趙雪茹 黃 華

炎癥性腸病的生物治療進(jìn)展

趙雪茹 黃 華

炎癥性腸?。↖BD）是一類(lèi)慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病因目前多認(rèn)為與免疫紊亂有關(guān)，傳統(tǒng)治療對(duì)重癥患者效果不佳。許多臨床研究表明多種生物制劑在促患者黏膜愈合及減少手術(shù)機(jī)率等各方面效果顯著，近年以生物治療為主的“上階梯”治療成為lBD的治療新方案，但使用生物治療的指征應(yīng)根據(jù)患者具體情況個(gè)性化實(shí)施，其安全性也成為研究熱點(diǎn)。

炎癥性腸??；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩?。簧镏委?/p>

炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease,IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩?。–rohn′s disease, CD），是一類(lèi)慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病因尚不十分明確，目前多認(rèn)為與免疫紊亂有關(guān)。近年來(lái)西方及我國(guó)發(fā)病率均有不同程度升高。該疾病癥狀對(duì)患者的生活造成諸多不良影響，醫(yī)療費(fèi)用投入負(fù)擔(dān)重，使治療該病成為急需要解決的問(wèn)題。藥物治療IBD的主要目的是調(diào)節(jié)宿主防御，抑制炎癥應(yīng)答，除了抗菌藥物（如甲硝唑和環(huán)丙沙星）用于改善腸道微環(huán)境以外，其他治療均是基于此目的。現(xiàn)今，改變疾病的自然病史、最大限度地提高生活質(zhì)量已逐漸成為IBD的最終治療目標(biāo)。傳統(tǒng)的治療藥物有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，但對(duì)重癥患者療效不佳。近10余年，隨著TNF等生物制劑的問(wèn)世，給IBD患者也帶來(lái)更多新的有效的治療選擇。本文將對(duì)生物治療的常用藥物及治療方案作一簡(jiǎn)要介紹。

一、生物制劑

1.抗腫瘤壞死因子

TNF-α是一重要的促炎癥細(xì)胞因子，被認(rèn)為是機(jī)體抵抗腫瘤和感染的介質(zhì)，該因子使內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)粘附分子，在炎癥部位聚集單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，發(fā)生細(xì)胞活化并分泌TNF-α及其他炎癥因子，放大炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡、炎癥發(fā)生和纖維組織增生。而抗腫瘤壞死因子目的在于阻斷腫瘤因子的效應(yīng)，從而誘導(dǎo)及維持癥狀的緩解、幫助多余糖皮質(zhì)激素的代謝并使黏膜愈合[1-2]。

臨床上用于治療炎癥性腸病的抗腫瘤壞死因子制劑主要有三種：英夫利昔單抗（Infliximab,IFX）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab,ADA）、妥珠單抗（Certolizumab，CRZ）。

（1）Infliximab

Infliximab是一種通過(guò)基因工程合成的鼠一人嵌合單克隆抗體，有75%人源和25%鼠源蛋白，能夠中和可溶性及跨膜TNF，殺滅表達(dá)TNF-α的細(xì)胞，同時(shí)通過(guò)補(bǔ)體固定、抗體依賴細(xì)胞毒和產(chǎn)生IgG1FC片斷誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，使TNF生成細(xì)胞溶解。根據(jù)美國(guó)FDA關(guān)于infliximab的報(bào)告，infliximab的適應(yīng)證包括:難治性的克羅恩病、激素依賴性的克羅恩病、急性中重度的克羅恩病、慢性難治性的潰瘍性結(jié)腸炎、IBD并發(fā)其他系統(tǒng)性疾?。ㄈ鐝?qiáng)直性脊柱炎、壞疽性膿皮病、慢性葡萄膜炎等）等。

