周敬凱，劉　美，肇麗梅(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥劑科，沈陽 110004)

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·專家論壇·

他汀類藥物在治療慢性阻塞性肺疾病中的作用

周敬凱，劉美，肇麗梅*(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥劑科，沈陽 110004)

[摘要]目的：拓展他汀類藥物的臨床應用及為慢性阻塞性肺疾病(COPD)治療提供新方案。方法：通過萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)、Pubmed、CNKI等數(shù)據(jù)庫，收集1999-2015年關于他汀類藥物治療COPD的文獻。結果：通過病例回顧性研究、隊列研究等方法，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在COPD治療中具有應用價值。結論：他汀類藥物對COPD有潛在治療作用，可改善肺功能、預防并發(fā)癥、提高患者的生活質量，可降低發(fā)病率及死亡率。

[關鍵詞]慢性阻塞性肺疾病;他汀類藥物;發(fā)病率；死亡率

[Pharm Care Res，2015，15(3): 166-170]

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的、可以預防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。COPD可存在多種合并癥。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度[1]。同時，COPD也是導致全球住院率和死亡率升高的第四大原因。在工業(yè)化國家中，每年大約有40萬人死于COPD，而且這個數(shù)字還會逐年增加[2]。因此COPD的預防及治療在全球范圍內已經(jīng)成為一個亟需解決的問題。

目前臨床上治療COPD的藥物主要有β2-受體激動藥、抗膽堿能藥、茶堿類藥物、糖皮質激素等。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，臨床上用于預防與治療高脂血癥、缺血性心臟病和動脈粥樣硬化。有研究顯示，他汀類藥物除用于降脂外，還具有抗炎、抗氧化、免疫調節(jié)、抑制血栓形成等作用[3],可減輕吸煙對肺的損傷，在COPD 治療中發(fā)揮重要作用。本文就他汀類藥物如何治療COPD綜述如下。

1他汀類藥物在COPD中的抗炎作用

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是一種急性時相蛋白，是機體感染的敏感反映指標和氣流受阻程度的指標[4]。大量數(shù)據(jù)顯示，相對于健康的受試者，一系列促炎癥反應的細胞活性物質和急性期反應物，其中包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、IL-8、CRP、脂多糖結合蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白粘連系統(tǒng)及其配體，在COPD患者中都有顯著升高[5]。同時，有研究顯示，CRP水平是COPD患者發(fā)病率及病死率高低的預警器[6]。1999年，Strandberg等[7]首次報道了阿托伐他汀和辛伐他汀降低CRP的作用。隨后，Neukamm等[8]進行了一項為期12個月的隨機、雙盲、對比試驗，研究瑞舒伐他汀能否降低COPD患者的CRP水平。該研究選取了99名COPD穩(wěn)定期的患者，將他們隨機分為兩組。一組為對照組(49名)，給予安慰劑治療；一組為試驗組(50名)，分別給予10 mg/d的瑞舒伐他汀治療。在試驗前和隨訪期，要隨時監(jiān)測患者血漿中的高敏性C反應蛋白(hs-CRP)濃度。結果顯示，試驗組CRP水平在研究過程中比對照組明顯下降。

