吳義啟，劉修恒

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430060； 2.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北咸寧 437100)

·綜 述·

前列腺特異性抗原前體2型及其百分比、前列腺健康指數(shù)對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值

吳義啟1,2，劉修恒1

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430060； 2.湖北科技學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，湖北咸寧 437100)

前列腺特異性抗原前體2型；前列腺特異性抗原前體2型百分比；前列腺健康指數(shù)；前列腺癌

前列腺癌是歐美發(fā)達(dá)國(guó)家男性發(fā)病率第一、死亡率第二的腫瘤性疾病，近年來在我國(guó)其發(fā)病率、死亡率也明顯上升。按照惡性腫瘤早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療的原則，很多醫(yī)療單位對(duì)中老年男性進(jìn)行了以直腸指診(digital rectum examination，DRE)和血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢測(cè)為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查，對(duì)于血清PSA>10 ng/mL或者DRE懷疑前列腺癌的人群，建議行前列腺穿刺活檢以確診，對(duì)于PSA在4～10 ng/mL之間而DRE(-)者，建議定期復(fù)查PSA及其衍生指標(biāo)，如果出現(xiàn)異常則行前列腺穿刺活檢[1]。鑒于前列腺癌的高發(fā)病率，前列腺癌篩查被廣泛應(yīng)用，隨之出現(xiàn)了過度診斷和過度治療問題。PSA是前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的一種糖蛋白，具有良好的前列腺組織特異性，但缺乏足夠的前列腺癌特異性，良性前列腺增生、前列腺炎或外傷都可導(dǎo)致血液中PSA升高。血清PSA在4～10ng/mL之間、DRE(-)的人群病檢確診為前列腺癌的比例約為8%～40%，歐洲人較亞洲人比例高。為了彌補(bǔ)PSA診斷前列腺癌特異性的不足，PSA衍生指標(biāo)PSA密度和PSA速度被引入，隨后游離PSA(free PSA,fPSA)和游離PSA百分比(%fPSA)被引入,%fPSA指血液中fPSA與總PSA(total PSA,tPSA)的比值。對(duì)于tPSA為4～10 ng/mL之間的患者，前列腺癌檢出率與%fPSA值負(fù)相關(guān)，參考%fPSA可以提高診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性，從而減少部分不必要的前列腺穿刺活檢，目前絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在檢測(cè)血清tPSA時(shí)常規(guī)檢測(cè)血清fPSA，計(jì)算出%fPSA作為前列腺癌診治參考。

2012年8月，美國(guó)預(yù)防服務(wù)專責(zé)小組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)認(rèn)為PSA常有假陽性結(jié)果，以PSA為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查會(huì)導(dǎo)致過度治療，認(rèn)為這項(xiàng)檢查產(chǎn)生的危害超過獲益，USPSTF反對(duì)以PSA為基礎(chǔ)的、對(duì)任何年齡組進(jìn)行的前列腺癌篩查和應(yīng)用PSA進(jìn)行前列腺癌診斷，從而引發(fā)了關(guān)于“PSA在前列腺癌診治中的價(jià)值和是否需要以PSA為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查”的爭(zhēng)論。歐美諸多泌尿外科專家認(rèn)為以PSA為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查的優(yōu)點(diǎn)是有助于早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌，降低前列腺癌相關(guān)死亡率，降低前列腺癌進(jìn)展到轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]，其缺點(diǎn)是容易使患者產(chǎn)生焦慮、PSA存在假陽性、無有效區(qū)別有無臨床意義的前列腺癌標(biāo)志物、過度診斷和繼之的過度治療。如何在tPSA、fPSA、%fPSA基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高前列腺癌診斷特異性？近年來PSA前體物質(zhì)逐漸走入研究者的視野，PSA前體2型(p2PSA)被認(rèn)為是PSA前體物質(zhì)中性質(zhì)最穩(wěn)定、診斷前列腺癌價(jià)值最高的一種[3]。PSA前體2型百分比(%p2PSA)和前列腺健康指數(shù)(prostate health index，PHI)為p2PSA的衍生指標(biāo)。其中，%p2PSA為血清p2PSA與fPSA之比，PHI為%p2PSA與tPSA平方根的乘積。p2PSA、%p2PSA及PHI與前列腺癌呈正相關(guān)關(guān)系，PHI同時(shí)參考了tPSA、fPSA及p2PSA三個(gè)參數(shù),理論上意義更大。

