江依帆 趙敏

◆藥事法苑

超藥品說明書用藥的相關法律問題

江依帆 趙敏

藥品說明書是一定時期內(nèi)醫(yī)療水平的總結或診療指導規(guī)范袁滯后于臨床實踐的發(fā)展與更新袁需要不斷地更新遙超藥品說明書用藥的現(xiàn)象一直存在袁這種行為存在法律風險遙通過制訂全國統(tǒng)一的超藥品說明書用藥的相關指南堯建立超藥品說明書用藥的醫(yī)院內(nèi)部審查制度堯加強超說明書用藥時患者知情同意權的保護堯強化藥品生產(chǎn)企業(yè)完善藥品說明書的法律義務堯規(guī)范醫(yī)師臨床用藥行為及建立和推廣超藥品說明書用藥的醫(yī)療意外保險等措施袁以從根本上規(guī)范醫(yī)生的相關行為袁更合理地保護醫(yī)患雙方的合法權益遙

超藥品說明書用藥；法律問題；法律解決

在我國，臨床醫(yī)師需要按照藥品說明書的內(nèi)容開具處方，藥品說明書對于安全用藥關系重大。但由于藥品說明書的內(nèi)容具有滯后性和不完整性的特點，因此存在超說明書用藥問題。在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會上發(fā)布的報告指出，全球21%已批準藥物有超說明書用藥情形；其中，在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中的比例高達50%～90%。

超藥品說明書用藥具有一定的合理性和必要性甚至合法性，它在一定程度上有利于挽救公眾的生命健康，但須給予醫(yī)務人員明確的制度規(guī)制與法律保障，才能使超藥品說明書用藥趨利避害，發(fā)揮預期效果。

一、“超藥品說明書用藥”的概念及其現(xiàn)狀與臨床表現(xiàn)

（一）野超藥品說明書用藥冶的概念

藥品說明書規(guī)定了藥品的最基本的信息，《藥品管理法》第五十四條明確規(guī)定了藥品說明書所應該包括的內(nèi)容，如藥品的成分、規(guī)格、用法用量、適應證或功能主治、禁忌、不良反應及注意事項等內(nèi)容，是經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理部門審核批準的公開性藥品指導文件，是指導臨床正確使用藥品的技術性資料和法律依據(jù)。

本文所討論的“超藥品說明書用藥”是指超出藥品監(jiān)管部門批準的藥品說明書規(guī)定的藥品適應證、使用劑量、療程、給藥途徑或人群等的藥品用法。

（二）超藥品說明書用藥的現(xiàn)狀

在實踐中，醫(yī)師常常會對病情進行最全面評估后，按照臨床實踐經(jīng)驗給患者用藥，有時會超出藥品說明書規(guī)定的適應證、用法用量甚至禁忌來使用藥物；當前，國內(nèi)外藥物治療中超說明書用藥是普遍現(xiàn)象，普通成人用藥中有7.5%～40%；[1]《美國醫(yī)學會會志》披露，在美國，每一年約有40%～60%的處方藥被用于“未經(jīng)FDA批準的用途”。統(tǒng)計顯示，住院兒科患者中超說明書用藥占有50%～90%。2013年中國藥理學會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風險管理學組對全國45家醫(yī)院進行“超說明書用藥調查”，結果顯示，24家醫(yī)院填報的1652項超說明書用藥涉及的998個藥品，超適應證用藥的有90.4%，超用藥劑量和頻率有21.1%，超用藥途徑有9.3%，超藥品的使用人群的有3.9%。[2]有時超說明書用藥會給患者帶來不良反應、造成死亡等嚴重的后果和醫(yī)療糾紛，有時也可以帶來好的療效。明確規(guī)定超說明書用藥的條件及程序，有助于規(guī)范醫(yī)師的臨床治療行為，既利于維護醫(yī)師的治療權的實現(xiàn)，也有利于更好維護患者的生命健康權利。

（三）超藥品說明書用藥的臨床表現(xiàn)

