曾文真　劉彬　鄧振興　陳齊軍　楊潘杰

探討高尿酸血癥與生活相關性疾病的關系

曾文真1劉彬2鄧振興2陳齊軍2楊潘杰2

【摘要】隨著人民生活水平的改善、營養(yǎng)條件的提高，高蛋白、高嘌呤食物攝入增加及一些藥物的廣泛使用，高尿酸血癥（HUA）的發(fā)病率也在逐漸升高。高尿酸血癥與生活相關性疾?。òü谛牟?、高血壓、糖尿病、高脂血癥和肥胖）的發(fā)展相關。血清尿酸濃度升高一般認為不是真正的病因或中介，但可作為評估這些疾病的指標。高尿酸血癥在這些疾病中充當誘發(fā)因子。

【關鍵詞】高尿酸血癥；冠心??；高血壓；糖尿病

作者單位：1 421001衡陽，南華大學；2 425000南華大學附屬永州醫(yī)院心內科

To Explore the Relationship Between Hyperuricemia and Life Related Diseases

ZENG Wenzhen1LIU Bin2DENG Zhenxing2CHEN Qijun2YANG Panjie21 University of South China, Hengyang 421001, China. 2 the Affiliate Yongzhou Hospital of University of South China Cardiology Department, Yongzhou 425000, China

[Abstract]With people's living standards and the nutritional conditions improving, high-protein, high-purine food in taking and some drugs widespread using, hyperuricemia(HUA)incidence increased. Many studies have shown that hyperuricemia associated with the development of life-related diseases(including coronary heart disease, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, and obesity). However, the serum uric acid concentration is generally not considered the real cause or intermediary, but may serve as indicators of these diseases. The new data also shows that hyperuricemia act as a factor in these diseases induced. The relationship between hyperuricemia and life-related diseases were reviewed as follows.[Key words]Hyperuricemia, Coronary disease, Hypertension, Diabetes

隨著生活相關性疾病的發(fā)病率逐漸升高，也威脅著人們的健康，使人們的生活質量下降。生活相關性疾病中的冠心病對人們造成的危害最大，其發(fā)病機制是多方面的，目前發(fā)病原因仍未完全闌明，探討高尿酸血癥與冠心病之間的相關性，了解高尿酸血癥對冠脈的作用與影響[1]。

1　尿酸的新陳代謝及血清尿酸高造成的危害

1.1定義

尿酸（UA）代謝是一種核酸代謝。高尿酸血癥是一種代謝性疾病，主要表現(xiàn)為血清尿酸（SUA）水平升高。血清尿酸濃度水平取決于體內生成及排泄，如兩者失去平衡，即生成增多和排泄減少都將導致血清尿酸濃度升高，最終導致高尿酸血癥。高尿酸血癥形成常見原因可概括為以下幾點：（1）尿酸生成增多：主要由于外源性嘌呤攝入過多或嘌呤代謝過程中酶的缺陷所致。（2）腎臟排尿酸量減少：可歸納為腎小管尿酸分泌減少、腎小球尿酸濾過減少、腎小管重吸收增多、尿酸鹽結晶在泌尿系統(tǒng)的沉積[2]。研究表明[3-4]，血清尿酸濃度水平升高與基因缺陷有一定的相關性。如尿酸鹽轉運體1多態(tài)性及HPRT的新突變[5]。

1.2高尿酸血癥對機體的危害

當血尿酸濃度升高≥480 μmol/L時已處于過飽和狀態(tài)，此時較易形成尿酸鹽結晶。可導致痛風。痛風石所致的慢性關節(jié)炎、關節(jié)畸形，慢性間質性腎炎和尿酸腎結石形成，可影響機體的內分泌和凝血系統(tǒng)[6]，還與左室舒張功能減退相關[7]。第一個大型的前瞻性研究是建立在對8 368個澳大利亞男人隊列隨訪，其隨訪年限中位數(shù)為13.6年，證實了血清尿酸水平升高與冠心病死亡率之間的獨立關系。其它流行病數(shù)據(jù)顯示[8]，血清尿酸濃度升高與冠狀動脈粥樣硬化性斑塊的嚴重程度呈獨立相關。隨著高尿酸血癥發(fā)病率增加，高血壓、胰島素抵抗、糖尿病，高脂血癥、肥胖的發(fā)生也有所增加。