由于infliximab的嵌合抗體特性使其免疫原性低，血藥濃度高而起效快，多數(shù)在2周內(nèi)即可發(fā)揮作用，約50%患者達(dá)到臨床緩解，藥物效應(yīng)可持續(xù)數(shù)周至半年。常規(guī)治療建議使用5 mg/kg靜脈治療（0、2、6周），緩解期可維持治療（1次/ 8周）來(lái)預(yù)防復(fù)發(fā)；如病情復(fù)發(fā)，可將計(jì)量增至10 mg/kg。在美國(guó)，infliximab的輸注時(shí)間為120 min，許多學(xué)者對(duì)其使用方法進(jìn)行了對(duì)比：有研究表明，相對(duì)快速的輸注較輸注時(shí)間為120 min時(shí)產(chǎn)生的副反應(yīng)要少[3]。治療IBD的劑量為5 mg/ kg，7.5 mg/kg，10 mg/kg，輸注時(shí)間為90 min和60 min，并未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，且總治療費(fèi)用較120 min時(shí)有所節(jié)約[4]。

Infliximab治療IBD的效果優(yōu)異。在使用的第8周可降低IBD患者內(nèi)鏡下的分度，增加黏膜愈合幾率，減少糖皮質(zhì)激素的使用或更有可能在使用的30周或者54周時(shí)停用皮質(zhì)類(lèi)固醇，在臨床獲得更好的癥狀緩解[5]，臨床證據(jù)表明，在8～10周后作為維持治療進(jìn)行的注射同樣是有效的[6]，且維持治療其療效優(yōu)于間斷性治療。而在外科治療CD所導(dǎo)致的肛周膿腫中，生物治療逐漸成為重要的輔助方式[6]。有數(shù)據(jù)表明約有80%的CD患者合并有肛周疾病[7]，而常見(jiàn)的肛周區(qū)域的病變包括了肛門(mén)會(huì)陰膿腫和肛門(mén)陰道膿腫[8]，該病變的發(fā)生增加了直腸切除的風(fēng)險(xiǎn)[9]。一些研究表明，infliximab聯(lián)合肛周膿腫手術(shù)治療可使治愈率達(dá)到25%～90%，直腸陰道膿腫治愈率達(dá)到40%～60%[10]。Present DH等[11]的1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)infliximab對(duì)于肛周膿腫有46%的治愈率，明顯高于安慰劑。Gaertner等[12]比較了226例肛周膿腫病例，其中79例合并應(yīng)用infliximab注射和外科手術(shù)，147例僅應(yīng)用外科手術(shù)，發(fā)現(xiàn)兩組均有相似的治愈率，約60%，infliximab注射并沒(méi)有改變整體治愈率。Van der Hagen等[13]的一項(xiàng)研究，包括了17名患者的多步驟治療，包括在麻醉下行引流術(shù)以引流復(fù)發(fā)性的膿腫和新形成的膿腫。其中7名患者僅使用手術(shù)治療，而其余10名患者加上了infliximab注射，在24個(gè)月的治療后，使用了infliximab的患者的治愈率達(dá)到了91%，而單純使用手術(shù)治療的治愈率為71%。此外，給予infliximab可降低需外科切除結(jié)腸手術(shù)的幾率[9]，并可用于CD患者外科手術(shù)之后，給藥措施為在第0、2、6周予5 mg/kg，癥狀可以得到全面的改善。

15年來(lái)infliximab進(jìn)行了各項(xiàng)臨床試驗(yàn)，期間全球也已有近92.5萬(wàn)人使用該藥進(jìn)行治療，在治療各適應(yīng)證時(shí)的安全性和療效已得到證實(shí)。Infliximab同樣對(duì)兒童難治性CD有著顯著的療效，與其他常規(guī)藥物相比，具有有效促進(jìn)兒童患者恢復(fù)體質(zhì)量和生長(zhǎng)、改善兒童骨骼結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)[15]。2007年9月1起，infliximab（類(lèi)克）也正式在中國(guó)上市。隨著上市時(shí)間的延長(zhǎng)，infliximab已被觀察及證實(shí)的主要不良反應(yīng)有：產(chǎn)生infliximab抗體、輸液反應(yīng)及藥物性紅斑狼瘡等，長(zhǎng)期應(yīng)用infliximab可導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷，增加感染結(jié)核桿菌、組織胞漿菌、隱球菌及曲霉菌的風(fēng)險(xiǎn)，一篇近期的綜述[15]回顧了Infliximab孕期使用的先天異常有：脊柱異常，肛門(mén)閉鎖，心臟瓣膜缺損，氣管食管的、腎臟的和四肢的異常，但該文章的缺陷是，沒(méi)有說(shuō)明有多少人是主動(dòng)報(bào)告副反應(yīng)的，以避免報(bào)告者的偏倚。有研究[16]表明，在孕期使用infliximab與不使用該類(lèi)物質(zhì)的IBD患者的結(jié)局類(lèi)似，而在孕期第二及第三階段使用該藥物是安全的，在此低風(fēng)險(xiǎn)下使用Infliximab的患者懷孕后可以繼續(xù)使用該藥物[16]。