超說明書用藥在臨床中主要表現(xiàn)為以下五種情形：

第一，超適應證用藥。即將藥品用于該藥說明書適應證中沒有的病癥。超適應證用藥在臨床上出現(xiàn)的最多。如甲氨蝶呤在藥典中規(guī)定用于治療惡性腫瘤和銀屑病，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，其有很好的抗炎和免疫抑制作用，且副作用小和安全性大，近年來已廣泛用于治療類風濕性關節(jié)炎，我國藥典至今還未增加此用法，而美國FDA于1991年批準甲氨蝶呤用于治療成人嚴重的類風濕關節(jié)炎。還如，環(huán)孢菌素A對比1997年的用法，2003年的說明書用法除了預防腎、肝、心臟的同種移植后的排斥反應之外增加了兩種，就是類風濕性關節(jié)炎和銀屑病。而這兩種用法在2003年之前都屬于說明書之外的用法。

第二，超劑量用藥。即超出說明書用藥的規(guī)定劑量用藥。如只有用足夠大劑量的阿托品才能使患者達到“阿托品化”的指征而解除有機磷中毒癥狀，但這樣會超過極量。

第三，超給藥途徑用藥。藥物有多種給藥途徑，包括口服、靜脈注射、直腸灌注、滴眼等。每種給藥途徑均有其特殊目的，不能隨意改變，否則會影響療效。改變用藥途徑就是將藥品說明書規(guī)定的一種給藥途徑如注射改變?yōu)槠渌缈诜鹊?。如氯化鉀注射液本來是靜脈滴注的給藥途徑但臨床上也有用于口服的。

第四，超適應人群用藥。藥品說明書上一般都會寫明本藥品的適應人群，如成人或兒童。超適應人群用藥是指超出說明書規(guī)定的適應人群范圍用藥。如將原本適用于成人的藥物用于兒童。如氟西?。ò賾n解）說明書規(guī)定的適應人群是成人，但美國FDA已經(jīng)批準用于8歲及以上兒童重度抑郁癥的治療；我國廣東省藥學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄》（2015版）也推薦適用于8歲以上兒童及青少年。

第五，超聯(lián)合用藥范圍用藥。在臨床治療中，涉及到許多藥物的聯(lián)合使用，一些藥品說明書會寫明本藥品能與某種藥物聯(lián)合使用，或者與某類藥物聯(lián)合使用存在禁忌。超聯(lián)合用藥范圍用藥就是指超出了說明書規(guī)定的聯(lián)合用藥的種類來用藥。如多西他賽說明書規(guī)定預服藥物只包括糖皮質激素類，如地塞米松；但美國FDA批準與順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合用于成人晚期胃癌的治療；我國廣東省藥學會發(fā)布的《超藥品說明書用藥目錄》（2015版）也推薦了聯(lián)合5-氟尿嘧啶和順鉑的用藥規(guī)范。

二、超藥品說明書用藥的原因

（一）藥品說明書的原因

藥品管理的相關法律嚴格規(guī)定了藥品說明書記載的項目和內(nèi)容，但說明書本身仍然不可避免地存在著滯后于臨床實踐的缺陷，并影響臨床指導用藥。醫(yī)學是在實踐中不斷發(fā)展的學科，而藥品說明書的內(nèi)容需要長期的臨床論證。許多具備循證醫(yī)學證據(jù)對患者治療有利、已經(jīng)在臨床普遍使用的用法尚未加進說明書，而在臨床論證期間就屬于超范圍用藥。

（二）醫(yī)師原因

一些醫(yī)師因為其專業(yè)的局限性，主要關注藥物的藥理作用和治療效果，而對于藥物的理化性質比如酸堿度、氧化性、還原性、滲透壓等不太了解和熟悉，不能準確判斷藥物的使用；甚至深受醫(yī)藥代表對藥品療效介紹的影響，濫用了藥物。

（三）患者原因

有些患者受到外界因素如藥品廣告和其他病友的影響，以及自身疾病疼痛難以忍受或醫(yī)保報銷的因素，盲目強調自己的知情同意選擇的權利，強烈要求醫(yī)師尊重自己的決定，要求醫(yī)師超藥品說明書用藥。