2　高尿酸血癥對冠脈的影響

2.1血清尿酸濃度升高對冠脈的影響及相關作用機制

高尿酸血癥導致冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生的機制目前尚未完全清楚，但冠狀動脈粥樣硬化的病理生理與氧化應激有關，而氧化應激被認為是細胞功能障礙的主要原因之一。尿酸的生成包括黃嘌呤氧化酶參與生成活性氧（ROS），作為副產品的ROS有重要的血管氧化應激增加作用，可能參與動脈粥樣硬化形成并抑制內皮功能?？赡芘c以下幾個方面有關：（1）直接損傷血管內皮細胞。當人體血尿酸水平較高時可形成鹽結晶，使5-羥色胺、血管緊張尿酸鹽結晶沉積于機體組織內，直接損傷血管壁及血管內皮細胞。如析出的ARA、BK及補體系統(tǒng)的激活，而趨化白細胞釋放白細胞糖蛋白趨化因子、單核細胞尿酸素，在刺激的作用下又釋放白介素1，從而促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生。（2）氧化應激。血尿酸在生理濃度范圍內具有抗氧化的作用，高濃度的血尿酸可降低一氧化氮的生物利用度，使蛋白亞基化和脂質氧化增加[9]。但一些其他的研究結果表明[10]，血清尿酸濃度升高不是心血管疾病的危險因素。（3）凝血系統(tǒng)。血小板功能失調、血小板粘附聚集、凝血纖溶功能受損，對冠心病血栓性并發(fā)癥起著一定的作用[11]。（4）內皮細胞功能失調。高尿酸通過影響線粒體的Na+-Ca2+通道使Ca2+超負荷，導致內皮細胞功能失調。（5）高尿酸可致使LDL氧化，通過促進VSMC增殖而影響冠脈血管。隨著冠脈病變嚴重程度加重，SUA濃度也隨著升高[12]，如此形成惡性循環(huán)?？梢钥闯龈吣蛩嵫Y與冠心病的發(fā)病密切相關，有利于冠心病的診斷[13]。2.2HUA與冠脈狹窄及與冠心病的發(fā)病率、死亡率的關系。

（1）有學者認為血尿酸值越高則冠脈狹窄程度越嚴重[14]。（2）高尿酸血癥可增加冠心病的發(fā)病率，與冠心病的近期、遠期不良事件相關。有數(shù)據(jù)表明[9]，血尿酸超過正常范圍且每增加60 μmol/L（8 mg/dl），冠心病的風險將增加1.45倍，HUA可能導致冠心病死亡率風險事件增加。（3）冠狀動脈硬化同時可增加無癥狀高尿酸血癥的發(fā)生率[15]。

