顧智淳，崔　敏*，劉曉琰，陳云艷，葉東旭

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海 200127；2.廈門市中醫(yī)院藥劑科，廈門 361009；3.河南省平頂山市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南平頂山 467300)

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·論著·

基于藥物相互作用軟件提供的藥學服務

顧智淳1，崔敏1*，劉曉琰1，陳云艷2，葉東旭3

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海 200127；2.廈門市中醫(yī)院藥劑科，廈門 361009；3.河南省平頂山市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南平頂山 467300)

[摘要]重癥監(jiān)護病房的病人常同時使用多種藥物，藥物間相互作用可影響藥物的療效或增加藥物的毒副作用。基于藥物相互作用軟件提供的藥學服務可高效地篩選出潛在的藥物相互作用，使臨床藥師的干預更快速、有效，提高了臨床用藥安全性。

[關(guān)鍵詞]藥物相互作用；重癥監(jiān)護病房；藥學服務；臨床藥師

[Pharm Care Res，2015，15(3): 182-184]

藥物間的相互作用可以影響藥物的作用，作用減弱導致治療失敗，而作用過度增強導致毒性的產(chǎn)生。醫(yī)院重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)多為老年病人，常合并多種疾病，需要同時服用多種藥物。早期的流行病學研究表明，6%的老年人住院與藥物相互作用有關(guān)[1]。老年人機體功能衰退，對于藥物的處置能力下降，藥物相互作用產(chǎn)生的毒性反應更易在這些人群中出現(xiàn)。如何減少藥物相互作用給病人帶來的潛在風險和不良影響是臨床藥師需要考慮和解決的問題。

通過人力篩選藥物相互作用存在篩選對象少、費時、結(jié)果不準確等不足，而使用軟件進行智能化篩選能夠解決上述問題，國內(nèi)已有多家軟件公司開發(fā)的移動藥師平臺具有此項功能，但存在信息不全、單一化篩選、更新不及時等缺點。國外常用的藥物相互作用篩選軟件包括Lexi-InteractTM和Micromedex等相互作用數(shù)據(jù)庫，具有信息齊全、組合化篩選、更新及時等特點。本文就上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥師在心臟病加護病房(cardiac care unit,CCU)和ICU基于Lexi-InteractTM數(shù)據(jù)庫篩選和優(yōu)化而提供的藥學服務作一闡述。

1Lexi-InteractTM

Lexicomp是由Wolters Kluwer Health開發(fā)的一款集藥品信息和醫(yī)療項目于一體的信息化軟件，包括針對醫(yī)師、藥師、護士和牙醫(yī)的不同板塊。其中，Lexi-InteractTM為藥師板塊中的數(shù)據(jù)庫，用于篩選藥物相互作用。該數(shù)據(jù)庫可以同時輸入多種藥品，經(jīng)排列組合后依據(jù)危險等級篩選出存在相互作用的藥品。危險等級分為5級，依據(jù)臨床重要程度劃分，X級：避免組合使用，聯(lián)合使用的風險往往超過利益，多為配伍禁忌；D級：考慮治療改進，聯(lián)合使用的風險和利益需要權(quán)衡，應包括積極的監(jiān)測，經(jīng)驗性的劑量調(diào)整，或換用可替代藥物等措施；C級：監(jiān)控治療，聯(lián)合使用的利益往往超過風險，應包括適當監(jiān)測和劑量調(diào)整等措施；B級：無需采取措施，相互作用的風險較??；A級：無相互作用。

2基于Lexi-InteractTM篩選提供的藥學服務

目前，本院藥師基于Lexi-InteractTM篩選提供的藥學服務在CCU和ICU開展，分別由5名和3名臨床藥師參與，每位藥師分管3～5張床，每日所有長期醫(yī)囑和臨時醫(yī)囑經(jīng)Lexi-InteractTM篩選，篩選結(jié)果記錄在冊。對于篩選級別為X級、D級、C級的藥物相互作用經(jīng)心血管或ICU臨床藥學小組討論后提出優(yōu)化建議或監(jiān)測措施，最終實施干預。以下就基于Lexi-InteractTM篩選并成功干預的經(jīng)典案例進行分析和討論。

