吳瓊茜，劉苓霜，姜 怡(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院 腫瘤六科，上海 200032)

?

中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞
肺癌研究進展

吳瓊茜，劉苓霜*，姜 怡
(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院 腫瘤六科，上海 200032)

近年來，以驅(qū)動基因為靶點的分子靶向藥物成為治療晚期NSCLC的新趨勢，針對EGFR基因敏感突變研發(fā)的EGFR-TKI是目前研究最多、證據(jù)最充分、應(yīng)用最廣泛的治療NSCLC的分子靶向藥物。簡要論述近年來中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌的研究進展。

非小細胞肺癌；酪氨酸激酶抑制劑；中醫(yī)藥；綜述

肺癌是當今全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約160萬人，死亡約140萬人，分別占全部惡性腫瘤的13%和18%[1]。其中，非小細胞肺癌(non-small，cell lung cancer,NSCLC)占所有肺癌的85%，大約70%的患者在確診時已屬III-IV期，失去手術(shù)根治的機會。長期以來，含鉑兩藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC的一線標準治療方案，但療效已達平臺。近年來，以與肺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的驅(qū)動基因為靶點研發(fā)的分子靶向藥物成為治療晚期NSCLC的新趨勢。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突變是最早發(fā)現(xiàn)的治療晚期NSCLC的基因靶點，也是目前研究最多、證據(jù)最充分、了解最深入的一個分子靶點。IPASS[2]、OPTIMAI[3]研究顯示EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)對EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC一線治療的療效顯著優(yōu)于化療，緩解率達71.2%～83.0%，無進展生存期達9.5～13.1個月，生存期達21.6～22.69個月。因此，NCCN、ASCO、ESMO等指南均推薦EGFR突變陽性的NSCLC患者一線治療藥物首選EGFR-TKI?，F(xiàn)在我國上市應(yīng)用的EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷?/p>

基于靶點的特異性，EGFR-TKI相比放化療具有更高的選擇性，更小的毒副反應(yīng)，然而常見的皮膚毒性、消化系統(tǒng)毒性以及少見而嚴重的間質(zhì)性肺炎依然在一定程度上限制了EGFR-TKI的運用。此外，幾乎所有從EGFR-TKI治療中獲益的NSCLC患者都不可避免地出現(xiàn)耐藥或病情復(fù)發(fā)，耐藥問題已成為進一步提高靶向治療的瓶頸。近年來，越來越多的研究顯示中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI有助于提高靶向藥物療效，減輕不良反應(yīng)及延緩耐藥。本文就近年來中醫(yī)藥聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌研究進展綜述如下。

1 EGFR-TKI的優(yōu)勢人群

2003年ASCO會議上公布的IDEAL1[4]及IDEAL2[5]研究肯定了吉非替尼在亞裔、女性、非吸煙、病理為腺癌患者中的作用。2004年，Paez等[6]及Lynch等[7]報告了EGFR基因突變可以預(yù)測EGFR-TKI治療的敏感性，進一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變在不同種族間存在顯著差異，亞洲人的EGFR突變發(fā)生率最高。PIONEER[8]是首個關(guān)于 EGFR突變率流行病學的研究，納入沒有經(jīng)過選擇的初治的亞裔晚期肺腺癌患者1 482例，發(fā)現(xiàn) EGFR 總體突變率為51.4%，其中女性的EGFR突變率高達61.1%，從不吸煙者占60.7%。

2 中醫(yī)藥對EGFR-TKI的增效作用

賈英杰等[9]觀察厄洛替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療NSCLC的臨床療效，結(jié)果治療組病灶有效率(40.00%)及穩(wěn)定率(73.33%)優(yōu)于對照組(28.56%、57.01%)；治療組的KPS評分好轉(zhuǎn)率(66.67%)優(yōu)于對照組(50.00%)；治療組患者咳嗽、咳痰、氣短、乏力癥狀明顯改善；不良反應(yīng)方面，治療組的皮疹發(fā)生率(73.33%)明顯低于對照組(85.75%)，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

劉迎麗等[10]選取112例晚期NSCLC患者，對照組給予單純吉非替尼治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予中醫(yī)辨證治療，結(jié)果顯示觀察組的總有效率(46.43%)及生存期(8.3個月)顯著高于對照組(30.36%、4.9個月),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組的體重變化陽性率(32.14%)、行為改善率(55.36%)及疼痛評分(7.12±2.38)均優(yōu)于對照組(8.93%、41.07%、4.28±1.28)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