3　高尿酸血癥與冠心病其他高危因素（高血壓病、糖尿病、肥胖和血脂代謝異常）的相關性或相互關系

3.1 高尿酸血癥與高血壓

高血壓和血清尿酸濃度的爭議，增加了尿酸在心血管事件及動脈粥樣硬化發(fā)病機理的復雜化作用。臨床研究表明，高血壓有誘發(fā)尿酸升高的作用[16]，另有動物模型研究表明[17]，高尿酸血癥可導致內皮功能障礙和降低一氧化氮（NO）水平，能夠激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，誘導血管平滑肌增殖而導致高血壓。研究表明[18]，高尿酸血癥可抑制內皮NO的合成與釋放，使血管收縮導致血壓升高。高血壓引起血管病變、血容量減少，使得機體缺血缺氧導致LDH升高，從而使尿酸排泄減少，吸收增多，最終導致高尿酸血癥。如此高血壓與HUA相互促進，形成惡性循環(huán)。但也有研究表明[19]，高尿酸血癥是高血壓發(fā)病的獨立預測因子，認為高尿酸血癥是冠狀動脈粥樣硬化的早期預測因子。動態(tài)監(jiān)測血清尿酸可以為進一步了解和預測高血壓病提供相關幫助，也可作為高血壓患者的常規(guī)檢查項目。便于制定早期干預方案，為高血壓治療提供新思路，同時可為冠心病的預防和預后觀察提供新參數(shù)[20]。

3.2高尿酸血癥與糖尿病的相關性

隨著西方飲食方式的增加，人們對高糖的攝入，尤其是高果糖的攝入量增加，使得機體血糖、血尿酸濃度升高。高尿酸血癥和2型糖尿病的患病率都呈上升趨勢，因此對兩者之間關系的研究也越來越多，高尿酸血癥與糖尿病之間的關系目前尚不清楚。目前存在以下不同的看法：（1）血清尿酸水平升高對促進胰島素抵抗及糖尿病發(fā)病進展有重要影響，其通過影響腎小管功能來影響胰島素代謝信號，減少胰島素中介對葡萄糖的處理[21]。（2）數(shù)據(jù)顯示[22]，隨著FBG水平逐漸升高至7.0 mmol/L時，SUA水平可伴隨升高。（3）而SUA水平在大于正常值的基礎上每增加60

μmol/L，糖尿病發(fā)生的風險將增加1倍，兩者互相影響形成惡性循環(huán)[23]。（4）HUA是2型糖尿病并發(fā)CVD的重要危險因素[24]。

3.3HUA與肥胖、血脂代謝異常

根據(jù)不同研究可認為3者存在以下關系：（1）血尿酸含量隨著甘油三脂（TG）含量、膽固醇（TC）含量的增加而增加，血脂、肥胖與血尿酸呈正相關[25]。（2）高尿酸血癥常合并肥胖及高脂血癥，同時HUA與內臟型肥胖和高TG血癥有相關性[26]，其中腹型肥胖較皮下脂肪為主的肥胖，高尿酸血癥的發(fā)生率更高，高TG血癥比高TC的高尿酸血癥發(fā)生率大。（3）高尿酸血癥可促進低密度脂蛋白的氧化和脂質的過氧化，主要在于血尿酸濃度高可產生氧自由基，使得低密度脂蛋白過氧化，低密度脂蛋白過氧化在冠狀動脈粥樣硬化的過程中起著重要的作用，被認為是冠心病的發(fā)病機制之一。

綜上所述，高尿酸血癥與冠心病及相關危險因素的發(fā)生發(fā)展有一定的相關性，是生活方式相關疾病發(fā)病的獨立的危險因素，還是相互影響促進疾病的發(fā)展還有待爭論，應積極防治高尿酸血癥。

參考文獻

[1]Leiba A, Rob D. The role of uric acid and allopurinol therapy in cardiovascur Disease[J]. Vnitr Lek，2015，61（5）：421-430.

[2] Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al. Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia[J]. Nat Commun，2012（3）：764.

[3] Sautin YY, Nakagawa T, Zharikov S, et al. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/ nitrosativestress[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2007，293 （2）：C 584-596.

[4] Sun H, Qu Q, Qu J, et al. URAT1 gene polymorphisms influence uricosuric action of losartan in hypertensive patients with hyperuricemia[J]. Pharmacogenomics, 2015，16（8）：855-863.

[5] Kurajoh M, Koyama H, Hatayama M, et al. Partial HPRT Deficiency with a Novel Mutation of the HPRT Gene in Combination with Four Previously Reported Variants Associated with Hyperuricemia[J]. Inter Med，2015，54（12）：1523-1526.

