郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)

Nature:全基因組測(cè)序揭示轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)化與遺傳特征

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

基因測(cè)序；前列腺癌；腫瘤進(jìn)化；腫瘤遺傳；基因缺陷

最近，英國(guó)科學(xué)家通過全基因組測(cè)序等方法揭示前列腺癌轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散的規(guī)律，并發(fā)現(xiàn)盡管腫瘤之間存在遺傳多樣性并且同一腫瘤還有遺傳進(jìn)化過程，各前列腺癌之間還是擁有一些共同的基因缺陷，這一認(rèn)識(shí)可能帶來新的治療希望。這些成果發(fā)表在《自然》雜志上(GUNDEM G, LOO PV, KREMEYER B, et al.The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer. Nature,2015,520:535-357)。

腫瘤的產(chǎn)生經(jīng)歷了達(dá)爾文進(jìn)化過程，往往導(dǎo)致在一個(gè)原發(fā)腫瘤中存在多個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性亞克隆，這一過程在腫瘤轉(zhuǎn)移形成中最為明顯。而在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，有人認(rèn)為是一個(gè)擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)了腫瘤轉(zhuǎn)移(單克隆播種)，但是也有人認(rèn)為原發(fā)腫瘤通過線性方式從原發(fā)腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移并再次轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移灶中可能有多種來源包括原發(fā)腫瘤擴(kuò)散細(xì)胞及其他轉(zhuǎn)移灶細(xì)胞(多克隆播種)。于是研究者使用腫瘤樣本來尋找人類腫瘤中存在多克隆播種的確定證據(jù)，并在雄激素剝奪轉(zhuǎn)移性前列腺癌中建立不同轉(zhuǎn)移灶之間的克隆關(guān)系。

作者團(tuán)隊(duì)對(duì)來源于10個(gè)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的51個(gè)腫瘤進(jìn)行了全基因組測(cè)序。對(duì)來源于每例患者的每個(gè)腫瘤的遺傳改變進(jìn)行分析，確定每例患者腫瘤之間的系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系。在5例患者中，他們發(fā)現(xiàn)同一患者不同器官位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移灶有亞克隆改變，因而確定這些轉(zhuǎn)移灶起源于多個(gè)不同克隆。因?yàn)檫@些克隆有一部分在原發(fā)腫瘤中也存在，這種多克隆播種一定是既來源于原發(fā)腫瘤也來源于轉(zhuǎn)移灶。這一發(fā)現(xiàn)表明多克隆播種在前列腺癌轉(zhuǎn)移中經(jīng)常發(fā)生。另外，在7例原發(fā)腫瘤被測(cè)序的患者(包括上述5例患者)中，作者發(fā)現(xiàn)與原發(fā)腫瘤相比，各轉(zhuǎn)移灶之間彼此更相似。有1例前列腺癌患者體內(nèi)表現(xiàn)為既有線性也有分支性轉(zhuǎn)移播種：即有的亞克隆在所有轉(zhuǎn)移灶中出現(xiàn)，而其他亞克隆則為轉(zhuǎn)移灶—轉(zhuǎn)移灶播種；另1例前列腺癌為線性播種；而其他8例為多克隆轉(zhuǎn)移灶-轉(zhuǎn)移灶播種。

作者根據(jù)測(cè)序結(jié)果繪制了前列腺癌轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散時(shí)遺傳改變的“家族樹”圖譜，圖譜揭示幾個(gè)抑癌基因，如TP53、PTEN、RB1、CDKN1B、MLL3等在腫瘤進(jìn)化早期失活，而且在同一患者轉(zhuǎn)移灶的所有克隆中“主干”改變普遍存在。有趣的是，與雄激素剝奪治療(對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法)抵抗相關(guān)的雄激素受體(AR)及AR通路的基因改變，經(jīng)常發(fā)生在轉(zhuǎn)移之后。實(shí)際上，在測(cè)序的腫瘤中發(fā)現(xiàn)17個(gè)AR基因擴(kuò)增，其中只有一個(gè)發(fā)生在圖譜的“主干”(即發(fā)生在腫瘤進(jìn)化的早期，因此出現(xiàn)在原發(fā)腫瘤與所有的轉(zhuǎn)移灶中)。

論文資深作者、芬蘭坦佩雷大學(xué)STEVEN BOVA教授表示：“我們發(fā)現(xiàn)的遺傳多樣性表明，需要多次活檢來鑒別癌癥突變樹的主干—我們必須靶向這些核心弱點(diǎn)，徹底破壞所有癌細(xì)胞，而不是修正樹枝。我們必須研究更多的患者來了解如何應(yīng)用這些研究為前列腺癌患者開發(fā)出更為個(gè)體化的治療方法?！?/p>

另一位作者、Wellcome Trust Sanger Institute的ULTAN MCDERMOTT博士說：“在我們的數(shù)據(jù)生成的系統(tǒng)樹中，我們看到大多數(shù)的致癌突變被每例患者的所有腫瘤位點(diǎn)共享。這類共同的遺傳基因改變是轉(zhuǎn)移灶的潛在致命弱點(diǎn)，而許多共享突變存在于一些腫瘤抑制基因中，我們的治療方法需要優(yōu)先靶向它們?！?/p>

點(diǎn)評(píng)：這項(xiàng)研究清楚地揭示了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的兩個(gè)特征，一是不同腫瘤、包括同一腫瘤的轉(zhuǎn)移灶都擁有一些共同的遺傳改變；二是由于腫瘤的進(jìn)化特征，即使同一患者的腫瘤和轉(zhuǎn)移灶有不同的亞克隆和遺傳改變。因此，只有針對(duì)腫瘤的共同改變才能徹底殺死腫瘤，而針對(duì)其他的腫瘤弱點(diǎn)只能殺死部分腫瘤，導(dǎo)致治療失敗。

(編輯 何宏靈)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.021