呂蕾等[11]曾探討吉非替尼聯(lián)合艾迪治療老年NSCLC患者的有效性和安全性，31例IIIB-IV患者隨機分為單藥組14例和聯(lián)合組17例，聯(lián)合組中位生存時間為9.6個月，單藥組為7.8個月；聯(lián)合組的疾病控制率(82.4%)和癥狀改善率(88.2%)均高于單藥組(78.6%、78.6%), 但無統(tǒng)計學差異。提示吉非替尼聯(lián)合中醫(yī)藥治療老年晚期NSCLC在控制病灶、改善癥狀、提高生存期方面具有更好的傾向，值得開展大樣本隨機對照研究以進一步探討。

3 中醫(yī)藥對EGFR-TKI的減毒作用

EGFR-TKI治療NSCLC療效確切，但容易出現(xiàn)皮膚毒性、消化系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)，影響患者生活質(zhì)量，嚴重者甚至中斷治療影響療效。2005年公布的研究[12]比較了厄洛替尼及安慰劑對既往一線/二線化療失敗的NSCLC患者的療效，厄洛替尼將晚期NSCLC 患者的中位總生存期由4.7個月提高至6.7個月，中位疾病無進展時間由1.8個月提高至2.2 個月，療效較好，但發(fā)現(xiàn)治療組患者的皮疹發(fā)生率高達76%，腹瀉發(fā)生率高達55%，因皮疹和腹瀉被迫減量的患者分別為12%和5%，因皮疹和腹瀉中止治療的患者分別為4%和6%。

中醫(yī)藥可以改善EGFR-TKI治療帶來的不良反應(yīng)。王雄文等[13]觀察23例吉非替尼治療后出現(xiàn)皮疹的患者，予疏風解毒消疹方加減治療，治愈率為60.9%，好轉(zhuǎn)率為30.4%，總有效率為91.3%；皮疹1/2級治愈率為76.5%，皮疹3/4級治愈率為33.3%，兩組治愈率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示皮疹1/2級較皮疹3/4級預(yù)后更好。張培影等[14]將60例接受吉非替尼治療的肺腺癌患者分為消疹散加吉非替尼組與單純吉非替尼組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合治療組的各級皮疹發(fā)生率均低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示中藥消疹散可以有效降低吉非替尼引起的皮疹反應(yīng)。

林奕堂[15]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰化痰解毒中藥配合分子靶向藥物治療60例NSCLC患者，觀察組采用中醫(yī)藥聯(lián)合吉非替尼，對照組單用吉非替尼，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.7%和33.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中皮疹發(fā)生率分別為10.0%和13.3%，腹瀉發(fā)生率分別為6.7%和16.7%。

4 中醫(yī)藥克服EGFR-TKI耐藥的研究

IPASS、INTEREST及SATRN三項大型臨床III期研究分別證實，無論是一線、二線還是維持治療，具有EGFR敏感突變的NSCLC患者應(yīng)用EGFR-TKI均可獲益，PFS顯著延長[2,16-17]。盡管如此，但幾乎所有的患者遲早會發(fā)生EGFR-TKI耐藥，大部分患者PFS約為10～14個月[18-19]。因此，克服EGFR-TKI耐藥問題，對于提高EGFR-TKI治療的臨床療效具有重要意義。

EGFR是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，其與胞外配體特異性結(jié)合后，使胞內(nèi)的酪氨酸激酶磷酸化，從而激活信號傳導通路RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、STATs,參與細胞增殖、分化、血管形成、轉(zhuǎn)移[20]。EGFR-TKI通過與ATP競爭性結(jié)合阻止了酪氨酸激酶的激活，從而阻斷了下游信號傳導通路，達到抑制腫瘤生長的作用。目前，中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)EGFR-TKI耐藥方面的相關(guān)研究主要為實驗研究，提示中藥制劑或復(fù)方能夠抑制EGFR-TKI耐藥細胞的增殖，其機制在于抑制了EGFR下游信號傳導通路的活化。

韓淑燕等[21]探討了消癌平注射液逆轉(zhuǎn)K-ras突變的非小細胞肺癌吉非替尼耐藥的作用,發(fā)現(xiàn)消癌平注射液能增強NCI-H460細胞對吉非替尼的敏感性,促進細胞的凋亡,并能抑制PI3K/Akt/mTOR信號的活化。

