朱 盼，李澤庚

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038)

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活血化瘀中藥抗肺癌作用機制研究進展

朱 盼，李澤庚*

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038)

抗肺癌中藥是當(dāng)前臨床研究的熱點。對近年來有關(guān)活血化瘀中藥治療肺癌的研究進展進行綜述，闡述其治療肺癌作用機制，以期為臨床治療和新藥研發(fā)提供參考。

肺癌；活血化瘀；綜述

肺癌是臨床最為常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率與死亡率明顯增高。2010年，肺癌成為我國惡性腫瘤患者發(fā)病和死亡的首要因素[1]，其發(fā)病率及死亡率呈升高的趨勢。因此，尋找新的有效抗癌藥物一直是醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點。

中醫(yī)認(rèn)為，肺癌主要由正氣內(nèi)虛、邪毒外侵、痰濁內(nèi)聚、氣滯血瘀、阻結(jié)于肺、肺失肅降等所致，是以咳嗽、咯血、胸痛、發(fā)熱、氣急為主要臨床表現(xiàn)的惡性疾病[2]。瘀血是導(dǎo)致肺癌發(fā)病的重要因素，因此活血化瘀為治療肺癌的重要原則。近年來，中藥及其提取物抗腫瘤機制作用成為廣大學(xué)者研究的熱點，活血化瘀中藥應(yīng)用廣泛。對近年來有關(guān)活血化瘀中藥治療肺癌的研究進展進行綜述，闡述其治療肺癌作機制，以期為臨床治療和新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 具有抗肺癌作用的活血化瘀中藥

活血化瘀藥物主要功效為通利血脈、促進血行、消散瘀血，臨床常用于治療瘀血病癥。 該類藥物性味多為辛、苦、溫，辛則能散、能行，苦則通泄，均入血分，故可行血活血，使血脈通暢，消散瘀滯。其中，具有抗肺癌作用的活血化瘀中藥包括川芎、 姜黃、丹參、紅花、雞血藤、蘇木、莪術(shù)、斑蝥、馬錢子、土鱉蟲等。

1.1 川芎

川芎為“血中之氣藥”，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛之功效，內(nèi)含川芎嗪、藁本內(nèi)脂、阿魏酸及內(nèi)脂素等成分。楊棟等[3]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪對肺癌細(xì)胞PG-BE1的VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、HIF-1α(低氧誘導(dǎo)因子)表達(dá)具有抑制作用。胡家才等[4]研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪抑制低氧狀態(tài)下肺癌A549細(xì)胞增殖的作用機制可能與其能夠下調(diào)A549細(xì)胞HIF-1α mRNA和蛋白的表達(dá)等有關(guān)。劉志良等[5]實驗結(jié)果顯示，川芎嗪對小鼠小細(xì)胞肺癌血管的生長有抑制作用，其作用機制主要為抑制VEGF的表達(dá)、降低腫瘤微血管密度等。

1.2 姜黃

姜黃性辛、苦、溫，具有活血行氣、通經(jīng)止痛之功效，現(xiàn)代研究表明姜黃的有效成分姜黃素可通過多種途徑發(fā)揮抗肺癌作用。例如，姜黃素抑制肺癌細(xì)胞遷移的作用與抑制細(xì)胞內(nèi)LIMK-1和cofilin蛋白磷酸化有關(guān)，并進一步揭示了姜黃素可下調(diào)Rho GTP酶基因的表達(dá)，進而調(diào)控肺癌細(xì)胞微絲骨架結(jié)構(gòu)，可抑制肺癌細(xì)胞體外增殖和轉(zhuǎn)移[6-8]；上調(diào)caspase-3及p53的表達(dá)，抑制人肺癌干細(xì)胞在體外的增殖和侵襲[9]；上調(diào)Smad7和下調(diào)Smad3表達(dá)，減少TGF-β1的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞的生長[10-11]；下調(diào)miR-186*的表達(dá)[12]，調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)[13]，誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，也有實驗表明姜黃素可抑制A549肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其自噬，作用機理可能與mTOR信號通路有關(guān)[14]。林清認(rèn)等[15]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對人體NCI-H446細(xì)胞具有放療增敏作用，其機制與誘導(dǎo)人體NCI-H446細(xì)胞凋亡和上調(diào) p53、p21 蛋白及下調(diào)Bcl-2/Bax的表達(dá)有關(guān)。汪叢叢等[16]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素抑制肺癌細(xì)胞血管形成的作用機制可能與抑制Wnt/β-catenin信號通路活性有關(guān)。