1 p2PSA、%p2PSA及PHI對(duì)診斷前列腺癌的意義

1.1 PHI具有更高的前列腺癌診斷價(jià)值 前列腺癌的確診要靠前列腺穿刺活檢或者術(shù)后病檢，其他的檢查方法具有不同程度的診斷敏感性和特異性。受試者工作特征曲線是以不同檢測(cè)界值的1-特異性為橫坐標(biāo)、以敏感性為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線，被廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷試驗(yàn)的性能評(píng)價(jià)。受試者工作特征曲線下面積(areas under the curve，AUC)作為診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的固有準(zhǔn)確度指標(biāo)己被普遍認(rèn)可，AUC值在0．5～<0．7時(shí)的診斷價(jià)值較低，0．7～0．9時(shí)診斷價(jià)值中等，>0．9時(shí)診斷價(jià)值較高。諸多研究顯示p2PSA、%p2PSA及PHI具有比tPSA、fPSA及%fPSA更高的前列腺癌診斷價(jià)值。

2010年美國(guó)學(xué)者LE等[4]前瞻性研究了一組63例tPSA在2.5～10 ng/mL之間、DRE(-)的前列腺癌篩查人群，確診前列腺癌26例，PHI和%p2PSA的AUC值分別為0.77和 0.76，大于%fPSA(AUC 0.68)以及tPSA (AUC 0.50)；當(dāng)設(shè)置診斷敏感度為88.5%時(shí)，PHI和%p2PSA診斷特異度分別為64.9%和48.6%，高于%fPSA的40.5%以及tPSA的24.3%。2011年CATALONA等[5]研究892 例tPSA在2～10 ng/mL之間、DRE(-)的前列腺癌篩查人群，發(fā)現(xiàn) PHI的AUC值為0.703，大于%fPSA(AUC 0.648)以及tPSA (AUC 0.525)，PHI>55時(shí)前列腺穿刺活檢確診為前列腺癌的可能性為PHI<25時(shí)的4.7倍,在保持95%及90%前列腺癌診斷敏感性情況下，參考PHI值可以減少28%、33%不必要的前列腺穿刺活檢。2013年STEPHAN等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PHI和%p2PSA的AUC值分別為0.74和 0.72，大于%fPSA(AUC 0.61)以及tPSA (AUC 0.56)；當(dāng)設(shè)置診斷敏感度為90%時(shí)，PHI和%p2PSA診斷特異度分別為35.4%和33.6%，高于%fPSA的15% 以及tPSA的16.1%。2013年LOEB等[7]研究658名PSA在4～10 ng/mL、DRE(-)的人群，發(fā)現(xiàn)PHI的AUC值分別為0.708，大于%fPSA(AUC 0.648)以及tPSA (AUC 0.516)；設(shè)置診斷敏感度為90%時(shí)，PHI診斷特異度為31.1%，高于%fPSA的19.8% 以及tPSA的10.8%；PHI界值由27增加至55時(shí)，確診為前列腺癌的可能性由9.8%增加至50.1%。2013年LAZZERI等[8]報(bào)道了歐洲5國(guó)一項(xiàng)研究結(jié)果，該多中心研究一共納入646例PSA為2～10 ng/mL的可疑前列腺癌患者，結(jié)果顯示PHI和%p2PSA的AUC值均為0.67，大于%fPSA(AUC 0.64)以及tPSA (AUC 0.5),單獨(dú)或聯(lián)合使用p2PSA可以減少不必要的前列腺穿刺。LAZZERI等[9]還研究表明，對(duì)于PSA在4～10 ng/mL、DRE(-)患者，p2PSA、%p2PSA和PHI 能很好地把前列腺癌從前列腺炎或良性前列腺增生區(qū)分開來。

2013年FILELLA[10]對(duì)已有資料進(jìn)行了Meta分析，顯示%p2PSA 的AUC在0.635～0.78，PHI的AUC在0.703～0.77；當(dāng)設(shè)置診斷敏感度為90%時(shí)，%p2PSA和PHI診斷特異度分別為32.5%和31.6%。考慮到亞裔人種與歐美的差異，2013日本學(xué)者ITO等[11]研究了230例tPSA在2～10 ng/mL之間男性(其中81.6%直腸指診正常)，病檢確診前列腺癌53例，設(shè)置診斷敏感度為95%、90%時(shí)，參考PHI值可以避免28%、33%的不必要前列腺穿刺活檢；2014年香港學(xué)者NG等[12]研究了230例tPSA在4～10 ng/mL之間、DRE(-)的亞洲人群，病檢確診前列腺癌21例，PHI和%p2PSA的AUC值分別為0.781和 0.768，大于%fPSA(AUC 0.538)以及tPSA (AUC 0.547)；設(shè)置診斷敏感度為90%時(shí)，PHI和%p2PSA診斷特異度分別為49.76%和42.11%，高于%fPSA的11%以及tPSA的17.22%。設(shè)置診斷敏感度為90%時(shí)，PHI可以避免45.2 %的不必要前列腺穿刺活檢。