陳世敏[22]研究了扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼在72h不同濃度對人肺癌細胞株A549、H1650、PC9細胞(PC9為EGFR-TKI敏感株、A549為EGFR-TKI低敏感株、H1650為EGFR-TKI耐藥株)的影響，發(fā)現(xiàn)扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼含藥血清作用于A549及H1650后出現(xiàn)p-EGFR及p-MAPK下調(diào),提示扶正抗癌方對該細胞株的增殖抑制作用可能是透過抑制EGFR及其下游通路Ras/Raf/MAPK的活化而達成的。兩藥作用于PC9后出現(xiàn)p-Akt下調(diào),提示扶正抗癌方對該細胞株的增殖抑制作用可能是透過抑制EGFR的下游通路PI3K/Akt的活化而達成的。

康小紅等[23]觀察肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼對肺腺癌裸鼠移植瘤細胞H1975(H1975為吉非替尼耐藥細胞株)生長的影響并探討其可能的作用機制，結(jié)果顯示肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼在不影響EGFR、AKT、mTOR總蛋白表達的情況下,可顯著下調(diào)p-EGFR、p-AKT、p-mTOR水平，其作用機制可能與阻斷EGFR-PI3K/AKT信號通路有關(guān)。

5 EGFR-TKI與中醫(yī)證候相關(guān)性研究

中醫(yī)藥治療肺癌有效的關(guān)鍵在于辨證論治?！白C”是辨證論治的核心，因其充分考慮疾病的時間性和空間性、影響疾病的心理和社會因素以及患者的主客觀感受，體現(xiàn)了個體化治療的特點[24]。因此，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI能否提高療效、減輕不良反應(yīng)、緩解耐藥取決于對應(yīng)用EGFR-TKI患者中醫(yī)證候特點的精確把握。5.1 中醫(yī)證型與EGFR-TKI藥物敏感性關(guān)系

楊國良[25]曾探討中醫(yī)證型與吉非替尼療效之間的關(guān)系，入組III、IV期NSCLC患者84例，于吉非替尼治療前行中醫(yī)辨證分型, 治療后1個月觀察各證型治療后緩解率，治療后肺脾兩虛型緩解率為83.33%,氣陰兩虛型緩解率為89.47%,陰虛內(nèi)熱型緩解率為59.10%, 痰濕瘀阻肺腎虧虛型緩解率為27.78%。肺脾氣虛型與氣陰兩虛型有效率比較無統(tǒng)計學差異(P=0.136), 肺脾氣虛型與陰虛內(nèi)熱型、痰濕瘀阻肺腎虧虛型有效率比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，氣陰兩虛型與陰虛內(nèi)熱型、痰濕瘀阻肺腎虧虛型有效率比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05),提示中晚期NSCLC中醫(yī)證屬氣陰兩虛、肺脾氣虛者對吉非替尼治療的敏感性高于其他證型。5.2 EGFR-TKI對中醫(yī)證型的影響

孫建立等[26]收集101例IIIb期或IV期的晚期NSCLC病例，中醫(yī)辨證結(jié)合吉非替尼治療30天后進行證候變化分析，發(fā)現(xiàn)治療前脾虛痰濕證13例, 氣陰兩虛證52例, 陰虛內(nèi)熱證36例；治療后證型分布變化為脾虛痰濕證2例, 氣陰兩虛證37例, 陰虛內(nèi)熱證61例, 陰陽兩虛證1例?；颊叨喑霈F(xiàn)口干,腹瀉,口腔潰瘍,舌質(zhì)轉(zhuǎn)為暗紅,舌苔轉(zhuǎn)薄甚至光剝者,提出肺癌患者接受吉非替尼治療后有獨特的中醫(yī)證候變化特點，以熱毒傷陰、余毒未清為主，熱毒傷陰,則見口干、舌紅等。肺主皮毛，邪毒內(nèi)蘊,泛溢肌膚則見皮疹色紅,皮膚瘙癢；肺與大腸相表里,邪毒下迫于腸,則見腹瀉,邪熱上擾于心,則見口腔潰瘍等,中醫(yī)證候變化也發(fā)現(xiàn)氣虛向氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱轉(zhuǎn)化的趨勢。