（四）藥師原因

實踐中，大多數(shù)醫(yī)院極少強調藥師對于醫(yī)師用藥的監(jiān)督與制約，難以做到對藥物臨床使用的把關，藥師依然只是單純地憑方發(fā)藥。其實《處方管理辦法》第三十六條明確規(guī)定了藥師審核處方的職責，“藥師經(jīng)處方審核后，認為存在用藥不適宜時，應當告知處方醫(yī)師，請其確認或者重新開具處方。藥師發(fā)現(xiàn)嚴重不合理用藥或者用藥錯誤，應當拒絕調劑，及時告知處方醫(yī)師，并應當記錄，按照有關規(guī)定報告?！彼运帋煈敿訌娐男凶陨砺氊煹囊庾R，提高自身專業(yè)水平，承擔起審方的職責；對于不符合用藥規(guī)范的處方，明確指出，并告知患者要求醫(yī)生更改處方并簽名。

（五）藥品生產(chǎn)企業(yè)原因

藥品上市前研究的病例較少，研究時間短，實驗對象、年齡嚴格控制和研究目的單一，使得上市藥品安全性信息和適應證不可能非常完整；隨著藥品上市，臨床適用病例的增加，藥品適應證和主治功效都會有所變化，這就要求說明書隨之修改；但上市藥品如果要修改說明書，藥品生產(chǎn)者需要為藥品新的用法用量提供大量安全性和有效性的數(shù)據(jù)，由此耗費大量的時間和成本，造成很多制藥公司沒有積極地修改說明書。

三、超藥品說明書用藥的法律問題

（一）目前缺乏直接關于超藥品說明書用藥的法律規(guī)范

1.欠缺相關法律規(guī)定。

實踐中的超說明書用藥合理與不合理的情況都存在，甚至有的超說明書用藥的安全性和療效更優(yōu)。我國現(xiàn)有法律法規(guī)只籠統(tǒng)規(guī)定了遵守法律法規(guī)及診療護理規(guī)范，而說明書就屬于診療護理規(guī)范的范疇，

那說明書中的“可遵醫(yī)囑用藥”的規(guī)定也就具有了法律意義。但醫(yī)囑的用藥是必須遵守藥品說明書的規(guī)定，還是可以根據(jù)臨床醫(yī)療水平的發(fā)展超說明書用藥，并沒有具體而明確的規(guī)定；也未提及可以超說明書使用藥物的前提條件和責任義務。超藥品說明書的界定標準仍不明確，而醫(yī)師超藥品說明書范圍指導患者用藥，是否都是違反相關法律規(guī)定仍存在爭議。

2.各類行政法規(guī)規(guī)定缺乏可操作性。

《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十二條：“醫(yī)師在職業(yè)活動中履行下列義務:遵守法律、法規(guī)，遵守技術操作規(guī)范?！薄短幏焦芾磙k法》第十四條也規(guī)定:“醫(yī)師應當根據(jù)醫(yī)療、預防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方?！币陨戏煞ㄒ?guī)均強調醫(yī)師在執(zhí)業(yè)活動中應當遵循法律法規(guī)和藥品說明書、診療規(guī)范等相關文件的內(nèi)容，對藥品說明書臨床用藥指導作用的重要性予以肯定。

但《處方管理辦法》第六條第九款又規(guī)定：“藥品用法用量應當按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用，特殊情況需要超劑量使用時，應當注明原因并再次簽名?！贝藯l法律規(guī)定許可了臨床醫(yī)師在特殊情況可以超劑量用藥，為超藥品說明書使用藥物提供了法律依據(jù)。但這個規(guī)定沒有對超說明書用藥時所指的“特殊情況”進行明確規(guī)定，使得臨床醫(yī)師在臨床實踐中無法準確判斷超說明書用藥的法律界限和情形，更多地依賴自己的臨床經(jīng)驗進行醫(yī)學的判斷，這增加了用藥風險，也不利于保障醫(yī)師及患者的利益。

3.藥品生產(chǎn)企業(yè)無法律依據(jù)了解醫(yī)療機構用藥環(huán)節(jié)。

《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》和《藥品標簽說明書管理辦法》從規(guī)定藥品生產(chǎn)者義務的角度規(guī)定了藥品說明書的完整性和科學性要求，但對于醫(yī)療機構是否嚴格遵守藥品說明書的規(guī)定使用藥物及其后果，生產(chǎn)企業(yè)無法及時了解臨床用藥信息也無法據(jù)此進行進一步的用藥研究。