1.3 丹參

丹參性苦，微寒，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、涼血消癰、除煩安神之功?！侗静菥V目》謂其“能破宿血，補新血”，另有“一味丹參散，功用四物湯”之說，為調(diào)理血分之首藥。徐亞東等[17-20]通過一系列實驗研究發(fā)現(xiàn)：丹參可有效抑制腫瘤細(xì)胞β-catenin的異常表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞停滯于G0、G1期，起到抗腫瘤的作用；通過抑制小鼠Lewis肺癌Cyclin D1的異常表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞COX-2的表達(dá)，達(dá)到抑制小鼠Lewis肺癌的生長；抑制肺癌細(xì)胞p53的表達(dá)，增強p16的表達(dá)。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA(TanⅡA) 可上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，抑制小鼠Lewis肺癌PCNA的異常表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的，同時丹參酮ⅡA與環(huán)磷酰胺有協(xié)同作用。陶麗等[23]實驗證明，丹參素抑制A549細(xì)胞的作用機制在于清除ROS，進而抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，下調(diào)Nrf2的表達(dá)。此外，丹參抑制肺癌細(xì)胞增殖的作用機制為下調(diào)survivin，上調(diào)Bax[24]；上調(diào)P27、抑制CDK2，會導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(NCI-H520細(xì)胞)周期S阻滯[25]。文獻表明，丹參聯(lián)合5-Fu(5-氟尿嘧啶)化療[26]方案在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[27]方面發(fā)揮著重要作用。

1.4 紅花

紅花歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛之功。張曉莉等[28]研究發(fā)現(xiàn)，紅花多糖可抑制肺癌細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移，增強T淋巴細(xì)胞的增殖能力，在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用。研究表明，紅花多糖抗腫瘤作用機制可能與增強CTL、NK細(xì)胞的毒活性有關(guān)[29]。謝軍平等[30]研究表明，羥基紅花黃色素A不僅可抑制Lewis肺癌小鼠腫瘤生長，還可降低小鼠Lewis肺癌移植瘤組織中VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管的生成。

1.5 雞血藤

雞血藤為豆科植物密花豆的干燥藤莖，可行血補血、調(diào)經(jīng)、舒筋活絡(luò)。富琦等[31-32]研究結(jié)果提示，雞血藤提取物SSCE具有體內(nèi)抗腫瘤活性，同時有抗轉(zhuǎn)移功能，作用細(xì)胞周期為G1期，可刺激造血，促進骨髓增殖，與化療藥物合用還可減輕其骨髓抑制作用。王燕等[33]研究結(jié)果顯示：雞血藤黃酮類有效部位(即SSCE) 可誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞發(fā)生凋亡，改變線粒體形態(tài)，且降低其線粒體膜電位。唐勇等[34]實驗表明，調(diào)控細(xì)胞周期可能是雞血藤活性成分的主要抗癌機制之一。

1.6 莪術(shù)

莪術(shù)性辛、苦、溫，具有破血行氣、消積止痛之功，其主要成分為揮發(fā)油類成分?，F(xiàn)代實驗研究[35]表明：莪術(shù)油可抑制肺癌A549細(xì)胞增殖，阻滯細(xì)胞周期，其機制可能與上調(diào)組織蛋白酶K表達(dá)水平有關(guān)。 王娟等[36]觀察莪術(shù)醇對肺癌細(xì)胞A549的增殖抑制作用，其作用機制與下調(diào)NF-κB活性和VEGF的蛋白表達(dá)有關(guān)。陳旭等[37]研究認(rèn)為，莪術(shù)醇主要是通過上調(diào)聚ADP核糖聚合酶蛋白的表達(dá)，進而將A549細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，并通過非依賴caspase途徑介導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞的凋亡。