（2）阿達(dá)木單抗（ADA）

阿達(dá)木單抗是完全重組人源性IgGl型抗TNF單克隆抗體，作用機(jī)制與infliximab相同，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，2007年初FDA批準(zhǔn)用于治療中重度CD。與infliximab不同的是ADA的給藥方式方便易行，以皮下注射的方式給藥，基線使用的是160 mg/周，第2周使用的是80 mg/周，后以每隔一周40mg持續(xù)至20周[6]。一項(xiàng)56周的研究[17]發(fā)現(xiàn)，ADA在三個(gè)治療亞組（疾病持續(xù)＜2年、2～5年、≥5年）中的臨床治愈率均高于安慰劑，特別是疾病持續(xù)＜2年的臨床治愈率維持一個(gè)較高的水平；基線使用的是80 mg/周，第2周使用的是40mg/周，之后54周使用的劑量為每周40 mg。Edouard Louis等[18]發(fā)現(xiàn)，ADA可以通過(guò)提高工作效率和疾病相關(guān)生命特殊質(zhì)量來(lái)改善嚴(yán)重CD的適應(yīng)性；患者在初始使用infliximab無(wú)效和對(duì)infliximab反應(yīng)不佳時(shí)使用ADA可取得好的效果；在使用20周后，60%對(duì)infliximab反應(yīng)不佳的患者以及47%對(duì)infliximab無(wú)反應(yīng)的患者，簡(jiǎn)明炎癥性腸病問(wèn)卷（Short inflammatory bowel disease questionnaire,SIBDQ）的評(píng)分明顯提高。

（3）妥珠單抗（CRZ）

妥珠單抗是一種完全人源化的抗TNF單克隆小抗體Fab片段，其Fab片段與聚乙烯乙二醇分子連接延長(zhǎng)藥物半衰期。與前兩種抗腫瘤因子不同的是有較弱的免疫源性，不能引起抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性活化效應(yīng)，不能介導(dǎo)T細(xì)胞凋亡?！把娱L(zhǎng)半衰期”后，臨床適應(yīng)證為中至嚴(yán)重克羅恩病患者。用藥方式是皮下注射，400 mg每4周給藥1次，用藥方便。2008年CRZ被FDA批準(zhǔn)用于對(duì)CD的治療。Takazoe等證實(shí)了其在中重度CD治療中的安全性和功效[19]。但該藥物也被證實(shí)了有一系列不良反應(yīng)，包括:注射部位的局部反應(yīng)、上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染以及關(guān)節(jié)疼痛，可疑引發(fā)淋巴瘤等，遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)有待進(jìn)一步的跟蹤研究。

2.抗白細(xì)胞粘附分子劑

人外周循環(huán)血液中的白細(xì)胞表達(dá)粘附分子（CAM），當(dāng)組織發(fā)生炎癥時(shí)，粘附分子可使這些白細(xì)胞與血管壁內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)受體結(jié)合，遷移至炎癥部位引起免疫反應(yīng)。抑制白細(xì)胞粘附制劑可有效改善炎癥反應(yīng)，而IBD患者腸黏膜組織內(nèi)粘附分子表達(dá)升高。臨床上針對(duì)粘附分子靶向治療主要有Alicaforsen、Natalizumab、MLN-02。

（1）Alicaforsen

Alicaforsen（ISIS 2302）是ICAM一1的反義寡核苷酸片斷，作用機(jī)制為阻止目標(biāo)RNA對(duì)蛋白的翻譯，從而阻止ICAM一1的產(chǎn)生，改變腸道的免疫。Alicaforsen通常是灌腸劑局部給藥，同樣有研究表明該藥物對(duì)CD可改善CDAI評(píng)分及臨床癥狀和黏膜情況[20]。