王蒙[27]采用回顧性分析的方法研究肺癌靶向治療后的中醫(yī)證候特點，共納入病例92例，應(yīng)用吉非替尼治療的患者56例，應(yīng)用厄洛替尼治療的患者36例，經(jīng)中醫(yī)辨證及歸納后集中在陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、脾虛痰濕和陰陽兩虛四型，結(jié)果表明不同靶向治療藥物對肺癌中醫(yī)證候變化沒有顯著差異，均表現(xiàn)為氣陰兩虛及陰虛內(nèi)熱證較為多見；舌脈表現(xiàn)多為“舌質(zhì)淡紅,苔薄白,脈細弱”為主,與肺癌靶向治療后的中醫(yī)證型分布情況相一致。

6 展望

醫(yī)學分子生物學及基因檢測診斷技術(shù)的快速發(fā)展，對不同組織分型的肺癌可進一步進行分子分型，肺癌的治療進入個體化治療新時代，其發(fā)展趨勢是針對特定的靶點分型，選定特定的人群(如EGFR-TKI的優(yōu)勢人群)，應(yīng)用合適的藥物以延長晚期NSCLC的生存期，提高生活質(zhì)量。而這與中醫(yī)辨證論治高度相似，西醫(yī)的靶向治療是分子水平的個體化治療，中醫(yī)是辨證論治的個體化治療，中西醫(yī)的治療觀念有了交融，為中西醫(yī)有機結(jié)合治療肺癌提供了一個新的治療思路。然而，中醫(yī)藥結(jié)合EGFR-TKI靶向治療NSCLC還存在一定的問題：首先中醫(yī)藥的治療尚缺乏統(tǒng)一的辨證分型，各醫(yī)家大多根據(jù)自身臨證經(jīng)驗劃分證候類型，致使治則治法不盡相同，得出的結(jié)論亦不完全一致；其次，靶向治療后中醫(yī)證型變化規(guī)律尚不十分明確，值得開展進一步研究；再者，大多數(shù)中醫(yī)藥結(jié)合EGRF-TKI的臨床報道多為單組小樣本研究，且缺乏EGFR基因狀態(tài)的指導，循證依據(jù)不足。

因此，今后中醫(yī)藥結(jié)合EGFR-TKI研究應(yīng)在統(tǒng)一主要證型的基礎(chǔ)上，以EGFR基因狀態(tài)為指導，開展大量的前瞻性、大樣本、隨機對照的臨床試驗研究，以積累臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)治療規(guī)律，規(guī)范治療模式，使患者得到更好的治療。

[1] SIEGEL R,NAISHADHAM D,JEMAL A. Cancer statistics,2012. CA Cancer[J]. J Clin,2012,62(1):10-29.

[2] FUKUOKA M,WU YL,THONGPRASERT S,et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III,randomized,open-label,firstline study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)[J].J Clin Oncol,2011,29(21):2866-2874.

[3] ZHOU CC,WU YL,CHEN GY,et al. Efficacy results from the randomized phase III OPTIMAL(CTONG 0802)study comparing first-line erlotinb versus car-Boplatin(CBDCA)plus gemcitabine(GEM),in Chinese advanced non-small-Cell lung cancer(NSCLC)patients(pts)with EGFR activating mutations.Abstract LBA13[C].35th European Society for Medical Oncology Congress,2010.

[4] FUKUOKA M,YANO S,GIACCONE G,et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [J].J Clin Oncol,2003，21(12):2237-2246.

[5] KRIS MG,NATALE RB,HERBST RS,et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial[J].JAMA, 2003,290(16):2149-2158.

[6] PAEZ JG,JANNE PA,LEE JC,et al. EGFR mutations in lung cancer:CorrelationWith clinical response to gefitinib therapy[J].Science, 2004,304(5676):1497-1500.

[7] LYNCH TJ,BELL DW,SORDELLA R,et al. Activating mutations in the Epidermal growth factorreceptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J].N Engl J Med,2004,350(21):2129-2139.

[8] SHI Y1,AU JS,THONGPRASERT S,et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER)[J].J Thorac Oncol,2014,9(2):154-62.

[9] 賈英杰，黃敏娜，孫予，等.厄洛替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療非小細胞肺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2009,14(7):622-624.