[6] Yang Q, Kottgen A, Dehghan A, et al. Multiple genetic loci influence serum urate levers and their relationship with gout and cardiovascular disease risk factors[J]. Circ Cardiovase Genet，2010，3（6）：523-530.

[7] Gromadzinski L, Januszko-Giergielewicz B, Pruszczyk P. Hyperuricemia is an independent predictive factor for left ventricular diastolic dysfuction in patients with chronic kidney disease[J]. Adv Clin Exp，2015，24（1）：47-54.

[8] Meng J, Tan W, Wang F, et al. A coronary artery disease-associated SUP rs6903956 contributed to asymptomatic hyperuricemia susceptibility in Han Chinese[J]. Lipids Health Dis，2015（14）：33.

[9] Santoro A, Mandreoli M. Uric acid, the kidney and cardiovascular morta-Lity[J]. G Ital Nefrol，2015，32（5）：125-132.

[10] Oliveira EP, Burini RC. High plasma uric acid concentration：causes and consequences[J]. Diabetol Metab Syndr，2012，4（4）：12.

[11] 丁丹丹,王偉,崔中光，等.原發(fā)性高尿酸血癥患者血小板ɑ-顆粒膜蛋白、血小板活化因子及血小板參數(shù)的變化[J].中國實驗血液學雜志，2012，20（2）：394-397.

[12] 張惠軍，李曉濤. 冠心病與高尿酸血癥關系的探討[J]. 心肺血管雜志，2011，30（2）：150-151.

[13] 杜文韜. 血尿酸、血脂水平與冠心病的相關性研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（23）：40-42.

[14] Webb R, Jeffries M, Serum AH. Uric acid directly promotes human T–cell activation[J]. Am J Med Sci，2009，337（1）：23-27.

[15] 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內科醫(yī)師分會，中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會. 無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識[J]. 中國當代醫(yī)藥，2009，16（24）：4-8.

[16] Feig DI, Kang DH, Nakagawa T,et al. Uric acid and hypertension[J]. Curr Hypertens Rep，2006，8（2），111-115.

[17] Yamamoto Y, Matsubara K, Igawa G, et al. Status of uric acid management in hypertensive subjects[J]. Hypertens Res，2007，30（6）：549-554.

[18] Johnson RJ, Kang DH, Feig D, et al. Is there a pathogenetic roil for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease[J]. Hypertension，2003，41（6）：1183-1190.

[19] Mulluay R, Deger SM, Bahadir E, et al. Uric acid is an important predictor for hypertensive early atherosclerosis[J]. Adv Ther，2012，29（3）：276-286.

[20] 洪雁. 血尿酸與高血壓病關系的臨床觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南，2014，12（27）：113-114.

[21] Facchini F, Chen YD, Hollenbeck CB, et al. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration[J]. JAMA，1991，266 （21）：3008-3011.

[22] Johnson RJ, Nakagawa T, Sanchez-Lozada LG, et al. Sugar, uric acid, and the etiology of diabetes and obesity[J]. Diabetes，2013，62 （10）：3307-3315.

[23] Akbas EM, Timuroglu A, Ozcicek F, et al. Association of uric acid, atherogenic index of plasma and albuminuria in diabetes mellitus[J]. Int J Clin Exp Med，2014，7（12）：5737-5743.

[24] Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U, et al. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Obes Metab. 2015，17（4）：426-429.

[25] Kedar E, Gardner GC. Lipid-associated rheumatologic syndromes[J]. Rheum Dis Clin North AM, 2013，39（2）：481-493.

[26] Ebrahimpou RP, Fakhrzadeh H, Heshmat R, et al. Serum uric acid levels and risk of metabolic syndrome in healthy adults[J]. Endocr Pract，2008，14（3）：298-304.

通訊作者：劉彬，E-mail：elouse@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.26.041

【文章編號】1674-9308（2015）26-0056-02

【文獻標識碼】B

【中圖分類號】R692