張先元，曹 梔，劉西洋，董 滟

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科，四川 成都 610075)

?

補(bǔ)陽還五湯在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用及機(jī)制探討

張先元1，曹 梔1，劉西洋1，董 滟2*

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 呼吸科，四川 成都 610075)

對(duì)補(bǔ)陽還五湯在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。補(bǔ)陽還五湯的作用機(jī)制主要為改善血液流變學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)，抑制血小板聚集、抗血栓形成，調(diào)節(jié)免疫和抗感染、抗氧化。

補(bǔ)陽還五湯；呼吸系統(tǒng)疾??；臨床應(yīng)用；作用機(jī)制

補(bǔ)陽還五湯出自王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，方由赤芍、川芎、當(dāng)歸尾、地龍、黃芪、桃仁、紅花組成，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)的功效，主治中風(fēng)之氣虛血瘀證。本方既是益氣活血的代表方，又是治療中風(fēng)后遺癥的常用方。目前中醫(yī)界應(yīng)用此方日趨廣泛，近年的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，該方及其制劑在防治呼吸系統(tǒng)疾病上的作用日趨突顯，故筆者將其做一回顧性總結(jié)，以期為今后的研究提供參考。

1 補(bǔ)陽還五湯在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

1.1 慢性肺源性心臟病

簡稱肺心病，是指由支氣管—肺組織、胸廓或肺血管病變致肺血管阻力增加，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓，繼而右心室結(jié)構(gòu)或(和)功能改變的疾病[1]。肺動(dòng)脈高壓是肺心病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而慢性缺氧、高碳酸血癥刺激骨髓造血功能增強(qiáng)，引起代償性紅細(xì)胞增多，血黏度增加，血容量增多，是形成肺動(dòng)脈高壓的重要因素[2]。紅細(xì)胞壓積和D-二聚體與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)，提示血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致肺心病的關(guān)鍵因素之一[3]。孫智霞[4]將80例肺心病患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例，對(duì)照組給與常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯口服，30天后觀察血液流變學(xué)指標(biāo)(全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞電泳時(shí)間、血漿黏度)、D-二聚體含量及肺功能指標(biāo)(LVEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC)、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)(SaO2、PaO2、PaCO2)的變化，結(jié)果顯示治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05或P<0.01)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。陳奎[5]將120例肺心病患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60例，兩組均接受西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上口服加味補(bǔ)陽還五湯，15天后觀察臨床癥狀體征改善情況和血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)水平的變化，結(jié)果顯示治療組總有效率(93.0%)與對(duì)照組總有效率(68.0%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且治療組治療后血漿ET-1(69.8±15.8)ng/L顯著低于對(duì)照組(78.1±15.1)ng/L，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。

1.2 慢性阻塞性肺疾病

簡稱慢阻肺，是一種常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，其特征性的病理生理變化是持續(xù)氣流受限致肺通氣功能障礙，病程呈進(jìn)行性發(fā)展，目前治療上仍有一定困難。有研究證實(shí)慢阻肺急性加重期病情嚴(yán)重程度與血瘀證之間呈正相關(guān)，瘀血可能是慢阻肺急性加重的促進(jìn)因素之一[6]。陳寶華[7]將30名45～74歲的COPDⅡ～Ⅲ級(jí)穩(wěn)定期合并有肺間質(zhì)纖維化的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組給與沙美特羅/丙酸氟替卡松(舒利迭)50/500μg粉吸入劑，每次1吸，每日2次，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯免煎劑，治療3個(gè)月后觀察兩組患者用藥前后癥狀、體征、肺功能、影像學(xué)改變等指標(biāo)，進(jìn)行臨床-影像-生理(CRP)評(píng)分，結(jié)果顯示試驗(yàn)組CRP總分、臨床評(píng)分(C)、影像評(píng)分(R)、生理評(píng)分(P)均較對(duì)照組降低(P<0.05)，提示補(bǔ)陽還五湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化患者的臨床癥狀、肺功能均有一定改善作用，對(duì)延緩影像學(xué)改變亦有一定幫助。李耿[8]將72例COPD合并肺性腦病的患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予吸氧、抗感染、解痙平喘排痰、無創(chuàng)機(jī)械通氣等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予口服或胃管鼻飼補(bǔ)陽還五湯，觀察治療后患者意識(shí)及血?dú)庵笜?biāo)變化，結(jié)果顯示治療組有效率(91.67%)明顯高于對(duì)照組(63.89%)(P<0.05)，且治療組PaO2和PaCO2也明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示補(bǔ)陽還五湯能明顯改善COPD合并肺性腦病患者的臨床癥狀和體征，改善酸堿失衡，提高PaO2，降低PaCO2，提高搶救成功率。