1.7 斑蝥

斑蝥性辛、熱，大毒，具有破血逐瘀、散結(jié)消癥、攻毒蝕瘡之功效，其主要成分為斑蝥素，此外還含有油脂、蟻酸等。劉云等[38]實驗表明，斑蝥素酸鎂對H1299和A549兩種人肺腺癌細(xì)胞具有抗腫瘤作用。趙良中等[39]采用人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞和小鼠肺癌Lewis細(xì)胞分析去甲基斑蝥素的抗腫瘤作用，研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素對人和小鼠肺癌的作用機制可能是通過下調(diào)ERK1/2信號途徑而抑制腫瘤增殖。

此外，馬錢子[40]、土鱉蟲[41]等中藥均具有不同程度的抗肺癌作用，活血化瘀中藥主要通過抑制肺癌的生長及轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，發(fā)揮其抗肺癌的作用。

2 結(jié)語

肺癌屬于中醫(yī)學(xué)中肺積、息賁、癥瘕、積聚等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：大多數(shù)肺癌患者存在不同程度的血瘀證候，具體表現(xiàn)為血黏度增高、微循環(huán)障礙和血流變異常等病理改變。活血化瘀法為抗腫瘤的重要治法之一，其劑型有單藥、成藥及注射液等，治法包括內(nèi)治和外治?；钛鲋兴幙山档脱ざ龋纳莆⒀h(huán)功能，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，可破壞肺癌增殖、轉(zhuǎn)移所需的環(huán)境及物質(zhì)，阻止肺癌細(xì)胞的沉積與黏附，進而降低肺癌發(fā)生增殖和轉(zhuǎn)移的危險性。目前，活血化瘀中藥研究主要集中在抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、提高機體免疫力、抑制血管生成及調(diào)控信號通路等方面，且往往是互相聯(lián)系、彼此交織的，因此藥物治療肺癌的作用機制還有待深入研究。此外，臨床用藥不能因肺癌患者有血瘀證候的表現(xiàn)就一味使用大劑量的活血化瘀藥物，還應(yīng)在中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下，遵循方劑配伍原則合理運用。

近年來，有學(xué)者利用超聲分子成像技術(shù)定量評估腫瘤微血管的生成，以研究靶向超聲造影后腫瘤微循環(huán)定量測量參數(shù)與惡性腫瘤組織增殖活性及其微血管密度的相關(guān)性，為臨床應(yīng)用活血化瘀中藥治療肺癌提供一定的依據(jù)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤生長依賴于新血管的生成，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著重要作用。以往抗腫瘤方法主要采用抗血管生成療法，有學(xué)者認(rèn)為使用活血化瘀中藥治療，會加劇腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤患者體內(nèi)新生的血管往往結(jié)構(gòu)不完整，形態(tài)雜亂無章，在一定程度上阻礙某些藥物到達(dá)病灶部位。因此，在抗血管生成中，腫瘤血管正常化受一定的關(guān)注，筆者認(rèn)為包括活血化瘀中藥在內(nèi)的中草藥在腫瘤血管正常化方面應(yīng)有所突破。

活血化瘀中藥廣泛用于治療肺癌，最關(guān)鍵在于其化學(xué)成分。因此，深入研究活血化瘀中藥有效成分的提取、分離，研究其抗肺癌作用機制，使其在分子生物學(xué)、藥理學(xué)、藥物提取及臨床應(yīng)用和新藥開發(fā)方面可取得更多的突破，充分發(fā)揮現(xiàn)代中醫(yī)藥的優(yōu)勢。

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(責(zé)任編輯：李嵐春)

Advances in Studies on The Mechanism of Anti-Lung Cancer by Blood-Circulation-Activating Traditional Chinese Drugs

Zhu Pan,Li Zegeng*

(Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230038,China)

The research of anti-lung cancer in Chinese Medicine is the hot spot of lung cancer.To review the progress of anti-lung cancer by blood-circulation-activating traditional Chinese drugs recent years,the mechanism described is to enlighten the clinical treatment and the research of new drugs.

Lung Cancer;Blood-circulation-activating;Review

2015-08-21

朱盼(1990-)，女，安徽中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病。

李澤庚，男，安徽中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為中醫(yī)藥防治呼吸系統(tǒng)疾病。E-mail：Li6609@126.com

R285.5

A

1673-2197(2015)21-0047-03

10.11954/ytctyy.201521019