潘榮斌，劉升長，候吉華，陳 喬

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004)

?

夏天無對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用研究進(jìn)展

潘榮斌，劉升長，候吉華，陳 喬*

(江西中醫(yī)藥大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004)

夏天無藥理作用廣泛，臨床常用于中風(fēng)偏癱、頭痛、跌撲損傷、風(fēng)濕痹痛、腰腿疼痛等病癥的治療。實(shí)驗(yàn)研究表明，夏天無對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病療效明顯，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，但在此方面研究仍較為凌亂，無系統(tǒng)性的闡述。通過檢索查閱國內(nèi)外近十年夏天無對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用研究的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其療效與機(jī)制進(jìn)行總結(jié)概括，旨在為夏天無作用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)一步研究提供參考。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，多學(xué)科、多領(lǐng)域進(jìn)行夏天無神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究將成為現(xiàn)實(shí)，從基因水平探討夏天無防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病將可能成為一條新的途徑，也為其各類制劑在臨床應(yīng)用中實(shí)現(xiàn)新的突破。

夏天無；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。谎芯窟M(jìn)展

夏天無為罌粟科植物伏生紫堇Corydalisdecumbens(Thunb.)pers.的干燥塊莖，味苦、微辛，性溫，歸肝經(jīng)。具有活血止痛、舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕的功效。用于治療中風(fēng)偏癱、頭痛、跌撲損傷、風(fēng)濕痹痛、腰腿疼痛等[1]。夏天無主要有效成分為生物堿，含有原阿片堿(protopine，Pro)、延胡索乙素(THP)等20余種叔胺類和季銨類生物堿[2]。近半個(gè)世紀(jì)以來，國內(nèi)外眾多學(xué)者對(duì)其各成分藥理作用進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究與探討，并應(yīng)用于臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)，夏天無對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有較好的療效，現(xiàn)對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)作用相關(guān)研究做如下綜述。

1 夏天無對(duì)腦缺血的作用

缺血性腦血管病，其本質(zhì)是腦供血減少或中斷而引起組織缺血或梗死，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死[3]。對(duì)其治療策略主要有兩方面：一是改善腦供血，二是防止神經(jīng)元損傷、阻斷損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)[4]。夏天無生物堿作用廣泛，對(duì)腦缺血模型具有較好的治療作用，能夠發(fā)揮抗缺氧與抗缺血作用。在神經(jīng)保護(hù)方面，蔣麗萍等[5]研究普托品對(duì)大鼠局灶性腦缺血、小鼠急性腦缺血及耐缺氧的保護(hù)作用及作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，在給藥濃度為60mg·kg-1時(shí)，普托品可明顯改善局灶性腦缺血大鼠神經(jīng)功能及縮小腦梗塞范圍；并能明顯降低急性腦缺血小鼠的死亡率；給藥濃度為40mg·kg-1時(shí)能延長小鼠閉塞窒息生存時(shí)間，并輕度降低耗氧量。姚麗梅[6]則通過對(duì)大鼠神經(jīng)癥狀、腦梗死重量及梗死范圍、大鼠血清超氧化物歧化酶活性、脂質(zhì)過氧化物水平、腦組織病變程度等檢測(cè)，也進(jìn)一步證實(shí)注射用夏天無總堿對(duì)大鼠局灶性腦缺血損傷具有治療作用。夏天無提取物作用于線拴大腦中動(dòng)脈閉塞(MCAO)法建立的大鼠局灶性腦缺血模型中，檢測(cè)血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及腦組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的含量，發(fā)現(xiàn)高劑量使用組能與陽性對(duì)照維腦路通組達(dá)到相同的療效，由此推斷出夏天無發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)理與調(diào)節(jié)hs-CRP及BDNF相關(guān)[7]。亦有研究表明，夏天無總生物堿對(duì)腦缺血/再灌注損傷大鼠神經(jīng)保護(hù)作用明顯，其增加海馬內(nèi)血管生成素-2(Ang-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的作用可能參與了血管新生的早期機(jī)制[8]，實(shí)驗(yàn)大鼠腦缺血再灌注后，鈣積聚腦細(xì)胞內(nèi)，Ca2+可與鈣調(diào)蛋白相結(jié)合，從而激活一氧化氮合酶(NOS)，同時(shí)亦使NOS的表達(dá)異常增加，最后導(dǎo)致NO的生成增加。生理水平的NO與學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)突觸的可塑性有關(guān)，但過量的NO卻會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性[9]，夏天無能夠間接減少NO的產(chǎn)生及神經(jīng)毒性，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡或死亡并增強(qiáng)NSCs的陽性表達(dá)，抑制SYN下降，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)及突觸的重建和聯(lián)系。由此，推論出夏天無保護(hù)腦組織作用機(jī)制可能與抑制NOS活性、提高SOD活性、減少神經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷和抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)[10]，但可能不涉及ICAM-1mRNA的水平變化[11]。