4.“臨床用藥的專家共識”法律效力有限。

《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十二條及《處方管理辦法》第十四條的兩款規(guī)定，可以理解為認可臨床醫(yī)師在臨床工作中將技術操作規(guī)范或診療規(guī)范與藥品說明書并列作為臨床工作的依據(jù)，而以上技術操作規(guī)范或診療規(guī)范包括食品藥品監(jiān)督管理部門審核批準的藥品說明書、國家藥典委員會編撰的《臨床用藥須知》，也可以包括醫(yī)藥書刊或由專業(yè)委員會制訂的具有權威性的“處方集”或“專家共識”。那么“臨床用藥的專家共識”作為對臨床用藥實踐的評估與總結，應該屬于診療規(guī)范，對“共識”的遵守可以認為是對執(zhí)業(yè)醫(yī)師義務的合理履行?！芭R床用藥的專家共識”在一定范圍內(nèi)可以作為臨床醫(yī)師超說明書用藥的依據(jù)及免責條款，但其法律效力很低，能否在司法實踐中被采信尚存疑問。更何況，目前已有的“臨床用藥的專家共識”還是地方性或學術團體的行為。如廣東省藥學會印發(fā)的《超說明書用藥目錄(2015年版)》，雖然其中提供的超說明書用藥的依據(jù)包括了FDA說明書、循證醫(yī)學證據(jù)、歐美等國已批準的用藥途徑、國內(nèi)相關疾病診斷及治療指南等，但因為只是廣東省的專家共識，不具有全國的適用性。

（二）目前司法實踐中苛求醫(yī)師責任

由于《處方管理辦法》中并沒有針對超藥品說明書用藥的“特殊情況”進行具體的說明，臨床醫(yī)師還是無法準確掌握超與不超、用與不用的界限。這也導致鑒定機構沒有明確的法律依據(jù)來判斷超說明書用藥是否存在過錯，也讓法院無法判斷；又或者很多不是臨床專業(yè)的鑒定人員機械依據(jù)說明書或者藥典而不是依據(jù)臨床實踐進行評判和鑒定，以“藥品說明書=診療規(guī)范”，超說明書用藥就是不符合規(guī)范的思維邏輯，往往認定超說明書用藥存在過錯，法院也據(jù)此往往判決醫(yī)方敗訴，承擔賠償責任。但從醫(yī)療損害責任的構成條件及舉證責任的分配上來講，患者用藥后發(fā)生損害，沒有充分的證據(jù)證明醫(yī)師超說明書用藥是不安全不合理的就認定醫(yī)方存在過錯，判決醫(yī)院承擔賠償責任，這不合理也不應受到法律的保護。

因此，不能簡單地將超說明書用藥就算“違法”作為籠統(tǒng)的過錯判定標準來確定賠償責任，這樣不利于醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展及患者健康權益的保護。

（三）超藥品說明書用藥存在倫理問題

1.臨床試驗超說明書用藥。

雖然有臨床試驗研究的相關立法和管理規(guī)范，但臨床試驗過程卻缺乏相應的監(jiān)督，醫(yī)師成為臨床試驗中的主導者。即使患者簽署了臨床試驗的知情同意書，但在實驗過程的每一環(huán)節(jié)，醫(yī)師很少再去進行詳細的說明告知；而且也不能避免有些醫(yī)師為了臨床科學研究而超說明書給患者用藥，從而侵犯患者的相關權利。

2.無科學依據(jù)超說明書用藥。

醫(yī)學是一門不斷發(fā)展的循證科學，疾病的種類也是紛繁復雜且千變?nèi)f化，而臨床診療常規(guī)和治療指南更新速度很慢。醫(yī)師有時通過個人臨床經(jīng)驗的積累判斷病情予以治療，導致可能沒有完善且合理的醫(yī)學實驗依據(jù)就進行用藥，加大了患者的就醫(yī)風險。

3.超說明書用藥侵犯患者知情同意權。

目前患者的知情同意權的保護并沒有全面的落實，大型醫(yī)院的手術前談話及特殊治療前溝通做得比較好。但在超藥品說明書用藥方面，許多醫(yī)院及醫(yī)師不會對患者進行特別的解釋和說明。

