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或（和）血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）。視血壓變化情況加用鈣離子拮抗劑（CCB）。尿蛋白<1g/d時，目標血壓≤130/80mm Hg；尿蛋白≥1g/d時，目標血壓125/75mm Hg。③血脂的控制：辛伐他汀5～10mg每晚頓服。（3）治療組：在常規(guī)治療的基礎上加用中藥，藥物組成：丹參、當歸、赤芍、川芎、牛膝、桃仁、紅花、土鱉蟲、地龍、水蛭、何首烏、白術、莪術、絞股藍、五加皮、龍葵、甘草等，日1劑，3個月為1個療程。

1.4 統(tǒng)計學處理

軟件包采用SPSS19.0處理，非正態(tài)分布的變量取自然對數(shù)正態(tài)化后進行分析，采用Pearson相關分析、Logistis逐步回歸各相關危險因素對因變量hs-CRP的影響大小， 所獲數(shù)據(jù)采用單因素方差分析、t檢驗。

2 結果

2.1 一般資料比較

常規(guī)治療組和觀察組治療前按尿蛋白排泄率分組時一并統(tǒng)計?；颊咧委熐芭c正常對照組比較hs-CRP、HbAlC、 TC、 TG、 LDL-C、 CYSC的水平明顯升高、eGFR水平明顯降低（P<0.05或P<0.01）?；颊呓M隨著尿蛋白排泄率增加hs-CRP、HbAlC、TC、TG、LDL-C、CYSC的水平明顯升高（P<0.05）。見表1～6。

2.2 按尿微量蛋白排泄率分組測定的體液免疫和細胞免疫結果比較

伴有蛋白尿患者與正常對照組比較IgA、IgM、C3、C4含量濃度明顯升高（P<0.01）；IgG降低有顯著性差異（P<0.05）。CD4、 CD4/CD8、 B細胞、NK細胞有顯著下降（P<0.01）。CD3也有顯著性差異，CD8顯著升高。見表7～12。

2.3 回歸與相關分析

（1）控制年齡與性別后相關分析。Pearson部分相關表明，指標間均存在正相關，相關系數(shù)經(jīng)檢驗均有顯著性差異（P<0.05或P<0.01），與各指標的相關性較強的為HbAlC。血清hs-CRP與UAER、CYSC及HbAlC呈正相關（P<0.05或P<0.01）有顯著性差異，hs-CRP與eGFR均呈負相關，有顯著性差異（P<0.05）；血清中CYSC濃度與eGFR呈明顯的負相關，有顯著性差異（P<0.05）。HbAlC為自變量的多元逐步回歸分析，hs-CRP為因變量進入回歸模型，有顯著性差異。早期DN患者HbAlc和hs-CRP之間互為因果關系。（2） hs-CRP與各項免疫學指標相關性分析。hs-CRP為因變量，CD3、CD4、CD8、B細胞、NK細胞以及IgA、IgM、C3、C4為自變量進行多因素回歸分析。早期DN（即：B、C組兩組）患者hs-CRP與CD3、CD4、CD4/CD8、B細胞、NK細胞呈負相關（P<0.05或P<0.01）有顯著性差異；hs-CRP與IgA、TgM、C3、C4呈正相關，有顯著性差異（P<0.05或P<0.01），與CD8、IgG無相關性，無顯著性差異（P>0.05）。

2.4 不同組別治療后相關指標比較

2.4.1 不同排泄率患者間HbAlC、TC、TG、LDL-C治療前后比較 （1）糖尿病尿蛋白排泄率正常的患者治療后與治療前HbAlC、TC、TG、LDL-C等指標比較，常規(guī)治療組均無顯著性差異；觀察組只有TG有顯著性差異（P<0.05），但各項均是向好的趨勢。（2）微量蛋白尿的患者，常規(guī)治療組均無顯著性差異，但各項均是向好的趨勢。觀察組各項均有顯著性差異（P均<0.01）。（3）臨床蛋白尿的患者，常規(guī)治療組TC較治療前有顯著性差異（P<0.05），其他均無顯著性差異；觀察組與治療前比較HbAlC、TC、TG，P<0.01， LDL-C指標P<0.05。兩治療組間均無顯著性差異。詳見1～3。

