祁獻(xiàn)芳+柴東燕+樊鵬利+趙紅衛(wèi)+秦玉花

[摘要] 目的 探討美沙拉秦緩釋顆粒過(guò)敏患者的治療方案及脫敏治療，為優(yōu)化潰瘍性結(jié)腸炎的治療提供參考。 方法 分析討論1例美沙拉秦過(guò)敏的潰瘍性結(jié)腸炎患者的藥物治療情況，采取激素逐漸減量，美沙拉秦逐漸加量至維持劑量的脫敏治療方法，密切觀察患者病情變化，積極隨訪。 結(jié)果 患者臨床癥狀明顯改善，通過(guò)1年隨訪，患者未出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，病情未復(fù)發(fā)。 結(jié)論 對(duì)于5-氨基水楊酸過(guò)敏的潰瘍性結(jié)腸炎患者，可以通過(guò)脫敏治療，最終口服5-氨基水楊酸制劑長(zhǎng)期維持治療。

[關(guān)鍵詞] 美沙拉秦；變態(tài)反應(yīng)；潰瘍性結(jié)腸炎；用藥分析；脫敏治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R574.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（c）-0097-04

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不十分明確的直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎癥性疾病。目前，對(duì)于該病的治療無(wú)特效藥物，氨基水楊酸類(lèi)制劑用于UC的治療已有50余年的歷史，已成為UC誘導(dǎo)與維持緩解治療的一線藥物[1-2]。國(guó)外研究表明，2%～7%的患者對(duì)于氨基水楊酸類(lèi)制劑不耐受，部分患者能通過(guò)脫敏治療而最終達(dá)到維持劑量[3]。最近日本學(xué)者的臨床研究表明，對(duì)于22例美沙拉秦不耐受的患者脫敏治療成功率達(dá)84.6%[4]。國(guó)內(nèi)對(duì)于氨基水楊酸類(lèi)制劑不耐受的患者鮮有報(bào)道，更沒(méi)有針對(duì)氨基水楊酸類(lèi)制劑出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)而進(jìn)行脫敏治療的報(bào)道，筆者作為消化內(nèi)科的臨床藥師，積極參與臨床用藥方案的制訂及院外隨訪，現(xiàn)將1例對(duì)美沙拉秦過(guò)敏的UC患者用藥過(guò)程報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者女性，24歲，2013年6月11日因“腹瀉3個(gè)月，加重伴黏液膿血便20余天”入院。3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，大便4～5次，黃色稀便，當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院給予諾氟沙星、甲硝唑片、蒙脫石散、顛茄片等藥對(duì)癥治療，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)；20 d前患者病情加重，大便10次/d，伴少量黏液、膿血，無(wú)發(fā)熱，無(wú)腹部包塊，不伴腹脹，當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院腸鏡示：UC。給予柳氮磺吡啶片（SASP）（1.0 g，4次/d）、諾氟沙星、洛哌丁胺對(duì)癥治療，病情稍好轉(zhuǎn)，10 d前去某三甲醫(yī)院就診，給予美沙拉秦緩釋顆粒（1 g，4次/d）、奧硝唑、復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊等藥物對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)，但服藥5 d后，患者出現(xiàn)雙下肢皮疹，紅斑，發(fā)熱（38.0～38.7 ℃），關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，停藥后好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治，于2013年6月11日本院消化內(nèi)科就診。入院查體：體溫（T）36.5 ℃，脈搏（P）64/min，呼吸（R）16/min，血壓（BP）118/100 mm Hg，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，神志清楚，雙下肢皮疹，腹軟，腹部偶感輕度隱痛，無(wú)壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，腹部叩診呈鼓音，腸鳴音4次/min，其余查體無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：抗鏈球菌“O”陰性，類(lèi)風(fēng)濕因子陰性，紅細(xì)胞沉降率70 mm/h，大便隱血陽(yáng)性。結(jié)腸鏡示：UC。入院診斷：UC。