（四）藥企未依法更新藥品說明書

國家食品藥品監(jiān)督管理部門對藥品說明書內(nèi)容的改變有較嚴格的規(guī)定，如果要增加新的適應證進入原有的藥品說明書，需要生產(chǎn)企業(yè)進行相關的臨床前及臨床研究，提供大量相關數(shù)據(jù)，這就需要耗費很多的研究資金，還需經(jīng)漫長的審批過程。雖然《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》第十四條規(guī)定:“藥品說明書應當充分包含藥品不良反應信息，詳細注明藥品不良反應?！钡覈幤笃毡樽灾餮邪l(fā)新藥能力較差，一般直接引進或改良藥物，缺乏對已上市藥物進行進一步研究的動力，導致很多藥品說明書不能及時更新，說明書對指導臨床合理用藥的價值隨著上市時間的推移而大大降低。很多藥企為了便宜省事、規(guī)避責任都會在藥品說明書中注明“請遵醫(yī)囑或在醫(yī)師指導下購買”；且由于缺乏相應人群的實驗數(shù)據(jù)，在藥品說明書中籠統(tǒng)地用“兒童用量酌減”“老年人及肝腎功能不全者用量酌減”等詞句，但具體怎么“酌減”沒有更詳細的說明。

四、國外超藥品說明書用藥的法律規(guī)制及其啟示

全世界目前只有美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本7個國家對于超說明書用藥相關問題進行了立法，除印度禁止超說明書用藥外，其余6國均允許合理的超說明書用藥，但僅英國和愛爾蘭明確規(guī)定了超說明書處方權。美國FD、ASHP、英國HMRA、德國聯(lián)邦藥品法、意大利、荷蘭MEB、澳大利亞、新西蘭、日本、南非及中國廣東省藥學會等10個國家或地區(qū)的政府部門或學術組織發(fā)布了與超藥品說明書用藥的相關指南或建議。

（一）美國

美國醫(yī)院藥師協(xié)會（AHFS）規(guī)定超藥品說明書用藥是指適應證、給藥方法或劑量在美國食品藥品管理局(FDA)批準的藥品說明書之外的用法。1982年4月，美國FDA為了支持藥企研究藥品的更多用法在藥品公報上發(fā)表了一則題為“獲批準藥物用于非標簽適應證的使用”的聲明：只要藥品獲得批準上市銷售，醫(yī)生使用該藥物不局限于說明書內(nèi)容。且美國FDA認為如果超說明書用藥是合理的并可能是標準的治療方案的，那么醫(yī)師可以從藥品公司獲得說明書之外用法的相關資料。因為有時“非標簽規(guī)定的”用法也是有效的并被廣泛報道過的，所以FDA不強制醫(yī)師行為。美國藥典委員會定期更新的Drug Information，由美國藥典委員會顧問小組根據(jù)當前的文獻資料、臨床實踐中的用法及合理用藥等知識，將“藥品說明書用法”和“說明書之外的用法”列為“已接受的用法”，而“不合適的用法（inappropriate uses）”“未被驗證的用法（unproveduses）”及“過時的用法（obsolete uses）”等，則被列入“不可接受的用法（unaccepted uses）”。

另外美國醫(yī)院藥師協(xié)會(ASHP)和醫(yī)療保險協(xié)會不僅支持合理的超說明書用藥行為，還積極合作解決有關報銷問題。美國超藥品說明書用藥的官方舉例來自于AHFS用藥手冊(AHFS DI)還有其他?？扑幬锸謨裕绺鲄f(xié)會聯(lián)合發(fā)布的抗腫瘤藥物超說明書用藥信息。因此有人建議設立全國統(tǒng)一的獨立機構負責統(tǒng)計藥品各種信息并及時更新藥品說明書。

（二）英國

英國《藥品法》(The Medicines Act1968)規(guī)制藥品生產(chǎn)、銷售或供應，后來《藥品法》并入歐洲法律(EEC Directive65/65)。英國規(guī)定醫(yī)生、牙醫(yī)、獨立的非醫(yī)學處方者及補充處方者均可超說明書用藥，并由藥師進行調配。藥品生產(chǎn)企業(yè)會承擔使用因藥品本身缺陷發(fā)生不良事件和說明書內(nèi)用法的相關責任。因超說明書用藥受到傷害的生產(chǎn)企業(yè)不承擔責任，而應該向醫(yī)生或藥師索賠。英國在《英國國家處方集》和《英國國家兒童處方集》舉例相關藥品。英國國家醫(yī)療服務體系（National Health Service，NHS）制定了《NHS未批準及超標簽用藥指南》，該指南為那些未獲準進入英國市場的藥品以及藥品的超說明書使用提供指導性方針、操作程序及參照標準。