1.2 PHI有助于預(yù)判臨床侵襲性還是惰性前列腺癌 前列腺癌有低危、中危、高危之分，一般Gleason評(píng)分≤6屬低危，多屬于臨床惰性前列腺癌；Gleason評(píng)分=7屬中危；Gleason評(píng)分>7屬高危，多屬于臨床侵襲性前列腺癌。經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的前列腺癌患者中有23%～42%為臨床惰性前列腺癌，這種前列腺癌預(yù)后較好，立即行前列腺癌根治術(shù)有過度治療之嫌，主動(dòng)監(jiān)測(cè)反而是較佳選擇，主動(dòng)檢測(cè)過程中萬一發(fā)現(xiàn)前列腺癌危險(xiǎn)性升高，再考慮前列腺癌根治術(shù)也不晚。主動(dòng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括定期DRE、檢測(cè)血PSA、fPSA、必要時(shí)前列腺穿刺復(fù)查等，如果在檢測(cè)指標(biāo)上增加檢測(cè)血清p2PSA,監(jiān)測(cè)效率會(huì)明顯提高。2013年LOEB等[7]研究發(fā)現(xiàn)PHI與前列腺癌Gleason評(píng)分密切相關(guān)，PHI診斷臨床侵襲性前列腺癌的AUC (0.698) 高于%fPSA (0.654)及PSA (0.549)，當(dāng)PHI界值由27升至55時(shí)，診斷為侵襲性前列腺癌的可能性由3.9%升至28.9%。2013年STEPHAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)PHI診斷侵襲性前列腺癌的AUC(0.67)明顯大于%p2PSA的AUC(0.54)。中國(guó)學(xué)者WANG等[14]等對(duì)%p2PSA、PHI與前列腺癌侵襲性關(guān)系最新的Meta分析基本驗(yàn)證了PHI對(duì)前列腺癌侵襲性的診斷價(jià)值。

1.3 PHI有助于判斷前列腺癌生化復(fù)發(fā)后是否出現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)移 前列腺癌根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為PSA>0.2 ng/mL,對(duì)低危前列腺癌而言，從生化復(fù)發(fā)到臨床復(fù)發(fā)中位時(shí)間約為8年，這期間的病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)主要是PSA速度、PSA倍增時(shí)間等。2013年SOTTILE等[15]研究發(fā)現(xiàn)p2PSA與前列腺癌根治術(shù)生化復(fù)發(fā)后有無臨床轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，有臨床轉(zhuǎn)移者p2PSA值分別為無臨床轉(zhuǎn)移者5倍，其價(jià)值遠(yuǎn)高于PSA。以p2PSA值12.25 pg/mL為界值，其診斷臨床復(fù)發(fā)的敏感度為97%，特異度為80%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的PSA的價(jià)值。PHI值意義與p2PSA相似，但其價(jià)值稍遜，原因是與初診前列腺癌不同，前列腺癌臨床轉(zhuǎn)移時(shí)血fPSA、%fPSA也是升高的。定期檢測(cè)p2PSA也許比PSA能更早更準(zhǔn)確地預(yù)判前列腺癌的臨床轉(zhuǎn)移。

2 PHI與其他前列腺癌標(biāo)記物的比較

早期前列腺癌抗原(early prostate cancer antigen，EPCA)是與前列腺癌相關(guān)的一種細(xì)胞核基質(zhì)蛋白，EPCA-2是EPCA的一種亞型，測(cè)定血漿中EPCA-2可以作為前列腺癌的早期診斷指標(biāo)。LEMAN等[16]發(fā)現(xiàn)將30 μg/L設(shè)為血EPCA-2的閾值可使其在前列腺癌診斷中的敏感性達(dá)94%，特異性達(dá)92%，但如此優(yōu)異的診斷價(jià)值未得到其他學(xué)者的驗(yàn)證。2012年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了p2PSA及其衍生指標(biāo)用于PSA處于4～10 ng/mL、懷疑前列腺癌患者首次前列腺穿刺活檢前的評(píng)估，同年批準(zhǔn)了尿液PCA3檢測(cè)用于評(píng)估計(jì)劃重復(fù)前列腺穿刺活檢必要性。前者以美國(guó)Beckmam Coulter公司檢測(cè)血PHI值為代表，后者以美國(guó)Gen Probe公司檢測(cè)尿PCA3值為代表。SCATTONI等[17]學(xué)者分析評(píng)估了PHI和PCA3對(duì)前列腺癌預(yù)判的價(jià)值，認(rèn)為PHI和PCA3是目前最佳的前列腺癌標(biāo)記指標(biāo)。與PCA3相比，PHI價(jià)值可能更高:PHI能提示前列腺癌是臨床侵襲性還是惰性，PCA3無此預(yù)判能力。

與尿液PCA3檢測(cè)相比，血清p2PSA檢測(cè)相對(duì)比較便宜?？梢灶A(yù)見在不久的將來，隨著合理的p2PSA、%p2PSA及PHI界值的確立，越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)在檢測(cè)血清tPSA、fPSA的基礎(chǔ)上再增加檢測(cè)血清p2PSA，計(jì)算出%fPSA、%p2PSA及PHI的精確界值以供泌尿外科醫(yī)生作為前列腺癌診療決策的參考。

[1] 那彥群，葉章群，孫穎浩，等.2014版中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2013：63-64.