雖然他汀類藥物能降低COPD患者的CRP水平，但仍需集中的、大樣本的隨機、雙盲試驗證實。

2他汀類藥物改善COPD患者的肺功能

Keddissi等[9]研究他汀類藥物對吸煙者和戒煙者(至少戒煙6個月)肺功能的影響。418例受試者(其中戒煙者271例)中，他汀類藥物治療組215例，203例為對照組(未使用他汀類藥物治療)。結果顯示，辛伐他汀治療者第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second,FEV1) 每年下降(-5±200) ml，較對照組的(85±179) ml明顯降低(P<0.000 1)，用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)每年下降(-46±450) ml，亦較對照組的(135±320) ml明顯降低(P<0.000 1)。該研究還同時觀察了319例具有阻塞性通氣功能障礙患者肺功能的變化。他汀類藥物治療組(153例)FEV1每年下降(-5±207) ml，較對照組(166例)的(86±168) ml低(P<0.000 1)，F(xiàn)VC每年下降(-33±452) ml，亦較對照組的(150±328) ml低(P<0.001)。此外還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1降低的程度與他汀類藥物、ACEI類藥物、COPD的臨床病史有關。但是，F(xiàn)VC降低的程度只與他汀類藥物的使用有關。他汀類藥物組COPD患者每年急診就診次數(shù)(0.12±0.29)次/人，較對照組每年(0.19±0.32)次/人低(P=0.02)。王浩凌等[10]將50例COPD患者隨機分為治療組和對照組。對照組給予常規(guī)治療，治療組在對照組治療基礎上給予阿托伐他汀20 mg，1次/d治療。一個月后比較兩組肺功能變化情況，包括FEV1、FEV1/FVC的比值及FEV1占預計值百分比。結果顯示，治療組總有效率為96%，高于對照組的84%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療后的FEV1、FEV1/FVC的比值及FEV1占預計值百分比均升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且治療組提高的程度優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。之后，就他汀類藥物對COPD患者的治療作用進行Meta分析，其結果顯示，他汀類藥物對COPD患者FEV1、FEV1/FVC的改善作用明顯優(yōu)于對照組[加權均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)=3.30，95%CI：(1.25，5.35)，P=0.002；WMD=4.05,95%CI：(2.52，5.58)，P<0.000 01];與對照組比較，他汀類藥物可顯著降低COPD患者CRP水平，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.19，95%CI：(-1.67，0.71)，P<0.000 01][11]。以上研究均表明，他汀類藥物具有改善COPD患者肺功能的潛在益處。

3他汀類藥物降低COPD患者的住院率和死亡率

大量研究表明，他汀類藥物能夠降低COPD患者的住院率和死亡率。 Wang等[12]在臺灣地區(qū)進行了一項回顧性的巢式病例對照研究，考察他汀類藥物是否能夠降低急性加重期COPD患者住院的風險。結果顯示，任何一種他汀類藥物均可以降低30%的因COPD急性加重期住院的風險[95%CI：(0.56，0.88)]。此外研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用(≤180 d)能夠顯著降低住院風險[調整后的比值比(odds ratio，OR)：0.6,95%CI：(0.44，0.81)。但是，其與他汀類藥物使用(181～365 d)以及長期他汀類藥物的使用(≥365 d)，在降低住院風險方面無統(tǒng)計學差異[(調整后OR：0.6,95%CI:(0.33，1.01)；調整后OR：0.95，95%CI：(0.67，1.35)]。Huang等[13]進行了一項大規(guī)模的基礎隊列研究。首先選取服用他汀類藥物治療高脂血癥的COPD患者6252名(平均年齡64歲，其中男性占50.3%)，作為試驗組，再選取12 469名COPD患者(平均年齡64歲，其中男性占50.3%)，作為對照組。除不服用他汀類藥物，經(jīng)過校準年齡、性別、治療COPD的藥物等因素后，對照組其他條件與試驗組一致。通過COPD的住院率，探討他汀類藥物與住院率之間的關系。試驗組的平均隨訪時間為4.58年，對照組的平均隨訪時間為2.36年。經(jīng)統(tǒng)計，1832名患者因COPD急性加重期而入院治療，其中試驗組有508名，占總人數(shù)的8.1%(P=0.001)；對照組有1324名，占總人數(shù)的10.6%(P=0.001)。上述結果顯示，他汀類藥物治療可能降低COPD再住院率[風險比0.66,95%CI：(0.60,0.74)，P<0.001]。

Sφyseth等[14]研究他汀類藥物治療對COPD急性加重期病死率的影響，854例COPD急性加重期患者中，他汀類藥物治療組118例，對照組736例，平均隨訪1.9年。結果顯示，隨訪期間333例患者死亡，治療組病死率為11%，對照組病死率為19.1%；校正年齡、性別、吸煙、肺功能及合并癥等因素后，治療組病死率低于對照組[OR：0.57，95%CI：(0.38,0.87)，P=0.009]。之后，Horita等[15]通過收集他汀類藥物降低COPD患者住院率和病死率的文獻，歸納匯總，進行薈萃(Meta)分析。其結果顯示：(1)他汀類藥物能降低患者的病死率[OR：0.81, 95%CI:(0.75,0.86),P<0.001]。(2)他汀類藥物能改善COPD患者的預后[OR：0.83, 95%CI: (0.78,0.88),P<0.001]。