（三）印度

雖然印度禁止超說明書用藥，但印度國內(nèi)存在較大爭議。印度醫(yī)學會和印度產(chǎn)科和婦科醫(yī)師聯(lián)盟支持允許具有科學依據(jù)的超說明書用藥。但有觀點認為，首先超說明書用藥不安全，可能會會導致藥品濫用，從而增加藥物不良事件，導致患者死亡；其次印度經(jīng)濟不發(fā)達，居民受教育程度低，難以落實知情同意，所以不能在印度完全照搬西方國家做法。[3]

（四）意大利

意大利相關法律規(guī)定:有有效性證據(jù)表示的長期嚴重不良預后，影響生活質量且目前尚無藥物治療的疾病，可以嘗試試驗性藥物。[4]

（五）日本

日本厚生勞動省文件指出:超說明書用藥可以國外實例及國外藥品說明書或相關政府機構發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)。[5]

日本厚生勞動省規(guī)定:有醫(yī)學研究的學術論文資料，且在海外已被證實的超說明處方，可酌情免除修改說明書所需進行的臨床試驗。

（六）澳大利亞

澳大利亞新南威爾士治療咨詢組New South Wales Therapeutic Advisory Group(NSW TAG)于2003年和2006年發(fā)布了2部關于超藥品說明書用藥的建議，在建議里對超說明書用藥的“患者知情同意權”作出了詳細而明確的規(guī)定：其一，建議根據(jù)支持超藥品說明書用藥的證據(jù)級別實施不同的知情同意；其二，有高質量證據(jù)的，就實施一般知情同意；其三，無高質量證據(jù)支持時，重點考量藥物潛在利益和風險，獲得特殊使用同意，即不僅應該獲得患者的書面同意，還應該通過醫(yī)院倫理委員會的審查；其四，在患者簽署書面同意書以后，可以單獨為患者進口一種藥以便治療。

（七）啟示

以上對超藥品說明書用藥進行了明確立法的國家的許多做法，可以供我國借鑒：

第一，要通過法律明確規(guī)定是否肯定醫(yī)師及藥師超說明書用藥的權利。在現(xiàn)有已經(jīng)對此進行立法的國家，絕大多數(shù)明確允許了超說明書用藥，授予了醫(yī)師在一定條件下超說明書用藥的權利，這也是解決臨床醫(yī)學不斷發(fā)展而藥品說明書相對滯后、更好適應臨床實際需要的有效對策。

第二，超說明書用藥必須要以循證醫(yī)學、國外藥品說明書或相關政府機構發(fā)布的最新藥品安全性信息為依據(jù)。超說明書用藥畢竟存在較大風險，許多國家都非常強調超說明書用藥的科學依據(jù)，指出醫(yī)生超說明書用藥時，應當掌握科學全面的醫(yī)學證據(jù)，并以此作為是否允許超說明書用藥的依據(jù)，而不是由醫(yī)師自由裁量。

第三，強調超說明書用藥以患者知情同意為必要前提。有的國家更為具體地規(guī)定了根據(jù)支持超藥品說明書用藥的證據(jù)級別實施不同的知情同意，有高質量證據(jù)依據(jù)的，實施一般知情同意；無高質量證據(jù)依據(jù)的，實施特殊的患者知情同意并通過倫理委員會的審查。其中美、英等要求需在經(jīng)倫理委員會或藥事管理委員會批準后才能超說明書用藥。

第四，強調超說明書用藥往往是無替代藥品的情況下，為了保障患者健康或生命利益而使用。這就需要權衡患者獲得的利益大于可能出現(xiàn)的危險，并保證該超說明書的用法是最佳方案。