2 夏天無對(duì)腦梗死的作用

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織不可逆性損害，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死[12]。在治療策略上與腦缺血癥相似，即改善腦供血、供氧或防止神經(jīng)元損傷，進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)。夏天無具有活血止痛、舒筋活絡(luò)的功效，其提取物、飲片、制劑治療腦梗死效果明顯。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)夏天無能防治腦梗塞，可抑制腦梗死大鼠NOS、iNOS的活性，提高SOD活性、減少神經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷，從而干擾腦損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)腦組織的保護(hù)作用，緩解腦梗塞癥狀[13]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，復(fù)方夏天無片治療腦梗死急性期血瘀證患者與西藥組相比，其臨床療效、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血瘀證評(píng)分均無明顯差異，在血液流變學(xué)指標(biāo)上復(fù)方夏天無片改善效果較西藥組顯著[14]。腦血栓形成是腦梗死最常見類型，而血小板聚集又是血栓形成的重要步驟[15]。夏天無總堿及Pro均能影響血小板的聚集，通過環(huán)氧酶和脂氧酶途徑調(diào)節(jié)花生四烯酸的代謝，從而抑制體內(nèi)、體外對(duì)以二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸 (AA)、膠原、血小板凝聚因子所誘導(dǎo)的血小板聚集作用，其作用強(qiáng)度隨藥物劑量增加而增強(qiáng)；并且該藥物能夠有效地抑制血流剪切力所誘導(dǎo)的血小板聚集(SIPA)、形態(tài)的改變和顆粒內(nèi)含物的釋放，對(duì)血小板結(jié)構(gòu)亦有保護(hù)作用[16-18]，由此發(fā)揮其活血化瘀的功效，增加腦部血液供應(yīng)，緩解腦梗死癥狀。眾多研究表明，夏天無有效成分在腦梗死中具有神經(jīng)保護(hù)作用，研究者認(rèn)為其與調(diào)節(jié)hs-CRP和BDNF的表達(dá)[7]、促進(jìn)大鼠腦梗死模型腦組織NSCs增殖和SYN的表達(dá)相關(guān)，增強(qiáng)腦梗死大鼠大腦可塑性[19]是夏天無發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用的主要機(jī)制。也有研究表明，夏天無能夠降低腦梗死模型大鼠循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)數(shù)量和鞘堿性蛋白(MBP)的濃度，同時(shí)能改善腦梗死大鼠腦組織病理形態(tài)，從而起到保護(hù)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞的作用，這可能是其治療腦梗死的另一機(jī)制[20]。