1.2 治療過(guò)程及分析

1.2.1 病情評(píng)估

入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞（WBC）8.75×109/L，紅細(xì)胞（RBC）3.91×1012/L，血紅蛋白（HGB）105 g/L，血小板（PLT）484×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）74.1%，紅細(xì)胞沉降率113 mm/h（參考值0～20 mm/h），C反應(yīng)蛋白（CRP）53.90 mg/L（參考值0～10 mg/L）。肝、腎、甲狀腺、凝血功能正常，自身免疫抗體陰性。大便培養(yǎng)未培養(yǎng)出志賀菌和沙門(mén)菌等?；颊卟∏榉€(wěn)定后，院內(nèi)結(jié)腸鏡：UC（左半結(jié)腸型）。

分析與討論：根據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[1]《美國(guó)胃腸病學(xué)院（ACG）成人潰瘍性結(jié)腸炎處理指南》[5]《歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎組織（ECCO）潰瘍性結(jié)腸炎處理指南》[6]《世界胃腸病組織（WGO）炎癥性腸病診斷和治療實(shí)踐指南》[7]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南），UC的藥物治療原則是在對(duì)病情進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，依據(jù)不同分級(jí)（疾病的嚴(yán)重程度）、分期（活動(dòng)期和緩解期）及病變范圍不同制訂治療方案。結(jié)合該患者的情況分析：①患者起病慢，病情反復(fù)，發(fā)作期和緩解期交替，屬于慢性復(fù)發(fā)型；②根據(jù)指南中Ttuelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)，該患者腹瀉>6次/d，無(wú)膿血便，體溫正常，脈搏正常，HGB>100 g/L，紅細(xì)胞沉降率>30 mm/h，CRP升高，其病情嚴(yán)重程度為中度；③患者1個(gè)月前院外結(jié)腸鏡顯示：全結(jié)腸型，但圖像欠清晰，待患者病情好轉(zhuǎn)后需復(fù)查腸鏡，明確腸道病變范圍及程度；④根據(jù)指南中Mayo評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)患者排便次數(shù)、便血情況、內(nèi)鏡檢查和醫(yī)師總體評(píng)價(jià)看，該患者為中度活動(dòng)。綜上，臨床藥師初步認(rèn)為該患者為UC（慢性復(fù)發(fā)型，活動(dòng)期，中度，全結(jié)腸型），治療應(yīng)以控制炎癥和緩解癥狀為主要目標(biāo)。

在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者有明顯的雙下肢皮疹和紅斑，初步考慮該患者為口服美沙拉秦緩釋顆粒引起的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。

1.2.2 用藥方案及分析

初始藥物治療方案如下：靜脈滴注左氧氟沙星+奧硝唑抗炎治療，口服布拉氏酵母菌散劑調(diào)節(jié)腸道菌群，靜脈滴注丙氨酰谷氨酰胺加強(qiáng)腸外營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)黏膜修復(fù)等對(duì)癥治療。在患者過(guò)敏癥狀稍微緩解后，嘗試換用另外一種5-氨基水楊酸制劑奧沙拉秦，具體用藥分析如下。

1.2.2.1 醫(yī)師給予患者奧沙拉秦是否合理？ 患者入院第2天，過(guò)敏癥狀有所緩解，醫(yī)師給予奧沙拉秦1 g，3次/d，服藥2 d后，患者再次出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)疼痛，腫脹，發(fā)熱，雙下肢出現(xiàn)片狀紅斑，變態(tài)反應(yīng)加重，考慮奧沙拉秦所致，立即停藥，給予甘草甜素片等抗過(guò)敏對(duì)癥治療，患者過(guò)敏癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。用藥分析：美沙拉秦的化學(xué)結(jié)構(gòu)為5-氨基水楊酸，是治療UC的有效成分，奧沙拉秦化學(xué)結(jié)構(gòu)是兩分子5-氨基水楊酸通過(guò)偶氮鍵連接，在結(jié)腸部位偶氮鍵在細(xì)菌作用下斷裂，分解為兩分子5-氨基水楊酸，兩者最終起效的化學(xué)成分是相同的[8]?；颊?0 d前服用美沙拉秦后出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，患者也極可能對(duì)奧沙拉秦過(guò)敏，因此，換用奧沙拉秦缺乏足夠證據(jù)。