第五，規(guī)定了超說明書用藥的嚴格程序。許多國家都明確規(guī)定了超說明書用藥的嚴格程序，并明確了超藥品說明書用藥的評判標準及責任承擔。如規(guī)定了超藥品說明書用藥前提(倫理原則)及規(guī)程、醫(yī)務人員職責、企業(yè)職責、保險及賠償制度、監(jiān)測超說明書用藥過程中不良反應等等。

五、解決超藥品說明書用藥問題的辦法

（一）完善超藥品說明書用藥的法律規(guī)制

我國已先后制訂了《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》《處方管理辦法》等多部法規(guī)來規(guī)范臨床藥品的使用，但到現(xiàn)在為止也沒有法律法規(guī)針對超說明書用藥問題做出具體而明晰的規(guī)范。但2012年3月，我國第一部由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的超說明書用藥規(guī)范即廣東省藥學會印發(fā)的《藥品未注冊用法專家共識》還是對我國立法有很強的借鑒作用，它作為診療規(guī)范，反映了當時的臨床醫(yī)療水平，具有一定的法律效力，可以在司法裁判時作參考。

完善相關立法：第一，對超說明書用藥進行法律規(guī)定，明確超說明書用藥的適用條件、評估條件。超藥品說明書用藥適用情況：首先是患者有生命危險或生活質量受影響狀態(tài)；其次是沒有任何合理的可替代藥物；再次適用有合理的科學依據(jù)，如循證醫(yī)學依據(jù)、他國藥典或藥品說明書規(guī)定、會診意見或相關政府機構發(fā)布的最新藥品安全性信息、充分的臨床實踐相關研究報道等等是超說明書用藥的評判標準，并且不是為了試驗研究；最后由醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會批準，并要征得并保護患者的知情同意權。第二，明確規(guī)定超說明書用藥的患者知情同意權行使與限制。根據(jù)科學依據(jù)的權威性差別，分別規(guī)定不同的患者知情同意權。第三，明確規(guī)定超說明書用藥的法律責任的判斷標準及責任承擔。適用過錯責任原則，明確規(guī)定超藥品說明書用藥合理性判定及操作規(guī)范，即醫(yī)學實踐的科學信息作為判斷超說明書用藥是否存在過錯的依據(jù)。醫(yī)師有高質量循證醫(yī)學依據(jù)的超說明書用藥，不應判定存在過錯，承擔賠償責任。第四，明確規(guī)定醫(yī)療機構制定超說明書用藥的內(nèi)部管理制度，同時規(guī)定超說明書用藥的不良反應監(jiān)測制度；并督促藥企不斷搜集超說明書用藥的信息，并進行研究，及時更新藥品說明書。

（二）制訂全國統(tǒng)一的超藥品說明書用藥的相關指南

借鑒廣東省藥學會的有益做法，國家衛(wèi)生行政部門推動專業(yè)學術團體如中華醫(yī)學會、中國藥理學會，根據(jù)臨床用藥實踐及國際藥物使用的科學發(fā)展，定期發(fā)布超說明書用藥藥物目錄及指南，以此推動我國的超藥品說明書用藥的規(guī)范化進程。

（三）建立超藥品說明書用藥的醫(yī)院內(nèi)部審查制度

《三級綜合醫(yī)院評審標準實施細則（2011年版）》要求，各醫(yī)療機構需建立超說明書用藥管理的規(guī)定與程序，但臨床實踐中，有些超說明書用藥是根據(jù)診療指南的推薦或有較充分的臨床證據(jù)，有些則是缺乏相關證據(jù)的盲目應用，醫(yī)療機構對超說明書用藥缺乏統(tǒng)一的管理。醫(yī)院內(nèi)部應當制定相關規(guī)章制度，由醫(yī)院的藥事專家委員會及倫理委員會對超說明書用藥進行嚴格的科學性審查、倫理審查，審查擴大適應證的藥理學依據(jù)、藥物毒理、藥物風險。并全面實行備案管理，對具體醫(yī)療實例進行備案，在此基礎上制訂醫(yī)院的超說明書用藥的目錄及指南，指導醫(yī)師的臨床用藥。

（四）強調超說明書用藥時患者知情同意權的保護

醫(yī)生在超說明書用藥前，一定要履行說明告知義務，告知患者有沒有替代方案或者保守治療的方案，使用各種治療方式的獲益和風險、包括治療步驟、預后情況及可能出現(xiàn)的危險，然后由患者自己選擇。

