張素娟 鄭 偉 王 勝 王東旭

高脂血癥性急性胰腺炎

張素娟1鄭 偉2王 勝3王東旭1

高脂血癥性急性胰腺炎（HAP）是指由嚴重的高甘油三酯血癥（SHTG）所引起的一類胰腺炎。一些先天的代謝異常如脂蛋白脂肪酶缺乏、脫輔蛋白質(zhì)C-Ⅱ缺乏等可引起嚴重的SHTG。目前其確切的發(fā)病機制尚不清楚，可能與甘油三酯（TG）水平升高分解產(chǎn)生游離脂肪酸（FFA）增多，導致對胰腺本身的毒性和化學刺激作用和胰腺微循環(huán)障礙以及基因突變有關(guān)。治療的關(guān)鍵是早期迅速進行降血脂治療，血漿置換治療（PEX）對于降低重癥HAP患者的甘油三酯水平以及預防復發(fā)有非常重要的作用，基因療法有很好的應用前景。

高脂血癥性急性胰腺炎；高甘油三酯血癥；血漿置換

近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥（hyperlipidemia,HL）與急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）的相關(guān)性引起了人們的重視。國外早有大量的臨床資料證明HL尤其是高甘油三酯血癥（SHTG）是引起AP的較少見但又非常明確的病因[1]，膽源性是AP的首因，其次是酒精性，繼而是HL。高脂血癥性急性胰腺炎（HAP）的發(fā)病率有逐年增高的趨勢，急性胰腺炎和高脂血癥發(fā)病的并存率約是12%～38%[2]，且常常在病程中互為因果或者使疾病加重。國外大量樣本資料顯示，高脂血癥性急性胰腺炎占AP總病例的1.3%～3.8%[2-3]。本文就HAP病因、發(fā)病機制、臨床特點以及診斷、治療等方面作一綜述。

一、病因

調(diào)查結(jié)果顯示，過去我國AP發(fā)病原因中膽道疾病達到50%以上。進入新世紀，由于國民生活水平不斷提高改變了飲食結(jié)構(gòu)與加強高脂血癥認識，高脂血癥（HL）已經(jīng)成為AP常見的原因之一。

按Frederickso分型[4]，HL分為5型。據(jù)資料統(tǒng)計表明，以甘油三酯升高為主的Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型臨床上更易引發(fā)AP[5]。原發(fā)性HL常見于家族性脂蛋白脂酶（LPL）缺乏和家族性apo-CⅡ缺乏。繼發(fā)性HL主要原因為糖尿病、肥胖、乙醇[6]、甲狀腺功能減退[7]，以及服用噻嗪類利尿劑、B受體阻滯劑、避孕藥、雌激素、糖皮質(zhì)激素、Vit-A、恩替卡韋等藥物[8-9]及妊娠[10]。

二、發(fā)病機制

國內(nèi)外研究顯示，血清TG的升高與AP的發(fā)生有顯著相關(guān)性。高脂血癥導致AP發(fā)生的確切機制目前還不很清楚，較公認的高酯血癥所致AP的機制有：

1．游離脂肪酸（FFA）的作用

當血清TG升高時其分解產(chǎn)物導致FFA產(chǎn)生過多，結(jié)合蛋白趨于飽和狀態(tài)，高濃度聚集在胰腺內(nèi)的FFA會產(chǎn)生組織毒性，胰腺腺泡細胞與小血管被損傷，引起AP發(fā)生。

同時高TG血癥時，由于胰腺組織TG分解產(chǎn)物FFA增多，導致腺泡細胞內(nèi)pH值下降，溶酶體在酸性環(huán)境中水解酶組織蛋白酶B活性增強，進而胰蛋白酶原激活加速，加重腺泡細胞自身消化及胰腺炎的病理損害[11-12]。

2.胰腺微循環(huán)障礙

前胰腺微循環(huán)障礙在AP的發(fā)生發(fā)展中的作用越來越引起人們的關(guān)注，可能的機制為：

（1）當血清TG＞2.15 mmol/L時，患者血液粘滯度增高，同時Ⅷ因子活性上升，纖溶酶原激活抑制物（PA I21）活性增高導致干擾纖溶，易于形成血栓。血液流變學異常是胰腺炎重癥化的主要原因，且血液流變學和微循環(huán)的改變早于血液動力學的改變[13]。