2.4.2 不同排泄率患者間血清炎性反應相關因子、腎功能水平治療前后比較 （1）尿蛋白排泄率正常的患者治療前后hs-CRP、UAER、eGFR、 CYSC等指標比較見表4。常規(guī)治療組與治療前比較均無顯著性差異；觀察組 hs-CRP、eGFR與治療前比較，UAER、CYSC與治療前比較，均有顯著性差異（P<0.01），各項指標均向好。兩治療組間CYSC比較，有顯著性差異（P<0.05）。（2）微量蛋白尿的患者治療前后hs-CRP、UAER、eGFR、CYSC等指標比較見表5。常規(guī)治療組UAER、eGFR、CYSC，有顯著性差異（P均<0.01）。觀察組UAER、eGFR、CYSC，有顯著性差異（P均<0.01）；hs-CRP，有顯著性差異（P<0.05）。兩治療組間UAER、eGFR比較，有顯著性差異（P<0.01）；CYSC比較，差異顯著（P<0.05）。hs-CRP無顯著性差異。（3）臨床白尿的患者治療前后hs-CRP、UAER、eGFR、CYSC等指標比較見表6。常規(guī)治療組與治療前比較UAER、eGFR、 CYSC，有顯著性差異（P均<0.01）；hs-CRP，無顯著性差異（P>0.05）。觀察組hs-CRP、UAER、eGFR、 CYSC與治療前比較，有顯著性差異（P均<0.01）。兩治療組間治療后UAER、eGFR、CYSC比較，有顯著性差異（P<0.01）。hs-CRP無顯著性差異。

2.4.3 不同排泄率患者間體液免疫相關指標治療前后比較 （1）尿蛋白排泄率正常的患者治療前后IgG、IgA、IgM、C3、C4等指標比較見表7。常規(guī)治療組與治療前比較均無顯著性差異；觀察組 C3與治療前比較，有顯著性差異（P<0.01）；各項指標雖無顯著性差異，但均向好。兩治療組間治療后均無顯著性差異。（2）微量蛋白尿的患者治療前后IgG、IgA、IgM、C3、C4等指標比較見表8。常規(guī)治療組IgM、C3，有顯著性差異（P均<0.01）；IgA比較有顯著性差異（P<0.05）。觀察組IgA、IgM、C3治療前后比較，有顯著性差異（P均<0.01）；C4治療前后比較，有顯著性差異（P<0.05）。兩治療組間治療后IgM、C3比較，有顯著性差異（P<0.01）。（3）臨床白尿的患者治療前后IgG、IgA、IgM、C3、C4等指標比較見表9。

常規(guī)治療組與治療前IgA、IgM、C3比較，有顯著性差異（P均<0.01）；C4比較，有顯著性差異（P<0.05）。觀察組IgA、IgM、C3治療前后比較，有顯著性差異（P均<0.01）；C4治療前后比較，有顯著性差異（P<0.05）。兩治療組間治療后IgA、IgM、C3比較，有顯著性差異（P<0.01）。

2.4.4 不同排泄率患者間細胞免疫免疫相關指標計數(shù)治療前后比較 （1）尿蛋白排泄率正常的患者治療前后 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、B細胞、NK細胞等指標比較見表10。常規(guī)治療組、觀察組與治療前比較均無顯著性差異，但均向好。兩治療組間治療后均無顯著性差異。（2）微量蛋白尿的患者治療前后 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、B細胞、NK細胞等指標比較見表11。常規(guī)治療組與治療前CD4/ CD8比較，有顯著性差異（P<0.01）；其他均無顯著性差異。觀察組CD4、CD8B細胞、NK細胞治療前后比較，有顯著性差異（P均<0.05）；CD4/CD8治療前后比較，有顯著性差異（P<0.01）。兩治療組間治療后CD4/CD8比較比較，有顯著性差異（P<0.01）。（3）臨床白尿的患者治療前后 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、B細胞、NK細胞等指標比較見表12。常規(guī)治療組與治療前CD4比較，有顯著性差異（P<0.05）；CD4/CD8比較，有顯著性差異（P<0.01）。觀察 CD3、CD8、NK細胞治療前后比較，有顯著性差異（P均<0.05）；CD4 CD4/CD8 B細胞治療前后比較，有顯著性差異（P<0.01）。兩治療組間治療后，無顯著性差異（P均>0.05）。

3 討論

糖尿病患者中，伴隨慢性腎臟病（CKD）進程，胱抑素C（CysC）、UAER逐漸升高，與eGFR相比，CGFR與GFR有更好的對應性，能更好地反映糖尿病腎病患者腎小球濾過功能異常。CysC與eGFR有明顯的負相關。

hs-CRP是目前糖尿病各發(fā)展階段研究較多、相關性較密切的因子之一。 hs-CRP的增高可加速腎損害的進程，且與腎損害呈平衡關系。有關機制見[1]。hs-CRP與HbAlC為因果關系， hs-CRP增高？細胞膜損傷，加速了糖尿病的發(fā)展[2]。炎癥引起氧化應激，LDL-C氧化成OX-LDL，直接損害腎小球內(nèi)皮細胞，微血管炎癥，TG血癥；各炎性細胞、因子均增高，加重炎癥和腎損害。糖尿病不管是否有腎損害，體內(nèi)均有免疫功能紊亂，IgA、IgM、C3、C4均有升高，IgG輕度降低，機體存在著炎癥的非活動期。免疫學變化與腎臟損害的嚴重程度呈正相關[3]。CysC與腫瘤發(fā)生和發(fā)展密切相關，組織蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間的表達失衡是造成惡性腫瘤具有浸潤和轉移惡性表型的重要因素[4-5]。CysC越高證明腎損害程度越重。

