朱玉霞綜述，吳小翎審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016）

妊娠合并炎癥性腸病的治療進(jìn)展

朱玉霞1綜述，吳小翎2審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016）

炎性腸疾病/治療； 妊娠； 藥物療法； 綜述

炎癥性腸?。↖BD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。IBD是一種慢性的、反復(fù)發(fā)作的疾病。目前IBD發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚?？赡芘c免疫失調(diào)、腸道黏膜受損、腸道菌群失調(diào)及遺傳易感性等眾多因素有關(guān)。IBD多見(jiàn)于生育年齡的女性患者，可對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響（如先天畸形、早產(chǎn)及低體質(zhì)量?jī)旱龋焉镉挚墒笽BD復(fù)發(fā)、加重。本文綜述妊娠合并IBD的治療進(jìn)展，期望對(duì)其診治有所幫助。

1 營(yíng)養(yǎng)支持

IBD患者在疾病的活動(dòng)期或緩解期都可能出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良。造成營(yíng)養(yǎng)不良的原因有攝入不足、消化吸收不良、能量消耗、丟失增加及藥物作用等。有研究報(bào)道，20%～40%CD患者存在體質(zhì)量減輕[1]。

隨著妊娠進(jìn)展，營(yíng)養(yǎng)消耗可能會(huì)導(dǎo)致胎兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠合并IBD活動(dòng)期患者體質(zhì)量增加不良（妊娠期平均體質(zhì)量增加至少11 kg），即需要營(yíng)養(yǎng)支持。營(yíng)養(yǎng)支持主要包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持（EN）和腸外營(yíng)養(yǎng)支持，EN可分為全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。而EN可改善營(yíng)養(yǎng)狀況、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、控制炎癥、促進(jìn)黏膜修復(fù)、調(diào)節(jié)腸道菌群，無(wú)嚴(yán)重IBD并發(fā)癥時(shí)可長(zhǎng)期使用[2]。腸外營(yíng)養(yǎng)支持可降低腸道蠕動(dòng)、減少胃腸道及胰腺的分泌、減輕食物對(duì)炎性黏膜的損傷及激惹作用[3]。營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)妊娠合并IBD患者是必要且安全的，對(duì)妊娠合并IBD需要腸道休息的患者應(yīng)該盡早使用腸外營(yíng)養(yǎng)。

2 藥物治療

2.1 5-氨基水楊酸（5-ASA） 5-ASA是臨床醫(yī)生最為熟悉用于治療IBD的藥物。其屬于小分子有機(jī)酸，有抗結(jié)腸局部黏膜炎癥的作用，只有少量通過(guò)胎盤(pán)。5-ASA的主要作用機(jī)制：（1）抑制自然殺傷細(xì)胞核花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧合酶及脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低。（2）抑制各種炎性細(xì)胞的活化，保護(hù)腸道黏膜免受破壞。Rahimi等[4]報(bào)道，2 200例妊娠合并IBD患者中642例接受5-ASA治療，1 158例未接受任何藥物治療，前者與后者相比先天畸形率為1.16%、死胎率為2.38%、自然流產(chǎn)率為1.14%、低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生率為1.35%、早產(chǎn)率為0.93%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

美沙拉嗪是5-ASA被膜劑，既往妊娠期常規(guī)劑量使用美沙拉嗪是安全的，但高劑量美沙拉嗪可能導(dǎo)致新生兒間質(zhì)性腎炎。安莎科（ASACOL）是覆蓋有特殊腸溶包衣（輔料EudragitS）的美沙拉嗪，當(dāng)pH＞7時(shí)該包衣崩解。ASACOL的腸溶包衣原料中，含有鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）。正在使用ASACOL患者尿中DBP的平均濃度是非使用者的50倍，且DBP可能與骨骼及男性生殖系統(tǒng)畸形相關(guān)，不宜在妊娠期使用。