3 夏天無對(duì)學(xué)習(xí)記憶障礙的作用

中樞膽堿能系統(tǒng)是學(xué)習(xí)記憶的重要生理基礎(chǔ)，人衰老過程及血管性癡呆病程中伴有的記憶減退主要是由于膽堿能系統(tǒng)的全面衰退[21]。夏天無總堿具有增強(qiáng)癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的作用，對(duì)于D-半乳糖[22]、東莨菪堿[23]、喹啉酸損毀海馬[24]等原因造成的獲得性障礙大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力均有明顯的改善作用。實(shí)驗(yàn)通過三等分Y迷宮測(cè)定實(shí)驗(yàn)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，運(yùn)用比色法檢測(cè)海馬乙酰膽堿酯酶(AChE)活性及大腦皮層乙酰膽堿(ACh)的含量[24]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，夏天無總生物堿能夠明顯抑制大鼠腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，提高乙酰膽堿(ACh)的含量。由此認(rèn)為，夏天無總生物堿能增強(qiáng)癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的作用機(jī)制可能與抑制AChE活性有關(guān)，通過增加ACh含量，改善膽堿能系統(tǒng)功能[25-26]。而張熠等[22]在對(duì)D-半乳糖所致的大鼠腦癡呆模型實(shí)驗(yàn)中，采用熒光分光光度計(jì)測(cè)定大鼠腦內(nèi)5羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)含量發(fā)現(xiàn)，夏天無總堿可明顯改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，顯著增加5-HT及DA含量，由此得出結(jié)論，夏天無總堿提高癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的作用機(jī)制與增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和DA有關(guān)。

4 夏天無對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

夏天無對(duì)偏頭疼療效顯著。偏頭痛發(fā)病原因及機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為主要存在三個(gè)學(xué)說：血管學(xué)說、離子學(xué)說及三叉神經(jīng)學(xué)說[27]。臨床對(duì)患者血小板聚集率進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn)，夏天無能夠抑制血小板聚集，從而緩解偏頭痛癥狀，是預(yù)防和治療偏頭痛的理想藥物[28]。腦血栓的形成，往往會(huì)導(dǎo)致腦部小血管和毛細(xì)血管通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致腦部水腫。夏天無總堿作用于大鼠實(shí)驗(yàn)性腦血栓模型中，當(dāng)濃度大于0.5mg·kg-1，給藥7天后，可以減輕腦栓塞引起的腦水腫[29]。夏天無可改善雷諾氏病(RD)的癥狀。RD的病因不完全清楚，目前多認(rèn)為是血管神經(jīng)功能紊亂而引起的肢端小動(dòng)脈陣發(fā)性、痙攣性疾病[30]。夏天無原阿片堿具有抗腎上腺素作用，延胡索乙素能夠活血解痙，緩解周圍小血管的痙攣[31]，再聯(lián)合其他藥物，從而調(diào)節(jié)血管神經(jīng)功能紊亂引起的小動(dòng)脈痙攣性疾病[32-33]。

5 展望

夏天無具有廣泛的藥理作用，主要表現(xiàn)在降血壓、抗心律失常、解痙、肝損傷等多方面，臨床效果顯著，且毒副作用小[34]，無身體依賴性[35]，是一種值得開發(fā)利用的新藥。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療上，近些年來夏天無多集中在腦缺血及腦梗死方面，而對(duì)學(xué)習(xí)記憶障礙研究較少，對(duì)于創(chuàng)傷性腦損傷研究未見報(bào)道。此外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用機(jī)制的研究仍不全面，如信號(hào)通路的研究報(bào)道僅見于腦缺血中，鑒于此可在明確有效成分的基礎(chǔ)上，根據(jù)其藥理作用在信息傳導(dǎo)通路上加以研究，從而在基因水平上進(jìn)一步地探討其作用機(jī)理。

通過文獻(xiàn)的查閱發(fā)現(xiàn)，對(duì)于夏天無藥物成分藥理作用研究仍存在較多不足，主要為總生物堿及Pro，而對(duì)于其他生物堿單體成分報(bào)道較少。對(duì)此，介于目前高效精確的分離技術(shù)，有必要對(duì)生物總堿進(jìn)行分離，進(jìn)一步確定其具體有效成分。其次，國內(nèi)夏天無系列制劑的劑型主要為片劑、膠囊劑、注射液等類型，給藥頻率較大，為了減少給藥次數(shù)，延長藥物在體內(nèi)作用時(shí)間和藥效，提高患者順應(yīng)性，增強(qiáng)藥物制劑的靶向性，有必要對(duì)其進(jìn)行劑型改進(jìn)，并對(duì)夏天無生物堿有效成分純度及含量進(jìn)行改進(jìn)，制作成緩釋劑、控釋劑、遲釋劑等，以提高其生物利用度，增強(qiáng)藥理作用。

[1] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010:229.