1.2.2.2 該患者是否有使用抗生素指征？ 患者入院第1天，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予患者左氧氟沙星+奧硝唑注射液抗炎治療一周。分析：對(duì)于UC患者抗生素的使用存在一定爭(zhēng)議，多數(shù)研究表明，輕、中度UC患者一般無(wú)應(yīng)用抗生素指征，但越來(lái)越多研究表明，對(duì)于難治性、傳統(tǒng)藥物耐受、爆發(fā)型或者重癥患者繼發(fā)感染者，抗生素治療有效，應(yīng)選用廣譜抗生素，并且合用硝基咪唑類(lèi)對(duì)厭氧菌有效[9]。對(duì)于該患者目前狀況，可以考慮應(yīng)用抗生素。

1.2.2.3 丙酰胺谷氨酰胺注射液能否作為UC患者的輔助治療藥物？ 患者入院第2天開(kāi)始，應(yīng)用丙酰胺谷氨酰胺注射液作為輔助治療兩周。分析：丙酰胺谷氨酰胺為腸道外營(yíng)養(yǎng)的一個(gè)組成部分，研究表明，補(bǔ)充谷氨酰胺可以改善活動(dòng)期CD的腸道通透性和形態(tài)[10]，但不改善臨床結(jié)局[11]，總體來(lái)說(shuō)，作為輔助用藥，活動(dòng)期UC患者能從該藥中獲益。

1.2.2.4 布拉酵母菌對(duì)于UC患者的治療有哪些優(yōu)勢(shì)？ 患者入院第1天，給予患者口服布拉酵母菌散劑，該藥為微生態(tài)制劑，對(duì)于活動(dòng)期UC患者，在應(yīng)用傳統(tǒng)藥物治療的同時(shí)合用微生態(tài)制劑可明顯提高臨床緩解率[12]。也有研究表明，對(duì)于緩解期UC患者，益生菌制劑可作為維持治療藥物，安全性、有效性顯著，從而有望成為UC緩解期治療的新選擇，但是需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)[13]。總體來(lái)說(shuō)，微生態(tài)制劑在調(diào)節(jié)腸道菌群，改善患者癥狀方面，能使UC患者從中受益。

1.3 脫敏治療

患者服用美沙拉秦后出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，住院期間再次嘗試奧沙拉秦后變態(tài)反應(yīng)加重，說(shuō)明該患者對(duì)5-氨基水楊酸存在變態(tài)反應(yīng)，根據(jù)患者目前病情，有使用糖皮質(zhì)激素指征。但是UC患者病情容易復(fù)發(fā)，需要5-氨基水楊酸類(lèi)藥物長(zhǎng)期維持治療，而糖皮質(zhì)激素?zé)o維持治療作用。因此，通過(guò)使用糖皮質(zhì)激素控制患者急性期病情后，是否仍可使用5-氨基水楊酸制劑維持治療呢？通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，國(guó)外從20世紀(jì)90年代開(kāi)始已經(jīng)有經(jīng)典的Holdsworth脫敏治療方法[14]，后來(lái)越來(lái)越多的臨床研究對(duì)于5-氨基水楊酸制劑不耐受的潰瘍性結(jié)腸或者需要服用該類(lèi)藥物的患者均有成功脫敏治療報(bào)道，并且有非常高的成功率，但是對(duì)于像粒細(xì)胞缺乏、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)禁止進(jìn)行脫敏治療[15]。經(jīng)與臨床醫(yī)師溝通討論后，該患者可以嘗試在口服免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素）的基礎(chǔ)上，從小劑量開(kāi)始使用美沙拉秦緩釋顆粒，逐漸加量，進(jìn)行脫敏治療，密切觀察患者病情變化，具體治療方案見(jiàn)表1。