2.1地高辛與阿托伐他汀、胺碘酮的相互作用病人，男，75歲，因“急性心肌梗死、房顫、心功能不全、高血壓”入院。入院后給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、酒石酸美托洛爾片、福辛普利片、地高辛片、呋塞米片、鹽酸胺碘酮片等治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)存在可優(yōu)化的藥物相互作用，為地高辛與阿托伐他汀的相互作用(C級)和地高辛與胺碘酮的相互作用(D級)。阿托伐他汀為P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制劑，地高辛為P-gp的底物，兩者合用增加地高辛的吸收。Boyd等[2]發(fā)現(xiàn)，80 mg阿托伐他汀導致地高辛cmax平均增加20%，AUC平均增加15%。同時，胺碘酮可增加地高辛的生物利用度、減少其在腎臟清除[3]，兩者合用可使地高辛濃度增加超過70%[4]。基于上述情況，臨床藥師建議密切監(jiān)測地高辛濃度，減少胺碘酮用量，同時換用與地高辛無相互作用的瑞舒伐他汀穩(wěn)定斑塊、改善預后，醫(yī)師采納。后地高辛濃度回報0.9 ng/ml，病人未出現(xiàn)惡心、嘔吐、心電圖變化等地高辛中毒情況。

2.2伊曲康唑與地塞米松的相互作用病人，女，27歲，因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺動脈高壓、肺部感染”入院。入院先后給予羥氯喹片、地塞米松片、阿法骨化醇膠囊、地高辛片、萬古霉素注射液、亞胺培南/西司他汀鈉注射液、伊曲康唑注射液等治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑與地塞米松存在藥物相互作用(D級)。地塞米松為CYP3A4、P-gp強效誘導劑，伊曲康唑為強效CYP3A4抑制劑，兩者合用可使地塞米松血藥濃度升高，增強藥物副作用[5]。臨床藥師建議換用無需肝臟活化的潑尼松龍或甲基潑尼松龍治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，醫(yī)師采納。治療后病人體溫平穩(wěn)，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)，肺部感染控制良好。

2.3胺碘酮與舍曲林、氟哌噻噸美利曲辛的相互作用病人，男，68歲，因“陣發(fā)性房顫、高血壓、糖尿病、青光眼、前列腺增生、左腎鈣化”入院。入院心電圖示心率69次/min，QT/QTc為428/447 ms。先后給予胺碘酮(0.2 g，tid，po)、低分子肝素鈉注射液、奧美拉唑注射液、氨氯地平片、阿卡波糖片、瑞格列奈片、坦洛新片、舍曲林片、氟哌噻噸美利曲辛片、華法林片等治療。入院4 d后心電圖示心率73次/min，QT/QTc為504/530 ms。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與舍曲林、氟哌噻噸美利曲辛存在藥物相互作用(D級)。胺碘酮可使QT間期延長，當與三環(huán)類抗抑郁藥或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用后，QT間期將進一步延長，增加尖端扭轉(zhuǎn)性室速(Tdp)的風險[6]。結(jié)合上述情況，臨床藥師建議減少抗抑郁藥劑量，停用胺碘酮或換用普羅帕酮穩(wěn)定心電活動，同時監(jiān)測QT/QTc變化，醫(yī)師采納，在停用胺碘酮1、2、3 d后，QT/QTc分別為486/512、450/478、445/480 ms，未發(fā)生惡性心律失常事件。

2.4波生坦與華法林的相互作用病人，女，41歲，因“肺動脈栓塞、肺動脈高壓”入院，入院給予低分子肝素注射液、華法林片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片、地高辛片、波生坦片等治療。華法林劑量從2.5 mg/d逐步增至3.75 mg/d，期間國際標準化比值(INR)最高為1.58，未達到理想的抗凝強度。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，波生坦與華法林存在藥物相互作用(C級)。波生坦為CYP3A4和CYP2C9的中度誘導劑，而華法林為兩種光學同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體混合物，其中S-華法林主要由CYP2C9代謝，R-華法林由CYP3A4、CYP1A2、CYP2C19代謝。Weber等[7]的研究顯示，波生坦500 mg與華法林26 mg合用后，S-華法林和R-華法林的AUC分別降低29%和38%。Dingemanse等[8]的一項回顧性分析顯示，99例接受華法林和波生坦長期治療的慢性栓塞性肺動脈高壓病人，用藥期間導致華法林劑量改變的病人比例為44.4%。結(jié)合上述依據(jù)，臨床藥師建議繼續(xù)增加華法林劑量，并密切監(jiān)測INR值，在調(diào)整波生坦劑量或停用波生坦后，需相應調(diào)整華法林劑量，以免INR值的不穩(wěn)定。后調(diào)整華法林劑量為5 mg/d，調(diào)整劑量3、5、7 d后INR值分別為1.90、2.15、2.23，達到目標值。