[2] LIAO J，LIANG WZ，TU GS.Isolation and identification of eleven tertiary alkaloids in Coydalis decumbens[J].J Chin Pharmceu Sci，1995，4(2):57.

[3] 姚麗梅，段啟.注射用夏天無總堿對(duì)沙鼠全腦缺血再灌注損傷的影響[J].中草藥，2010，41(8):1342-1344.

[4] ZADOR Z，BENYO Z， LAVZA Z,et al.Neuroprotection in brain isehemia-doubts and hopes[J].Ideggyogy Sz，2004，57(3-4):81-93.

[5] 蔣麗萍，韓曉建，陳曉媛，等.普托品對(duì)腦缺血的保護(hù)作用[J].中藥藥理與臨床，2004，20(1)：9-10.

[6] 姚麗梅，劉瑤，段啟.注射用夏天無總堿對(duì)大鼠局灶性腦缺血的影響[J].中成藥，2011，33(5)：872-874.

[7] 劉晶，李麗.夏天無對(duì)腦梗死大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及高敏C反應(yīng)蛋白影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國醫(yī)療前沿，2010，5(6):23-25

[8] 曠明麗，余麗梅，張駿，等.夏天無注射液對(duì)腦缺血再灌注大鼠海馬Ang-2和VEGF mRNA表達(dá)的影響[J].中成藥，2012，34(11)：2216-2219.

[9] 劉輝，陳俊拋.一氧化氮、一氧化氮合酶與腦缺血損傷[J].國外醫(yī)學(xué)·生理病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，1999，19(2):121-123.

[10] 胡雪勇，孫安盛，余麗梅，等.夏天無總堿抗實(shí)驗(yàn)性腦缺血的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2005，3(1):46-49.

[11] 張國璽，石京山，余麗梅，等.夏天無注射液對(duì)大鼠腦缺血再灌損傷及 ICAM-1 mRNA表達(dá)的影響[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30(1)：14-17.

[12] 吳江.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:58.

[13] 胡雪勇，孫安盛，余麗梅，等.夏天無總堿抗實(shí)驗(yàn)性腦缺血的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2005，3 (1) :46-49.

[14] 許幸儀，劉健紅，陳秀慧.復(fù)方夏天無片治療腦梗死急性期血瘀證患者64例臨床觀察[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2013，30(8):904-907.

[15] 劉彥虹，安晶紅.腦血栓與血小板活化關(guān)系的研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2008，12(2):220-221.

[16] 高健，王天佑，何相好，等.夏天無總堿抑制血小板聚集作用的研究[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2004，24(2)：137-140.

[17] Saeedu SA，Gilani AH，MajooRU，etal.Anti-thromboticand anti-inflammatory activities of protopine[J].Pharmacol Res，1997，36(1):1.

[18] 馬國義，張子昭，陳植和.普魯托品對(duì)家兔血小板超微結(jié)構(gòu)的影響[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，16(4):1-4.

[19] 馮云，董聯(lián)玲.夏天無對(duì)腦梗死大鼠神經(jīng)干細(xì)胞及突觸素影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18(11):1843-1844.

[20] 王任生，李麗.夏天無對(duì)腦梗死循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和血清髓鞘堿性蛋白影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7(10):1198-1199.

[21] BARTUS RT，DEANRL，BEERB，et al.The cholinergichypothesis of geriatric memory dysfunction[J].Science，1982，217(4558):408.