（2）縮血管物質(zhì)-血栓素A2（TXA2），導致胰腺血液循環(huán)障礙，而血栓素A2是血清TG、TC增高激活血小板時的產(chǎn)物。

（3）胰腺毛細血管床中乳糜微粒以及富含TG的殘余物使血細胞聚集增加，血漿粘滯度增高，從而使胰腺缺血壞死，進而觸發(fā)或啟動胰腺毛細血管的病理改變最終導致胰腺炎的發(fā)生[14]。

3.基因突變

近年來，分子生物學的快速發(fā)展為人們從基因水平來認識高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病機制提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持。Pasalic等[15]認為家族性脂蛋白脂酶（LPL）缺乏癥是一種罕見的先天性代謝異常，是由LPL基因突變引起的，該基因突變可使三酰甘油升高并產(chǎn)生無功能的酶，從而使患者有頻繁發(fā)生胰腺炎的危險。Chang等[16]通過研究發(fā)現(xiàn)，LPL突變最常見的基因是脂蛋白酶S447X，S447X突變是胰腺鈣化和脂肪瀉的一個高風險因素，S447X突變的高脂血癥人群中患HAP的比率高達77.8%。有關(guān)基因突變與HAP發(fā)生的關(guān)系尚待繼續(xù)研究。

三、臨床特點和診斷

HAP在臨床上表現(xiàn)為上腹部疼痛、惡心、嘔吐等。陳偉等通過對98例急性胰腺炎患者的回顧性分析得出[17]：高甘油三脂胰腺炎患者較正常甘油三脂胰腺炎患者發(fā)生全身炎癥反應綜合征（SIRS）、合并心肺腎等功能不全、胰腺假性囊腫的概率要高，且這些患者中年輕人居多，作者分析是與年輕人的生活方式有關(guān)。高脂血癥型AP的臨床特殊性主要表現(xiàn)為：

（1）高脂血癥性AP臨床表現(xiàn)更嚴重、并發(fā)癥更多、更易反復發(fā)作，尤其是易并發(fā)心血管疾病及脂肪肝等。

（2）早期易出現(xiàn)低鈉、低鈣血癥、低蛋白血癥與橫結(jié)腸中斷征等臨床特點，且常有暴飲暴食、肥胖、血尿淀粉酶正常等臨床征象。

（3）血甘油三酯常＞11.3 mmol/L，基礎血清TG值（入院后查空腹，并且未進行液體等治療的血清TG值）＞26 mmol/ L為最重要的特征。

（4）乳狀血清：即血清呈乳狀，當血清TG＞11.3 mmol/L時多有此現(xiàn)象。若TG值＞26 mmol/L，血清無一例外地呈乳狀。

（5）診斷為高脂血癥性AP甚至影像學上表現(xiàn)為重癥急性胰腺炎（SAP）的患者，血尿淀粉酶水平可輕微升高或正常（50%可正常），陳小露等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥性胰腺炎組血清淀粉酶高于正常上限3倍僅占18.75%，遠低于膽源性胰腺炎組。其中原因可能與患者血清中存在抑制淀粉酶活性的物質(zhì)有關(guān)[19]。

（6）CRP升高明顯：涂建峰等[20]人的觀察發(fā)現(xiàn)，高脂血癥性SAP組患者血清CRP水平較輕癥急性胰腺炎（MAP）組明顯升高，其診斷SAP的陽性預測值（PPV）、隱形預測值（NPV）、靈敏度與特異度分別為76%、70%、63%和81%，因此對HAP病情的評估與預測具有很好的應用價值。

（7）當血清TG大于2 000 mg/dl時，會出現(xiàn)乳糜微粒血癥的相關(guān)的一些癥狀，諸如暴發(fā)的皮膚黃瘤、視網(wǎng)膜脂血癥、肝腫大等上腹部癥狀[21]。

（8）高脂血癥性AP也可是妊娠期的一個合并癥，妊娠婦女應控制飲食，避免高脂飲食，一旦發(fā)現(xiàn)血脂水平升高，應及時入院檢查并隨訪[22]。

HAP的診斷主要依靠AP臨床癥狀結(jié)合高脂血癥。①重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）診斷標準參照中國急性胰腺炎診治指南；②TG值＞11.3 mmol/L或雖TG值在5.65～11.3 mmol/L之間但血清呈乳狀并且排除AP其他好發(fā)因素如膽道結(jié)石、胰腺分裂、Oddi括約肌功能障礙等所。應注意以下幾點：①患者入院時應立即檢查血脂或?qū)⒀獦吮镜蜏乇４鎮(zhèn)浯稳諜z測，因乳糜微粒易被代謝清除；②高脂血癥性AP患者的血尿淀粉酶可無明顯增高，測定淀粉酶/肌酐清除率比值能夠提高診斷的準確性；③AP患者多有胃腸脹氣的癥狀且肥胖者多見，故有30%～40%患者檢查腹部B超時胰腺顯示欠清，影響診斷。所以CT檢查對高脂血癥性AP的診斷、評價預后等更有價值。