（2）那他珠單抗（Natalizumab）

那他珠單抗是重組人化單抗，將鼠抗人α4整合素單抗的互補(bǔ)結(jié)合決定區(qū)轉(zhuǎn)移至人IgG4抗體上而成。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制阻斷整合素-4信號(hào)來(lái)選擇性阻止炎性細(xì)胞從血液中遷移到炎癥部位。研究顯示患者在服用那他珠單抗1周后，其能夠阻止淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等進(jìn)入到炎癥部位，但不能阻止嗜中性粒細(xì)胞的遷移[21]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，natalizumab用于CRP升高的活動(dòng)性CD可達(dá)到有效的臨床緩解[21]。Natalizumab為靜脈注射，不良反應(yīng)包括注射點(diǎn)過(guò)敏、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等。也有分析表明，natalizumab的使用可能與激活大腦機(jī)會(huì)致病性病毒-JC病毒而導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病有關(guān)[22]，其安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。

（3）Vedolizumab（MLN-02）

Vedolizumab是a4b7 integrin單抗與人IgG1的重組體，選擇性阻斷a4b7與MAdCAM-1之間的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制白細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)。該藥耐受性好，使用者尚無(wú)死亡及感染進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病報(bào)道，已經(jīng)通過(guò)對(duì)UC及CD患者治療的第三期臨床安全研究[23]。

3.TH1極化抑制劑

（1）Ustekinumab

現(xiàn)已明確IL-12/IL-23等細(xì)胞因子與克羅恩病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，誘導(dǎo)幼稚Th細(xì)胞分化并表達(dá)細(xì)胞因子。Ustekinumab是一種人源性抗IL-12/IL-23 P40亞單位單克隆IgG1抗體。其臨床前期研究適應(yīng)證包括中重度克羅恩病。不良反應(yīng)包括:呼吸道感染、惡性腫瘤、心血管疾病、注射部位的局部反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛等。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中表明，ustekinumab療法的副作用與安慰劑的沒(méi)有很大差別，因此具備治療的安全性，可能為治療克羅恩病的有效方法，尤其是抗腫瘤壞死因子療法失敗的患者[24]。

（2）Fontolizumab

Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，IFN-γ可擴(kuò)大Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)性。Fontolizumab是一種人源性IgG1單克隆抗IFN-γ抗體，通過(guò)抗INF-γ來(lái)發(fā)揮作用，同時(shí)抑制Th2細(xì)胞的增殖。其臨床適應(yīng)為中重度克羅恩病。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)fontolizumab的治療效果與劑量有關(guān)[25]。一般其耐受性較好，較高劑量時(shí)其不良反應(yīng)包括:惡心、畏寒、乏力、類(lèi)感冒癥狀等。