[22] 張熠，顧振綸，蔣小崗.夏天無總堿提取物對(duì)癡呆大鼠腦內(nèi)5-HT和DA含量的影響[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，24(2):136-139.

[23] 鄧湘平，顧振綸，謝梅林.夏天無總生物堿對(duì)東莨菪堿及D-半乳糖所致大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響[J].中草藥，2003，34(4):350-352.

[24] 張慧靈，顧振綸，曹奕.夏天無總生物堿對(duì)癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙及中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2004，20(10):1158-1160.

[25] 盛瑞，顧振綸，蔣航，等.夏天無對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶及腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的影響[J].中草藥，2003，34(6):543-545.

[26] 徐麗華，顧振綸，蔣小崗，等.夏天無總堿中抗膽堿酯酶活性成分的研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，37(11):902-903.

[27] 俊虎，董聯(lián)玲.炮制夏天無對(duì)實(shí)驗(yàn)性偏頭痛模型大鼠行為學(xué)的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2008，37(2)：135-137.

[28] 穆軍山，夏向南.復(fù)方夏天無片治療偏頭痛的臨床療效觀察[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2011，13(1):57-58.

[29] 高健，顧振綸，王天佑.夏天無總堿對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性腦血栓形成的影響[J].中國血液流變學(xué)雜志，2003，13(4):325-326.

[30] 閻領(lǐng)全，李艷芳，閻艷.中西醫(yī)結(jié)合治療雷諾氏病43例療效觀察[J].新中醫(yī)，2004，36(1):52-53.

[31] 趙紅英，黃亞增，張駿，等.復(fù)方夏天無治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2011，23(6)：101-103.

[32] 徐衛(wèi)國.復(fù)方夏天無片的臨床新用[J].藥品評(píng)價(jià)，2005，2(1)：60-63；

[33] 焦江，居來提，王霞.復(fù)方夏天無片聯(lián)合西藥治療雷諾氏病的臨床觀察[J].中成藥，2012，34(8)：1629-1630

[34] 肖培根.新編中藥志(第1卷)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2002:782.

[35] 張慧靈，顧振綸.夏天無總生物堿的身體依賴性實(shí)驗(yàn)研究[J].中國野生植物資源，2003，22(6):84.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

Research Progress of Corydalis Decumbens Pers on Nervous System Disease

Pan Rongbin,Liu Shengzhang,Hou Jihua,Chen Qiao*

(Jiangxi University of Traditonal Chinese Medicine,Basic Medical College,Nanchang 330004,China)

Corydalis decumbens pers(CDP)has extensive pharmacological effects,usually be used in clinical stroke hemiplegia,headache or traumatic injury,rheumatic pain,lumbago and skelalgia and other symptoms of treatment.The experimental study shows that the effect of CDP on the Neurological disease is obvious,and it has a significant neuroprotective effect,but in this aspect,the research is still relatively messy,no systematic exposition.Through searching and consulting domestic and abroad for nearly a decade of CDP in the study of neural system disease related literature,now the curative effect and mechanism were summed up,to CDP in the further study of diseases of the nervous system to provide reference.Along with the development of modern science and technology,the research on the mechanism of the neuroprotective effect of CDP in Multi discipline and Multi fields will become a reality.From the gene level to explore the CDP prevention and treatment of nervous system disease will likely become a new way,but also for its various types of agents in clinical application to achieve a new breakthrough.

Corydalis decumbens pers; Neurological Disease; Research Progress

2015-07-27

潘榮斌(1989-)，男，江西中醫(yī)藥大學(xué)助教，研究方向?yàn)橹兴幣c神經(jīng)生物學(xué)。

陳喬(1978-)，男，江西中醫(yī)藥大學(xué)講師，研究方向?yàn)橹兴幣c神經(jīng)生物學(xué)。E-mail:58650765@qq.com

R277.7

A

1673-2197(2015)21-0044-03

10.11954/ytctyy.201521018