[2] SCHR?DER FH, HUGOSSON J, ROOBOl MJ,et al.Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up[J].ERSPC Investigators N Engl J Med，2012，15，366(11):981-990.

[3] IGAWA T, TAKEHARA K, ONITA T, et al.Stability of [-2]pro-psa in whole blood and serum: analysis for optimal measurement conditions[J].J Clin Lab Anal，2014,28(4):315-319.

[4] LE BV, GRIFFIN CR, LOEB S,et al. [-2]Proenzyme prostate specific antigen is more accurate than total and free prostate specific antigen in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancerscreening study[J]. J Urol，2010,183(4):1355-1359.

[5] CATALONA W, PARTIN A, SANDA M, et al. A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/mL prostate specific antigen range[J]. J Urol，2011,185(5):1650-1655.

[6] STEPHAN C, VINCENDEAU S, HOULGATTE A, et al.Multicenter evaluation of [-2]proprostate-specific antigen and the prostate health index for detectingprostate cancer[J]. Clin Chem，2013，59(1):306-314.

[7] LOEB S, SANDA MG, BROYLES DL,et al.The Prostate Health Index (phi) Selectively Identifies Clinically-Significant Prostate Cancer[J].J Urol，2014，22:5347-5350.

[8] LAZZERI M, HAESE A, ABRATE A, et al.Clinical performance of serum prostate-specific antigen isoform [-2]proPSA (p2PSA) and its derivatives, %p2PSA and the prostate health index (PHI), in men with a family history of prostate cancer: results from a multicentre European study, the PROMEtheuS project[J]. BJU Int，2013，112(3):313-321.

[9] LAZZERI M, ABRATE A, LUGHEZZANI G,et al. Relationship of chronic histologic prostatic inflammation in biopsy specimens with serum isoform [-2]proPSA (p2PSA), %p2PSA, and prostate health index in men with a total prostate-specific antigen of 4-10 ng/mL and normal digital rectal examination[J]. Urology，2014,83(3):606-612.

[10] FILELLA X, GIMéNEZ N. Evaluation of [-2] proPSA and Prostate Health Index (phi) for the detection of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Chem Lab Med，2013，51(4):729-739.

[11] ITO K, MIYAKUBO M, SEKINE Y,et al. Diagnostic significance of [-2]pro-PSA and prostate dimension-adjusted PSA-related indices in men with total PSA in the 2.0-10.0 ng/mL range[J]. World J Urol，2013,31(2):305-311.

[12] NG CF, CHIU PK, LAM NY,et al. The Prostate Health Index in predicting initial prostate biopsy outcomes in Asian men withprostate-specific antigen levels of 4-10 ng/mL[J]. Int Urol Nephrol，2014，46(4):711-717.

[13] STEPHAN C, RALLA B, JUNG K. Prostate-specific antigen and other serum and urine markers in prostate cancer[J]. Biochim Biophys Acta，2014,1846(1):99-112.

[14] WANG W, WANG M, WANG L, et al. Diagnostic ability of %p2PSA and prostate health index for aggressive prostate cancer: a meta-analysis[J]. Sci Rep，2014,23(4):5012.

[15] SOTTILE A, ORTEGA C, BERRUTI A,et al. A pilot study evaluating serum pro-prostate-specific antigen in patients with rising PSA following radical prostatectomy[J]. Oncol Lett，2012，3(4):819-824.

[16] LEMAN ES, CANNON GW, TROCK BJ, et al. EPCA-2: a highly specific serum marker for prostate cancer[J]. Urology，2007,69(4):714-720.

[17] SCATTONI V, LAZZERI M, LUGHEZZANI G,et al.Head-to-head comparison of prostate health index and urinary PCA3 for predicting cancer at initial or repeat biopsy[J]. J Urol，2013，190(2):496-501.

(編輯 何宏靈)

2014-12-11

2015-01-30

劉修恒，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師． E-mail:drliuxh@hotmail.com

吳義啟(1972-)，男(漢族)，博士，副主任醫(yī)師.研究方向：泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤.E-mail:reachiwu@qq.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.023