雖然通過病例對照研究、隊列研究等試驗方法得出此結論，但仍需通過大規(guī)模的隨機對照試驗進一步確認。

4他汀類藥物治療COPD合并的其他疾病

4.1他汀類藥物治療COPD合并肺動脈高壓肺動脈高壓是由于肺血管阻力升高、肺動脈壓力升高導致，患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、外周性水腫、暈厥以及胸痛，最終導致右心負荷增加，直至衰竭，甚至死亡。因此在臨床治療中以改善肺功能、改善肺動脈壓、動脈血氣，從而達到治療COPD合并肺動脈高壓的目的，減少病死率，提高患者的生活質量[16]。應用他汀類藥物治療COPD合并肺動脈高壓，可以有效改善肺功能，降低肺動脈壓，改善呼吸困難等癥狀。有學者通過收集國內外關于他汀類藥物治療COPD合并肺動脈高壓的文獻，歸納匯總，進行Meta分析[17]。結果顯示：(1)他汀類藥物能改善患者平均肺動脈壓(mPAP)值[MD=-3.83 mm Hg，95%CI：(-5.22，-2.43)]，肺動脈收縮壓(PASP)值[MD=-5.66 mm Hg，95%CI：(-7.15，-4.16)]，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義。(2)他汀類藥物能顯著降低患者內皮素-1(ET-1)值[MD=-3.51 pg/ml，95%CI：(-4.77，-2.55)]、增高一氧化氮(NO)值[SMD=1.06，95%CI：(0.81,1.31)]，與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義。之后，一項臨床試驗表明，阿托伐他汀能夠治療COPD合并肺動脈高壓，能提高療效，改善肺功能。45例COPD合并肺動脈高壓患者，隨機分為阿托伐他汀治療組(24人)和安慰劑對照組(21人)，治療組每天口服阿托伐他汀40 mg，對照組每日口服安慰劑40 mg，進行為期6個月的試驗。試驗前后，分別對兩組患者進行6 min步行距離試驗(6MWD)、收縮期肺動脈高壓(SPAH)、心排出量(CO)以及右心室大小(RVS)和CRP的測量。其結果顯示，試驗前，兩組患者的測量指標無差異。6個月之后，治療組的肺動脈高壓與對照組比較未見顯著性差異。但治療前后，阿托伐他汀治療組SPAH顯著下降[治療前(48.5±6.9) mm Hg，治療后(42.9±9.3) mm Hg,P=0.003]。同時，治療后兩組6MWD未見顯著性差異，但較治療前，阿托伐他汀組6MWD顯著性增加[治療前(238±124) m，治療后(339±155) m，P=0.003]。雖然SPAH有所降低，6MWD有所改善，但因其樣本量不足，其變化沒有統(tǒng)計學意義[18]。因此，擴大樣本量進行研究是十分必要的。

4.2他汀類藥物治療COPD合并的肺炎有研究顯示，肺炎的危險因素包括：年齡、吸煙史以及并發(fā)癥，尤其是COPD和冠狀動脈血管疾病。其中最為重要的是COPD，其導致了高達49%的成年人(>45歲)因社區(qū)獲得性肺炎而住院[19,20]。系統(tǒng)性炎癥，以血漿CRP和IL-6的濃度增加為主要的特征，其暗示了肺炎和COPD患者可能有更大的死亡風險。臨床研究顯示，他汀類藥物在一定程度上能夠降低系統(tǒng)性炎癥，CRP和IL-6的濃度下降50%以上。鑒于吸煙、COPD、系統(tǒng)性炎癥和肺炎之間復雜的關系，研究表明他汀類藥物治療可能在合并肺炎的COPD患者中有較好療效。在一項觀察性研究中顯示[20]，他汀類藥物能夠降低30%～50%的肺炎或者感染加重期患者的病死率。