2.5碘帕醇與二甲雙胍的相互作用病人，女，68歲， 因“冠心病、2型糖尿病”入院。 入院后肌酐為108 μmol/L， 腎小球濾過率(eGFR)為57.3 ml/min。予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀片、二甲雙胍片、格列齊特片、阿卡波糖片等治療。擇日欲行冠狀動脈介入治療(術(shù)中需應用碘帕醇)。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，碘帕醇與二甲雙胍存在藥物相互作用(D級)。腎功能不全、糖尿病為對比劑誘導腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)的危險因素[9]，CIN可導致二甲雙胍蓄積。CIN和二甲雙胍的蓄積均可導致乳酸酸中毒風險增加。臨床藥師建議冠脈造影前24 h暫停二甲雙胍，術(shù)前12 h予0.9%氯化鈉注射液水化治療(60 ml·kg-1·h-1)直至術(shù)后12 h，且術(shù)中盡量減少碘帕醇用量，醫(yī)師采納。術(shù)后第3天肌酐為110 μmol/L，未發(fā)生CIN和乳酸酸中毒，繼續(xù)使用二甲雙胍控制血糖。

2.6辛伐他汀與克拉霉素的相互作用病人，女，60歲，因“冠心病、高血壓、幽門螺桿菌感染”入院。給予阿司匹林腸溶片、酒石酸美托洛爾緩釋片、福辛普利片、埃索美拉唑膠囊、克拉霉素片、左氧氟沙星片、辛伐他汀片等治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀與克拉霉素存在禁忌(X級)。Jacobson[10]的研究表明，兩者合用可使辛伐他汀AUC增加10～12倍。Patel等[11]的一項回顧性研究顯示，克拉霉素與辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀合用可增加因橫紋肌溶解住院的相對風險[relative risk(RR)=2.2],急性腎損傷(RR=1.8)及全因死亡率(RR=1.6)的風險也相應增加。美國FDA已于2011年6月發(fā)出黑框警告，禁止辛伐他汀與克拉霉素合用。臨床藥師建議換用瑞舒伐他汀降血脂，穩(wěn)定斑塊，醫(yī)師采納。后病人未出現(xiàn)肌酸、肌痛、肌酸激酶升高等情況。

2.7達比加群與胺碘酮的相互作用病人，男，60歲，因“陣發(fā)性房顫，高血壓”入院。入院后肌酐為98 μmol/L，Ccr為60.1 ml/min。房顫射頻消融術(shù)后給予氨氯地平片、胺碘酮片、達比加群酯片治療。經(jīng)Lexi-InteractTM篩選后發(fā)現(xiàn)，達比加群與胺碘酮存在藥物相互作用(D級)。達比加群為P-gp底物，胺碘酮為P-gp抑制劑，兩者合用可使達比加群AUC和cmax分別增加58%和50%[12]。來自RE-LY研究數(shù)據(jù)顯示，兩者長期聯(lián)用可使達比加群生物利用度和AUCss增加12%[12]。臨床藥師建議，當病人存在高齡、腎功能不全(Ccr<50 ml/min)、與P-gp抑制劑合用時，達比加群酯推薦劑量為110 mg，bid[13]，同時可考慮監(jiān)測APTT來預測出血風險，醫(yī)師采納。后病人使用達比加群酯1個月間未發(fā)生出血事件。

3總結(jié)

CCU和ICU病人使用多種藥物治療的同時可增加由藥物相互作用引起的不良事件風險，基于藥物相互作用軟件篩選提供的藥學服務可高效地發(fā)現(xiàn)潛在的藥物相互作用。對于篩選結(jié)果為X級的藥物相互作用，應提醒醫(yī)師避免聯(lián)合使用，對于篩選結(jié)果為D級、C級的藥物相互作用，臨床藥師需要結(jié)合病人特殊病理生理情況，藥物用法用量等提出個體化用藥方案和監(jiān)測計劃。

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[修回日期]2014-09-10

[本文編輯]劉海濤

Pharmaceutical care based on drug interaction filter application

GU ZhiChun1,CUI Min1*,LIU XiaoYan1,CHEN YunYan2,YE DongXu3

(1.Department of Pharmacy,Renji Hospital Affiliated to School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200127,China; 2.Department of Pharmacy,Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xiamen 361009,China; 3.Department of Pharmacy,Pingdingshan First People’s Hospital of Henan Province,Henan Pingdingshan 467300,China)

[ABSTRACT]Patients in ICU were often administered with many kinds of drugs simultaneously. The drug-drug interactions can either affect therapeutic efficacy or increase toxicity of the drugs. Pharmaceutical care based on drug interaction filter application can efficiently screen out potential drug interaction, thus enabling clinical pharmacists to intervene in a faster and more effective manner and at the same time increasing clinical medication safety.

[KEY WORDS]drug interaction; intensive care unit; pharmaceutical care; clinical pharmacists

[收稿日期]2014-06-26

DOI：10.5428/pcar20150307

[中圖分類號]R969.3,R9-39

[文獻標志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)03-0182-03

作者簡介顧智淳(男)，碩士生，藥師.E-mail: guzhichun@renji.com*通信作者(Corresponding author)：崔敏，E-mail: cuimin@renji.com