祖國醫(yī)學認為糖尿病腎病屬水腫、尿濁、脹滿、關格等范疇，多發(fā)生于中后期。糖尿病腎病屬于腎虛血瘀夾雜，氣陰雙虛貫穿始終，病機是三焦樞機紊亂，脾腎虧虛，氣血相擾，腎絡郁滯。重點為氣虛與血瘀。糖尿病患者均有脂質代謝紊亂和高凝血癥，其血黏度升高，紅細胞可塑性能力減弱，血小板黏附性及聚集加劇、纖維蛋白原增高、血栓素增多、血小板功能亢進、血管攣縮等是糖尿病微血管病變病理生理基礎，糖尿病腎病患者腎小管基底膜增厚、腎小球系膜區(qū)細胞外基質堆積及腎小管間質的纖維化、腎體積增大是其主要病理解剖學特征[6]。這些與血瘀證一致。因此，活血化瘀是治療糖尿病腎病的基本治療原則[7]。

中西醫(yī)結合治療不同尿蛋白排泄率的患者，西藥部分機制明確不加討論。我們采用活血化瘀、調節(jié)免疫、降低血液黏稠度、修復微血管炎性損傷、部分恢復腎小球的濾過功能，降低？細胞膜損傷速度，阻止胰島素抵抗的發(fā)展。

中藥成分中丹參、當歸、赤芍、川芎、牛膝、莪術等具有調節(jié)免疫的作用、降低血液黏稠度的作用和疏通微循環(huán)。土鱉蟲、地龍、桃仁、紅花和雞血藤具有調節(jié)免疫、降低血液黏稠度、修復微血管炎癥的作用[8]，所以，諸指標均有向好趨勢。絞股藍、龍葵具有抗炎、消腫利水、清除自由基、抗腫瘤、修復腎損害的作用[9-10]，能夠消除微血管的炎癥和基底膜水腫，抑制CYSC表達，修復各類腎的損傷。龍葵有對細胞多種抑癌基因的活化與癌基因表達抑制的拮抗與統(tǒng)一協(xié)調性，是兩類基因分子對癌細胞去惡化“逆轉”過程的正負共調作用的表現(xiàn)。其實質正是對表達失控的癌患者兩類基因進行平衡的調節(jié)作用。我們采用龍葵可使CysC逆轉，有趨向正常的可能性，與治療前比較，有顯著性差異（P<0.01），與常規(guī)治療組比較，有顯著性差異（P<0.01）。表明腎功能有明顯的恢復。

地龍具有活性蛋白，可以直接參與纖溶調節(jié)。地龍能顯著減少糖尿病腎病尿微量白蛋白，細胞外基質積聚得到糾正，減輕腎小球硬化及降低腎小管損傷的程度。丹參、莪術、川芎和桃仁能提高人腎成纖維細胞分泌的Ⅰ型膠原酶活性的作用，抑制人腎成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原的表達，促使人腎成纖維細胞凋亡[11]。水蛭與桃仁，還可以抑制炎癥導致間質母細胞纖維化活化、發(fā)揮抗纖維化的作用，減緩或終止腎小球的纖維化[12]。

綜上所述，在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中，腎臟結構破壞，小管萎縮、間質纖維化，其病理改變是腎微血管炎、腎毛細血管血栓形成。中西醫(yī)結合治療，中藥活性成分發(fā)揮擴張腎臟血管，緩解缺血缺氧抗凝改善微循環(huán)，清除自由基、抗脂質過氧化損傷，增加腎有效血流量，改善腎血流失衡狀態(tài)。我們用在活血祛瘀，調節(jié)免疫，諸藥協(xié)同，疏導調節(jié)，促進血流通暢，滲灌能力增強。本研究結果表明，中西醫(yī)結合治療后能有效改善癥狀，降低尿蛋白含量，延緩腎損傷的進展，有利于腎損害的恢復，且無明顯副作用。本治療方案的劑型亟待改進，有效成分有待于進一步研究證實。

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（收稿日期：2014-07-30）