1.3 肺間質(zhì)纖維化

該病是由多種原因引起的彌漫性肺部炎癥性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，也可累及肺泡上皮細(xì)胞及肺血管。以肺間質(zhì)細(xì)胞的增生和膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積為主要表現(xiàn)，至今發(fā)病機(jī)制不明，且沒有理想的治療方法[9]。楊晗等[10]將144只健康雄性SD大鼠隨機(jī)分組，一次性氣管滴注博來霉素復(fù)制肺纖維化大鼠模型，采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法(PT-PCR)檢測(cè)大鼠肺組織TGF-β1 mRNA、Smad3 mRNA的表達(dá)，結(jié)果提示補(bǔ)陽還五湯可以明顯改善模型大鼠肺組織肺泡炎和肺纖維化程度，抑制博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1 mRNA、Smad3 mRNA的表達(dá)上調(diào)，從而減輕肺纖維化程度。王飛等[11]將大鼠氣管內(nèi)一次性注入博來霉素制備肺纖維化模型，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清及肺泡巨噬細(xì)胞(AM)培養(yǎng)上清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，結(jié)果顯示模型組各期支氣管肺泡灌洗液(BALF)細(xì)胞計(jì)數(shù)及BALF上清中TNF-α含量較正常對(duì)照組明顯升高，補(bǔ)陽還五湯組較模型組明顯降低，提示抑制TNF-α的釋放可能是補(bǔ)陽還五湯防治肺纖維化的機(jī)制之一。

2 防治呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制探討

2.1 改善血液流變學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)

慢阻肺、肺間質(zhì)纖維化及肺心病患者均存在輕重不等的血流瘀滯狀況[12-14]，即中醫(yī)之血瘀證。補(bǔ)陽還五湯可明顯改善血液的濃、黏、凝、聚狀態(tài)，對(duì)血液流變學(xué)的多項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善作用[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)陽還五湯可以降低高、中、低切變率下的全血黏度、血漿黏度，減輕紅細(xì)胞壓積，降低纖維蛋白原濃度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力[16]。李偉等[17]加用補(bǔ)陽還五湯治療肺心病合并高黏血癥，結(jié)果證實(shí)補(bǔ)陽還五湯能明顯改善患者的血液流變學(xué),糾正血液的高凝狀態(tài), 抑制血栓形成，從而有利于改善心肺功能。

2.2 抑制血小板聚集、抗血栓形成

慢阻肺、肺間質(zhì)纖維化及肺心病患者發(fā)病或病情加重均與血栓形成密不可分[18-20]。血栓形成的病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一是內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，在病理狀態(tài)下，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或激惹時(shí)可激活血小板并引起其黏附，同時(shí)使抑栓物質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)及其受體系統(tǒng)功能降低，而促栓物質(zhì)如內(nèi)皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)合成增加或活性增強(qiáng)[21-22]。張繼平等[23]對(duì)補(bǔ)陽還五湯體內(nèi)外血小板活化因子( PAF)含量及其受體活性以及血小板聚集功能等方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯體外給藥能明顯抑制PAF誘導(dǎo)的家兔血小板聚集反應(yīng)。張小鴻等[24]綜述報(bào)道，補(bǔ)陽還五湯中的黃芪能多成分、多靶點(diǎn)地保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與黏附，調(diào)節(jié)內(nèi)皮活性物質(zhì)分泌，改善血管內(nèi)皮舒張功能，促進(jìn)一氧化氮(NO)產(chǎn)生。同時(shí)徐軍[25]報(bào)道補(bǔ)陽還五湯方中其他單味藥也通過對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞受損后所表達(dá)的促栓因子(如TXA2、ET等)的影響,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，達(dá)到抗血栓形成的目的。