如果說明書之外的用法用量沒有被廣泛應用，安全性不高，更應該明確告知患者可能出現(xiàn)的各種不可預測的危險。此時最好跟患者進行認真的視頻談話并簽署知情同意書。對滿足了科學性、倫理性、保障了患者知情同意權的超范圍用藥，不應該苛以法律責任。

（五）強化藥品生產(chǎn)企業(yè)完善藥品說明書的法律義務

藥品生產(chǎn)企業(yè)應依法履行職責，跟蹤研究已上市藥品的臨床效果及適應證的變化，對于新出現(xiàn)的適應證、禁忌證及對癥人群進行相應研究，并根據(jù)研究結果對已上市藥品說明書進行更新修訂，避免因說明書未更新而耽誤患者治療。

政府職能部門對藥品說明書應當嚴格審查，要求藥品說明書盡可能詳盡地記載所有適應證、禁忌、不良反應等等，避免說明書中出現(xiàn)明顯漏洞，大而化之、模棱兩可的情況出現(xiàn)。還應當加強對醫(yī)藥代表和藥品廣告的管理，避免醫(yī)藥代表擴大藥效超范圍推介藥物，避免虛假廣告的宣傳。

（六）規(guī)范醫(yī)師的臨床用藥行為

規(guī)范臨床醫(yī)師超說明書用藥的管理流程。赫爾辛基宣言指出“若醫(yī)生認為新的治療方法能夠治愈疾病、恢復健康或緩解痛苦，那么醫(yī)生有權使用新的治療方法”。但是，醫(yī)生只能是為了患者的最佳利益而采用超說明書用藥，而不能是為了實驗研究或創(chuàng)新治療，只有將患者的利益和生命放在最高位才符合相關法律法規(guī)和醫(yī)學及社會倫理賦予醫(yī)生權利的目的。

醫(yī)生應對患者負責，即醫(yī)生的各種醫(yī)療建議都是為了患者的利益最大化，當醫(yī)生行醫(yī)時，就算是合理用藥也要征得患者同意，更何況是超說明書用法。臨床醫(yī)生在充分了解該藥物的藥理、藥效以及毒副作用等知識后，有充足的相關臨床經(jīng)驗并針對每一位病人的具體情況就風險進行評估以確保用藥的安全。

積極建立完善臨床藥師制度。加強藥師的專業(yè)知識技能和職業(yè)道德的培養(yǎng)，不僅要做到簡單的取藥發(fā)藥，更要對臨床用藥安全把好關，強化臨床藥師在治療中的監(jiān)督和指導作用，加大對超說明書用藥的監(jiān)管力度，從整體上減少不合理用藥來保障用藥安全。

（七）建立和推廣超藥品說明書用藥的醫(yī)療意外保險

建立和推行超說明書用藥的醫(yī)療意外保險制度，當特殊個體因超范圍用藥造成的藥物損害時，可以通過保險獲得救濟。

[1]Gazarian M，Kelly M，Mcphee JR，et al.Off-label Use of Medicines:Consensus Recommendations for Evaluating Appropriateness[J].Med J Aust，2006，185(10):544-548.

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（責任編輯：梅達成）

Legal Issues Related to Off-label Uses

Jiang Yifan Zhao Min

The drug instruction embodies the medical level during a certain period of time and the diagnosis and treatment guidelines，and it needs constant updating.It lags behind the development and updating of clinical practice.Off-label uses long existed，which has some legal risks.We should regulate doctors'related behaviors fundamentally，and protect the legitimate rights and interests of both doctors and patients reasonably by taking the following measures:formulating unified national drug guidelines for off-label uses，building internal review system of off-label uses，strengthening patients informed consent right protection in off-label uses，strengthening pharmaceutical production enterprises'legal obligation of perfecting drug instruction，regulating doctors'clinical drug use，establishing and promoting medical accident insurance for off-label uses，etc..

off-label use;legal issue;legal settlement

江依帆，湖北中醫(yī)藥大學人文學院醫(yī)事法學專業(yè)2011級在讀本科生遙趙敏袁本文通訊作者袁湖北中醫(yī)藥大學人文學院教授袁主要研究方向為衛(wèi)生法學遙