[10] 劉迎麗，王軍.中醫(yī)辨證結(jié)合吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J]. 中國醫(yī)學工程,2014,22(1):88-89.

[11] 呂蕾,繆建華,陳暑波,等.吉非替尼聯(lián)合艾迪治療老年非小細胞肺癌的臨床研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2006,27(17):2057-2059.

[12] SHEPHERD FA, RODRIGUES PEREIRA J, CIULEANU T, et al.Erlotinib in Previously treated non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2005，353(2):123-32.

[13] 王雄文,陳日輝.23例吉非替尼相關(guān)皮疹中醫(yī)辨證治療分析[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2008,12(2):9-10.

[14] 張培影，裴俊文.消疹散聯(lián)合吉非替尼治療肺腺癌臨床研究[J].中醫(yī)學報，2010,25(14):21,23.

[15] 林奕堂.中醫(yī)藥配合分子靶向藥物治療非小細胞肺癌的臨床研究[J].中醫(yī)臨床研究，2013,5(10):94-95.

[16] DOUILLARD JY,SHEPHERD FA,HIRSH V, et al. Molecular predictors of Outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell-lung-cancer:date from the randomized phase III INTEST trial[J].J Clin Oncol,2010,28(5):744-752.

[17] CAPPUZZO F,CIULEANU T,STELMAKH L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell-lung-cancer:a multicentre,randomised,placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncol,2010,11(6):521-529.

[18] ROSELL R,MORAN T,QUERALT C, et al.Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer[J].N Engl J Med,2009,361(10):958-967.

[19] Reply to watkins and Rukazenkov(J Cell Mol Med 2010),re-letter of response to manuscript entitled clinical outcomes in NSCLC patients with EGFR mutations:pooled analysis'(Paz-Ares et al,J cell Mol Med.2010;14(1-2):51-69)[J].J cell Mol Med,2011,15(5):1225.

[20] ZHENG DJ,YU GH,GAO JF,et al. Concomitant EGFR inhibitors combined with radiation for treatment of non-small cell lung carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4485-4494.

[21] 韓淑燕,李萍萍.消癌平注射液逆轉(zhuǎn)K-ras突變的非小細胞肺癌對GefiTinib耐藥的作用研究[C].第三屆國際中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學術(shù)交流大會暨第十二屆全國中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學術(shù)大會論文集，2010:475-481.

[22] 陳世敏.扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼治療非小細胞肺癌的臨床與實驗研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2012.

[23] 康小紅,王立芳,王中奇,等.肺巖寧方聯(lián)合吉非替尼抑制肺癌裸鼠移植瘤細胞H1975生長及其作用機制[J].腫瘤防治研究,2014,41(1):1-4.

[24] 梁芳,孫建立,劉嘉湘.肺癌中醫(yī)“證”的研究概況[J].遼寧中醫(yī)雜志,2007,34(1):124-125.

[25] 楊國良,施志明.中晚期非小細胞肺癌中醫(yī)證型與吉非替尼治療敏感性關(guān)系研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2009,36(6):867-869.

[26] 孫建立,劉嘉湘.中醫(yī)辨證結(jié)合吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床療效及證候變化分析[J].四川中醫(yī),2009,27(11):64-65.

[27] 王蒙.肺癌靶向治療后的中醫(yī)證候分析[D].北京：北京中醫(yī)藥大學,2014.

(責任編輯：魏 曉)

Research of Traditional Chinese Medicine Combined with Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Wu Qiongxi，Liu Lingshuang*，Jiang Yi
(Long Hua Hospital Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032,China)

Recenly, the molecular targeted drugs which take the genes as the target is the new trend among the treatment of advanced NSCLC. EGFR-TKI is the most popular targeted drug studied with sufficient evidence, widely used clinically. This review summarises the therapy of TCM combined with EGFR-TKI on advanced NSCLC in the last couple years.

Non-small-cell Lung Cancer;Tyrosine Kinase Inhibitor；Traditional Chinese Medicine; Review

2015-01-12

吳瓊茜(1987-)，女，上海中醫(yī)藥大學碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥防治惡性腫瘤。

劉苓霜(1965-)，女，上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向為中醫(yī)藥防治惡性腫瘤。E-mail:liulingshuang107@hotmail.com

R256.1

A

1673-2197(2015)11-0061-03

10.11954/ytctyy.201511024