5他汀類藥物與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ARB)的聯(lián)合應用

ACEI或ARB能抑制肺血管缺氧性收縮，以及慢性缺氧時血管的重建,能防止COPD患者肺動脈高壓的病程進展及肺功能的下降,兩者合用有協(xié)同作用。Mancini等[21]采用巢式病例對照研究觀察他汀類藥物與ACEI或ARB聯(lián)合治療COPD的作用。心血管高危險組為經(jīng)冠脈成型[經(jīng)皮冠脈血管成型和(或)旁路移植]的COPD患者，心血管低風險組為無心肌梗死的COPD患者。其結果顯示，聯(lián)合治療能減少心血管事件(CV)和肺疾病的發(fā)生；同時能夠降低COPD患者的住院率[風險比0.66,95%CI：(0.51,0.85)]和總死亡率[風險比0.42,95%CI：(0.33,0.52)]。藥物聯(lián)合治療不僅在高心血管事件的隊列研究[風險比0.77,95%CI：(0.67，0.87)]中，而且在低心血管事件的隊列研究[風險比0.36,95%CI：(0.28,0.45)]中均能降低住院率。藥物的聯(lián)合治療也能降低高心血管事件的隊列研究中的心肌梗死的發(fā)病率[風險比0.39,95%CI：(0.31,0.49)]。Mortensen等[22]采用回顧性隊列研究他汀類藥物與ACEI類藥物對COPD病死率的影響。研究人群為年齡≥65歲的住院患者11 212例，其中98%為男性，均為COPD急性加重期。12.4%的患者在隨訪的90 d內死亡。在這項研究中，20.3%的患者使用他汀類，32%的患者單獨使用ACEI或ARB，校正其他影響因素后，他汀類藥物使用者[OR 0.51，95%CI：(0.40,0.64)]和ACEI/ARB[OR 0.55，95%CI：(0.46,0.66)]與降低90 d的病死率呈顯著相關。此外，該項試驗同時研究他汀類和ACEI和/或ARB聯(lián)合使用降低患者的住院率[OR：0.4，95%CI：(0.32,0.52)]。同時，在這項試驗中，并沒發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生顯著的相互作用。這說明上述藥物可能具有雙重心肺保護作用，聯(lián)合使用可以大大改善COPD患者的預后。

6結語和展望

他汀類藥物治療COPD的臨床試驗表明，他汀類藥物對COPD有一定的治療作用，但尚需大量臨床證據(jù)。主要表現(xiàn)在以下方面：(1)目前關于他汀類藥物治療COPD的研究多數(shù)為病例回顧性研究，前瞻性的研究較少[23,24]。(2)他汀類藥物的品種較多，不同藥物之間的治療作用可能存在一定差異。在他汀類藥物中，脂溶性藥物(辛伐他汀和阿托伐他汀)較水溶性藥物(普伐他汀)的抗炎作用強[25]。鑒于以上的不足，迫切需要更多的隨機對照臨床試驗進一步驗證，他汀類藥物是否能成為COPD患者的輔助治療藥物之一。

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[修回日期]2015-05-14

[本文編輯]吳銘權

The role of statins in treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease

ZHOU JingKai, LIU Mei, ZHAO LiMei*

(Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[ABSTRACT]Objective: To expand clinical application of statins and provide new solutions for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods: Through the access of Wanfang data-digitalization Journals,Chinese Science and Technology Journals Database(Weipu), Pubmed, CNKI and other databases, literature about statins treatment of COPD were collected from 1999 to 2015.Results: By case-control studies, cohort studies and other methods,it was found that statins could be applied in the treatment of COPD. Conclusion: Statins have potential therapeutic effect for the treatment of COPD, and can reduce morbidity and mortality, improve lung function, prevent complications and improve the life quality of patients.

[KEY WORDS]chronic obstructive pulmonary disease; statins; morbidity；mortality

[收稿日期]2014-09-22

DOI：10.5428/pcar20150303

[中圖分類號]R972.6,R563

[文獻標志碼]A

[文章編號]1671-2838(2015)03-0166-05

作者簡介周敬凱(男)，碩士生.E-mail：Chirs-zhou@hotmail.com*通信作者(Corresponding author)：肇麗梅，E-mail：zhaolm@sj-hospital.org