院外用藥方案：潑尼松片每2周減5 mg（1片），3個(gè)月后停用，美沙拉秦每3天增加500 mg（1袋），直至目標(biāo)劑量增至4 g/d，長(zhǎng)期服用?；颊咴诜幤陂g被告知可能發(fā)生的一些反應(yīng)，如發(fā)熱或出現(xiàn)皮疹，劑量不再增加，但仍應(yīng)繼續(xù)服藥直到反應(yīng)停止。

1.4 隨訪

每2個(gè)月通過(guò)電話隨訪，記錄患者病情變化，如是否便血、大便次數(shù)及其他不適。并且密切關(guān)注患者美沙拉秦加量后是否出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，告知患者長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)逐漸減量，避免突然停藥，以免發(fā)生“反跳現(xiàn)象”。交代患者應(yīng)少渣低蛋白飲食，忌辛辣刺激性食物，注意適量補(bǔ)充維生素，保持樂(lè)觀情緒。

2 結(jié)果

2.1 院內(nèi)結(jié)果

患者住院期間，通過(guò)密切觀察患者病情變化，在使用激素逐漸減量，美沙拉秦逐漸增量的脫敏治療方案后，患者病情得到控制，未再便血、腹痛，大便次數(shù)明顯減少，臨床癥狀得到明顯改善，未出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹等變態(tài)反應(yīng)，患者脫敏治療成功。

2.2 院外隨訪結(jié)果

通過(guò)1年6次隨訪，患者增加美沙拉秦劑量后未出現(xiàn)明顯不適，當(dāng)加至美沙拉秦1 g，4次/d（目標(biāo)維持劑量）時(shí)，患者出現(xiàn)消化不良等胃部不適癥狀，調(diào)整用藥方案為1 g，3次/d，患者未訴不適。通過(guò)1年電話隨訪，未出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，病情未復(fù)發(fā)。

3 討論

UC的有效治療需要制訂規(guī)范合理的方案?；顒?dòng)期的治療應(yīng)盡快控制炎癥，緩解癥狀，防止并發(fā)癥；緩解期應(yīng)維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。提倡分級(jí)、分期、分段治療的階梯式治療方案，治療過(guò)程中根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)及對(duì)藥物的耐受情況隨時(shí)調(diào)整治療方案。通過(guò)以上的用藥過(guò)程分析、用藥教育、用藥方案制訂和隨訪等可以看出，在一定條件下使用抗生素、微生態(tài)制劑和丙氨酰谷氨酰胺注射液等藥物能使UC患者受益，臨床藥師在UC的治療過(guò)程中應(yīng)協(xié)助醫(yī)師做好病情評(píng)估，為患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，并監(jiān)測(cè)治療后的效果及藥品變態(tài)反應(yīng)，重視患者用藥教育，對(duì)于使用糖皮質(zhì)激素的患者，應(yīng)告知激素的服用時(shí)間，減量方法及可能的不良反應(yīng)，對(duì)于癥狀緩解的患者還應(yīng)強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期維持治療的必要性，同時(shí)對(duì)其生活方式、飲食、情緒也應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)，出院后積極隨訪。

通過(guò)本病例可以看出，對(duì)于5-氨基水楊酸制劑過(guò)敏的UC患者，可以考慮在使用糖皮質(zhì)激素控制病情后，逐漸減少激素，5-氨基水楊酸制劑逐漸加量的脫敏治療方法，最終達(dá)到口服5-氨基水楊酸制劑長(zhǎng)期維持治療的目的。

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（收稿日期：2014-10-24 本文編輯：李亞聰）