四、治療和預防

目前尚未有確切治療HAP的指南，基于規(guī)范化治療AP的基礎，HAP治療的關(guān)鍵是使血TG值迅速下降，血TG值降至5.65 mmol/L以下時可阻止HAP病情進一步發(fā)展。高脂血癥性SAP的治療除禁食、胃腸減壓、胰酶抑制劑等胰腺炎常規(guī)治療外，有著特殊性。早期國內(nèi)學者提出的五聯(lián)療法[23]仍在廣泛應用中:即血液凈化、降脂藥、低分子肝素、靜滴胰島素、全腹部芒硝外敷。

1.降血脂藥物

當患者血甘油三酯水平升高不太明顯時，可應用降血脂藥物。對原發(fā)性HAP首選貝特類降脂藥，如苯扎貝特、非諾貝特等。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示貝特類降脂藥能降低50%TG水平并同時升高高密度脂蛋白膽固醇的水平[24]。

2.低分子肝素和胰島素

量的臨床研究證實，肝素和胰島素均能夠激活脂蛋白脂肪酶（LPL）、加速降解乳糜微粒，明顯降低血TG值，是一種有效可行的治療HAP手段。任云[25]通過治療66例高脂血癥性胰腺炎患者時發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎上加用低分子肝素，可顯著縮短患者的治療時間，改善其預后。但需注意臨床上應用肝素時需要密切監(jiān)測凝血指標。

3.全胃腸外營養(yǎng)（TPN）

HAP患者實施TPN治療時，脂肪乳劑的應用目前觀點不一，尚存爭議。目前很多國內(nèi)學者主張應用脂肪乳時遵循以下原則：①在HAP發(fā)病的72 h內(nèi)禁止靜脈輸注各類脂肪乳劑以防血TG值再次升高，胰腺病理損傷進一步加重；②當患者腹痛減輕、血TG值≤5.65 mmol/L、病情好轉(zhuǎn)時，單純靜脈輸注葡萄糖不能滿足能量需求且血糖難以控制者，可輸注短、中鏈脂肪乳劑；③HAP后期，由于患者一般情況差無法進行腸內(nèi)營養(yǎng)時，當血TG值在1.7～3.4 mmol/L之間，監(jiān)測血脂條件下可輸注脂肪乳劑。

4.血漿置換

當常規(guī)的治療方法不能及時有效清除血清TG，進而因高TG導致嚴重的HAP時，血漿置換（plasma-exchange, PEX）是一種非常安全有效的方法，不僅可快速去除血液中的脂肪和脂蛋白，也可去除促炎細胞因子及粘附分子，進而在胰腺組織水平減輕這些重要因素對炎癥的加重，進而阻止HAP的進展[26]。2007年美國血漿置換學會（American Society for Afheresis,ASFA）指南已將PEX做為Ⅲ類證據(jù)列入指南，成功用于急性胰腺炎的治療[27]。有研究證實[28-29]，一次血漿置換可使TG水平降低70%，同時使46%～80%患者的臨床癥狀改善。國外曾有兩組研究比較了雙重血液濾過和血漿置換2種方法治療高TG血癥的療效，兩種方法均可使血中的TG顯著降低，但血漿置換對TG的清除率更高（P=0.0082）。由此可見，PEX在高脂血癥胰腺炎治療的選擇上優(yōu)于雙重血液濾過，雙重血液濾過更適用于預防胰腺炎的復發(fā)及心血管疾病。Yeh等[28]報道了17例HAP患者進行單程和雙程連續(xù)PEX治療，全組血膽固醇、TG、脂肪酶和淀粉酶值均顯著下降;其中有13例康復，僅有2例死于多器官衰竭和感染性休克。Stefanutti等[29]報導了一例男性急診入院的重癥HAP患者，13天內(nèi)連續(xù)行三次PEX，血清TG和TC分別由11 355 mg/dl和941 mg/dl降至185 mg/dl和179 mg/dl。