2.3 調(diào)節(jié)免疫

朱曉晨[26]將30只小鼠隨機(jī)分為正常組、模型組和治療組，治療組給予補(bǔ)陽還五湯, ELISA法測(cè)循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)的含量, 觀察檢測(cè)T淋巴細(xì)胞E花環(huán)形成率, 吞噬細(xì)胞的吞噬率等指標(biāo)，結(jié)果顯示補(bǔ)陽還五湯治療組的循環(huán)免疫復(fù)合物的含量、E花環(huán)形成率、吞噬細(xì)胞的吞噬率與模型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) , 提示補(bǔ)陽還五湯可提高機(jī)體免疫力, 對(duì)于臨床中利用補(bǔ)陽還五湯提高患者的免疫狀態(tài)有著重要的指導(dǎo)意義。閆琪[27]在西藥治療的基礎(chǔ)上, 口服加味補(bǔ)陽還五湯(補(bǔ)陽還五湯加陳皮、白術(shù))治療20例老年急性發(fā)作期的慢性肺心病患者1個(gè)月, 觀察其治療前后外周血 T 淋巴細(xì)胞亞群及右室功能的變化, 并與20例單純使用西藥治療的老年患者進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果顯示治療后老年肺心病患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群和右室功能明顯改善(P<0.01或P<0.001) , 且加味補(bǔ)陽還五湯組優(yōu)于單純西藥治療組(P<0.05或P<0.001) 。提示加味補(bǔ)陽還五湯能夠良好調(diào)節(jié)老年慢性肺心病患者的免疫功能, 改善右心室功能。

2.4 抗氧化作用

有研究[28]證明抗氧化劑在肺纖維化動(dòng)物模型和IPF的試驗(yàn)治療中都有抗纖維化作用。同時(shí)慢阻肺的發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激機(jī)制，說明氧化應(yīng)激增加與兩病發(fā)病密切相關(guān)。石關(guān)桐等[29]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯可以保護(hù)氧化酶活性, 清除缺血缺氧組織所產(chǎn)生的大量自由基,抑制自由基介質(zhì)的脂質(zhì)過氧化連鎖反應(yīng), 穩(wěn)定細(xì)胞膜, 從而促進(jìn)損傷細(xì)胞的恢復(fù)。邢三麗等[30]的研究也證實(shí)了上述結(jié)論。

3 結(jié)語

補(bǔ)陽還五湯“補(bǔ)”“通”兼施，可以從疾病的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，是治療慢阻肺、肺心病、肺間質(zhì)纖維化等疾病良好的輔助藥，但目前對(duì)于補(bǔ)陽還五湯在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究尚有一些不足之處 ,主要表現(xiàn)在：①研究的廣度不夠，目前研究多集中在慢阻肺、肺心病、肺間質(zhì)纖維化上，對(duì)其他呼吸系統(tǒng)疾病的研究較少；②研究深度不夠，尚可進(jìn)一步從基因、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及分子水平等方面著手研究。同時(shí)應(yīng)針對(duì)不同的疾病采取最適當(dāng)?shù)呐湮榧皠┝俊┬驼{(diào)整。

[1] 葛均波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013,110.

[2] 葉曉芳,劉雙,楊京華.肺心病患者血漿D-二聚體水平和肺動(dòng)脈收縮壓及二氧化碳分壓的相關(guān)性分析[J].心肺血管病雜志,2008，27(2):89.

[3] 吳文娜,王良興,陳少賢.慢性阻塞性肺病患者血沉、紅細(xì)胞壓積、D-二聚體、肺動(dòng)脈收縮壓的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(19):3238.

[4] 孫智霞.補(bǔ)陽還五湯佐治肺心病的療效及其對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(12):285-288.

[5] 陳奎.加味補(bǔ)陽還五湯對(duì)慢性肺源性心臟病血漿內(nèi)皮素-1的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2008,17(2):163-176.

[6] 許堅(jiān),許桂媚.慢性阻塞性肺疾病急性加重期與與血瘀證關(guān)系的研究[J].新中醫(yī)，2011,43(3):29-30.

[7] 陳寶華,補(bǔ)陽還五湯治療慢性阻塞性肺疾病合并肺間質(zhì)纖維化的臨床觀察[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué),2013.