二、生物治療聯(lián)用免疫抑制劑

免疫抑制治療在長(zhǎng)期維持緩解中的作用不可替代，是激素減量期的常規(guī)治療藥物及誘導(dǎo)緩解后的維持治療用藥。用于治療IBD的嘌呤類(lèi)藥物主要有：硫唑嘌呤（AZA）、咪唑硫嘌呤（AZP）、6-巰基嘌呤（6-MP）和6-硫代鳥(niǎo)嘌呤（6-TG）。其副作用包括過(guò)敏、白細(xì)胞減少、胰腺炎、消化道反應(yīng)、淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，檢測(cè)嘌呤代謝酶可被用作嘌呤類(lèi)免疫抑制劑的療效和毒性的判斷手段[26]。理論上，免疫抑制藥物使用頻率的增加和及時(shí)應(yīng)用，可能會(huì)推遲或阻止疾病的進(jìn)展，在運(yùn)用抗生素、5-對(duì)氨基水楊酸鈉和類(lèi)固醇激素難治的病例中使用免疫抑制藥物可以減緩病程，但是在這個(gè)過(guò)程中的問(wèn)題是，標(biāo)準(zhǔn)化使用免疫抑制藥物是否可以減短自然病程及防止病程進(jìn)展。Cosnes等回顧了1978～2002年的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，免疫抑制藥物的使用從最初的0%增長(zhǎng)到22%，但是并沒(méi)有減少外科手術(shù)的應(yīng)用[27]。近些年，許多專(zhuān)家基于對(duì)infliximab與嘌呤類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用治療CD在臨床研究中取得的成果，一些學(xué)者提倡在中度、重度CD的早期治療中聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤因子制劑與免疫抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期生物治療可能使患者罹患非何杰金氏淋巴瘤的可能性增加3倍，但此部分患者往往在生物治療之前均已接受過(guò)免疫抑制劑治療，而后者可使淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，因此多數(shù)指南建議對(duì)年輕患者盡量避免早期合并使用生物制劑及免疫抑制劑[28]。世界胃腸病學(xué)會(huì)及歐洲克羅恩病共識(shí)和結(jié)腸炎組織關(guān)于炎癥性腸病生物治療的林頓共識(shí)意見(jiàn)指出：既往未曾用免疫抑制劑和infliximab者，兩者聯(lián)用對(duì)中度、重度CD效果優(yōu)于單獨(dú)用藥，但使用同時(shí)應(yīng)關(guān)注聯(lián)合用藥的危險(xiǎn)性[29]。通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索，經(jīng)查證有11項(xiàng)研究是關(guān)于停用免疫抑制劑（IS）和/或抗TNF治療，相比那些接受單一治療的患者，同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑和抗TNF治療會(huì)增加發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)[30]。

三、IBD治療新策略

傳統(tǒng)的IBD治療方案為“上階梯”方式，即先采用激素誘導(dǎo)緩解，若病情進(jìn)展再采用激素與硫唑嘌呤聯(lián)合治療，若仍失敗，最后再采用生物制劑。該方案使用相對(duì)毒性較小的藥物達(dá)到緩解，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但有延誤治療時(shí)機(jī)可能，重癥患者不可避免使用毒性大藥物而出現(xiàn)過(guò)多的副作用，內(nèi)鏡改善率低，對(duì)黏膜愈合和預(yù)防復(fù)發(fā)無(wú)顯著作用，免疫抑制劑使用時(shí)間滯后。該治療不能改變疾病病程，患者往往治療前生活質(zhì)量已下降，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高。15.6%的潰瘍性結(jié)腸炎患者及46.6%克羅恩患者在發(fā)現(xiàn)疾病的十年間接受了手術(shù)治療[31]。近來(lái)一個(gè)早期積極的治療方案被提出——“下階梯”方案?！跋码A梯”方案即早期采用infliximab和硫唑嘌呤聯(lián)合治療，之后單用infliximab，如果需要可加用激素。較傳統(tǒng)“上階梯”方案更有效撤停激素，減少藥物副作用及并發(fā)癥，迅速誘導(dǎo)緩解，促進(jìn)黏膜愈合，有效的控制病情和維持緩解。

有許多證據(jù)表明生物治療可以減少住院和手術(shù)治療幾率，但并非所有患者均適合以生物治療為一線的降階梯方案。研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)病患中生物治療持續(xù)時(shí)間需在1年以上[32]，長(zhǎng)期治療應(yīng)綜合考慮應(yīng)用生物制劑巨額費(fèi)用及帶來(lái)的不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)仍需要警惕。一項(xiàng)回顧性分析表明，在抗TNF治療的病例中，應(yīng)用聯(lián)合療法治療克羅恩病停用抗TNF治療的復(fù)發(fā)率較高，超過(guò)1年和2年的復(fù)發(fā)率分別接近40%和50%[30]。因此，對(duì)于那些有嚴(yán)重不良事件高風(fēng)險(xiǎn)，和停藥后復(fù)發(fā)率低（深層緩解的病人）的患者們，可考慮應(yīng)用降階梯治療[30]，抗TNF治療和/或免疫抑制劑的停用應(yīng)該根據(jù)患者病例的具體情況慎重選擇決定。

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2014-12-20）

（本文編輯：龔偉）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.03.052

650032云南省第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

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