在現(xiàn)有的臨床觀察中，血漿置換的意義仍不明確。Chen等[30]通過比較兩組接受PEX治療前后的HAP患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，兩組的并發(fā)癥率及死亡率并無統(tǒng)計學差異?？傮w而言，血漿置換/血液凈化對于降低TG的有效率在75%以上，死亡率為0%～11.8%[30-31]。HAP治療的關(guān)鍵是迅速降低血TG值，因此實施PEX的時機非常關(guān)鍵，PEX的預后取決于其開始治療的時機[29]，血漿置換治療越早患者的預后改善越顯著，目前國外學者推薦確診后24 h之內(nèi)應用PEX以期盡快達到把血TG降至500 mg/dl的目標[32]。

5.血脂吸附和血液濾過

血脂吸附和血液濾過是另外兩種治療SAP的血液凈化手段。血液濾過原理是通過血濾器吸附TG，同時清除和調(diào)整循環(huán)內(nèi)的炎癥介質(zhì)，在HAP發(fā)病后早期應用（起病72 h內(nèi)），效果明顯，可阻斷炎癥反應，是HAP的主要有效治療措施之一。血脂吸附是將患者的血液引出體外，利用血管通路和體外循環(huán)，經(jīng)過特殊的去脂裝置返回到體內(nèi)，進而達到降低血脂的目的，多在患者不適宜實施血液濾過時使用。王俊霞等對29例重癥胰腺炎患者進行了前瞻性隨機對照研究，治療組采用血漿濾過吸附（CPFA）聯(lián)合高容量血液濾過CPFA＋HVHF治療，對照組采用單一HVHF治療，結(jié)果顯示2組患者治療后生命體征均有明顯改善，APACHEⅡ評分及白細胞下降明顯，氧合指數(shù)上升，尤以治療組效果更明顯，甘油三酯下降明顯（均P＜0．05）[33]。Tang等[34]采用血漿置換和連續(xù)性血液濾過聯(lián)合應用治療1例高脂血癥性胰腺炎，取得了非常顯著的效果。

6.中醫(yī)中藥HAP治療

“五聯(lián)療法”建議可應用中藥芒硝外敷全腹等其他中醫(yī)療法幫助腹腔內(nèi)水腫被吸收以及患者排便、排氣，進而有效降低腹內(nèi)壓，改善癥狀。門學博等也報導[35]了在常規(guī)療法的基礎上聯(lián)合運用大承氣湯灌腸，芒硝全腹外敷，靜脈滴注丹參注射液，患者的癥狀體征緩解、胃腸功能恢復、甘油三酯水平降低、白細胞計數(shù)恢復等均優(yōu)于對照組，并發(fā)癥與病死率也降低，充分證明了中西醫(yī)結(jié)合治療高脂血癥性胰腺炎有很好的臨床療效。另外，HAP病人多屬肥胖體型，患病早期即可出現(xiàn)腹壓升高、膈肌抬高，易誘發(fā)成人呼吸窘迫綜合征。臨床治療中采用中藥胃管內(nèi)注入、灌腸，新斯的明足三里穴位封閉以及針灸治療可協(xié)助消除腹腔內(nèi)水腫，改善患者排氣、排便狀況，恢復腸道功能而降低腹壓，減少腸源性感染，緩解HAP癥狀[8]。

7.基因治療

基因治療目前也是國內(nèi)外學者研究的重點，對于LPL基因缺陷的高脂血癥患者，基因治療有望能降低其導致胰腺炎的發(fā)病幾率。Stroes等[36]通過研究指出運用含有LPL基因的病毒載體治療可應付高脂血癥患者的餐后乳糜微粒血癥，從而降低胰腺炎的發(fā)病率。

HAP的發(fā)生發(fā)展是多種因素共同參與、共同作用的復雜的病理生理過程。對于AP患者，臨床醫(yī)師應重視TG的檢查，HAP既有普通AP的特點，又有其特殊性，診斷中要注意其特點，力求早期診斷，早期治療。降脂治療是HAP治療的核心環(huán)節(jié)，治療時除常規(guī)治療措施外，同時兼顧特異性治療，血漿置換和血液濾過是非常有效的治療方法，可明顯改善預后，防止復發(fā)。

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2015-03-02）

（本文編輯：鞏蘭波）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.03.053

300142天津解放軍第254醫(yī)院

1消化內(nèi)科；2老年病房；3康復理療科

王東旭，Tel：022-84683045