[8] 李耿.補(bǔ)陽還五湯佐治慢性阻塞性肺病合并肺性腦病36例臨床分析[J].西部中醫(yī)藥,2012,25(4):62-63.

[9] 張麗,鄒立群.肺纖維化的治療現(xiàn)狀及展望[J].腫瘤預(yù)防與治療,2009,22(1):100.

[10] 楊晗,王飛,王全林,等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1/Smad3表達(dá)的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(24):240-244.

[11] 王飛,陳平,曹國萍,等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)肺纖維化大鼠肺泡巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子的影響[J].中藥藥理與臨床,2005,21(3):5-7.

[12] 張偉,谷明明.血瘀與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性探討[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,18(7):3-5.

[13] 龔婕寧.養(yǎng)肺活血法治療肺纖維化組方用藥規(guī)律辨析[J].浙江中醫(yī)雜志,2004,39(10):438.

[14] 劉永平.從瘀論治慢性肺源性心臟病體會(huì)[J].新中醫(yī)，2011,43(12):133.

[15] 付振,張念平,時(shí)曉東,等.補(bǔ)陽還五湯的藥理研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2010,7(6):178-179.

[16] 肖洪彬,王駿,劉麗萍,等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)老齡大鼠血液流變學(xué)的影響研究[J].中藥藥理與臨床,2007,23(5):21-22.

[17] 李偉,孫建.加用補(bǔ)陽還五湯治療慢性肺源性心臟病合并高粘血證26例[J].廣西中醫(yī)藥,2007,30(2):14-15.

[18] 許堅(jiān),許桂媚.慢性阻塞性肺疾病急性加重期與血瘀證的關(guān)系研究[J].新中醫(yī),2011,43(3):29-30.

[19] 謝美云，張素云，金蘭花，等.肺心病急性加重期溶栓治療的療效[J].臨床肺科雜志，2003,12(4):333-334.

[20] 丘韶校,徐平,宋衛(wèi)東.特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展[J].罕少疾病雜志,2009,16(2):54-57.

[21] DADIK VARON D, TAMARIN I, ZIVETIN A,et al.Homoeysteine and oxidized low density lipopmtein enhanced platelet adhesion to endothelial cells under flow condition:distince mechanisms of thrombogenic modulation[J].Thromb Haemost,2000,83(2):338-344.

[22] PEARSON JD.Endothelial cell function and thrombosis[J]. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol,1999,12(3)：329-341.

[23] 張繼平，李長齡,郭欣欣,等.補(bǔ)陽還五湯注射液對(duì)PAF誘導(dǎo)的家兔血小板聚集功能的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2000,7(3):36-37.

[24] 張小鴻,徐先祥,汪寧卿.黃芪保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國藥學(xué)雜志,2013,48(18):1526-1530.

[25] 徐軍,齊法蓮.黃芪對(duì)心血管疾病的藥用價(jià)值及作用機(jī)制[J].放射免疫學(xué)雜志,2004,17(2):135-136.

[26] 朱曉晨,田昕,楊傲然,等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)氣虛血瘀型小鼠免疫功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].世界中醫(yī)藥,2010，5(1):67-68.

[27] 閆琪,李麗賢,姜麗紅,等.加味補(bǔ)陽還五湯對(duì)老年慢性肺心病患者細(xì)胞免疫功能和右心室功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2003,23(10):680-681.

[28] BEHR J,M AIER K, DEGENKOLB B, et al. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis:ad junctive therapy to maintenance immunosuppression[J].Am J Respir Crit Care Med,1997,156(6):1897.

[29] 石關(guān)桐,石印玉,李文凱,等.補(bǔ)陽還五湯對(duì)周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,1997,5(5):1-3.

[30] 邢三麗,李振華,孫晉,等.補(bǔ)陽還五湯的抗氧化作用[J].解剖學(xué)雜志,2005, 28(5):529-531.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

2014-10-11

張先元(1988-),女,成都中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生,研究方向?yàn)楹粑∨c老年病臨床研究。

董滟(1961-),女, 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)楹粑到y(tǒng)疾病的治療。

R256.1;R714.253

A

1673-2197(2015)03-0063-03

10.11954/ytctyy.201503026