2.2 免疫抑制劑與免疫調(diào)節(jié)劑

2.2.1 硫唑嘌呤（AZA） AZA及其代謝產(chǎn)物6-巰基嘌呤（6-MP）是臨床上常用的免疫抑制劑，其有效活性成分是代謝產(chǎn)生的6-硫基鳥(niǎo)嘌呤三磷酸（6-TGTP），常用于誘導(dǎo)和維持IBD緩解。其主要作用機(jī)制：（1）抑制嘌呤核苷酸的生物合成，下調(diào)B細(xì)胞、T細(xì)胞功能；（2）6-TGTP可替代體內(nèi)的三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）與Rac GTP酶結(jié)合，來(lái)抑制Vav鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)換活性，阻斷Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（Rac1）活性，從而抑制Rac1下游靶基因（如MEK、NF-кB）的表達(dá)，引起激活的T細(xì)胞凋亡，減輕炎性反應(yīng)[5]。

AZA在孕期使用可能導(dǎo)致早產(chǎn)和低體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是，越來(lái)越多的證據(jù)表明，IBD患者在孕期使用AZA是安全的。Jharap等[6]報(bào)道，30例患有IBD的妊娠婦女，妊娠期間持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)行AZA治療，順利產(chǎn)下31例健康嬰兒。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（ECCO）認(rèn)為，AZA在孕期使用是安全的[7]。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）推薦AZA在孕期繼續(xù)使用，若停藥可能會(huì)造成疾病復(fù)發(fā)以致產(chǎn)下不良新生兒。

2.2.2 環(huán)孢素/他克莫司 環(huán)孢素和他克莫司都是選擇性免疫抑制劑，抑制T細(xì)胞活化，防止形成IL-2。在IBD中，環(huán)孢素和他克莫司常用于緩解常規(guī)治療及靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)響應(yīng)的急性UC[8-9]。有1例使用他克莫司治療難治性UC的母親產(chǎn)下1個(gè)健康嬰兒的報(bào)道[10]。目前，妊娠合并IBD患者是否能夠安全使用環(huán)孢素及他克莫司還需要更多的臨床觀察。

2.2.3 氨甲蝶呤（MTX） MTX可抑制葉酸的還原，干擾組織細(xì)胞的復(fù)制，是AZA治療IBD失敗后的第二線(xiàn)免疫調(diào)節(jié)藥物[11]。但妊娠過(guò)程中（受孕6～8周后）使用可能導(dǎo)致多種先天性畸形。在妊娠合并IBD患者中禁忌使用。MTX可存留于組織中，建議妊娠合并IBD患者在受孕前至少停藥6個(gè)月。

定期對(duì)企業(yè)會(huì)計(jì)核算人員進(jìn)行會(huì)計(jì)核算相關(guān)培訓(xùn)，在培訓(xùn)期間進(jìn)行不定期的考察，讓會(huì)計(jì)核算相關(guān)工作者對(duì)其提起高度重視，培訓(xùn)過(guò)程中為大家充分列舉近期企業(yè)出現(xiàn)的各種問(wèn)題和解決方案，為大家講解其他有關(guān)聯(lián)企業(yè)出現(xiàn)的問(wèn)題來(lái)對(duì)大家形成警示作用，以免在本企業(yè)中出現(xiàn)類(lèi)似的問(wèn)題。鍛煉會(huì)計(jì)核算工作人員的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力和資金正確使用能力，保證企業(yè)不在錯(cuò)事上損失一分錢(qián)，嚴(yán)格對(duì)資金流轉(zhuǎn)過(guò)程進(jìn)行把控，有效的將企業(yè)資金分布到各個(gè)有需要的領(lǐng)域。

2.2.4 沙利度胺（THD） THD又名反應(yīng)停，THD治療IBD主要是通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)作用、抗血管生成作用及抗炎作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。其不僅可阻斷核因子KappaB[NF-кB，腸道慢性炎性反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞因子，參與調(diào)控在IBD中起主要致病作用的細(xì)胞因子，如TNF-α、白介素-6（IL-6）及IL-8的轉(zhuǎn)錄水平]通路，而且可抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)。THD可顯著降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍生的生長(zhǎng)因子及血管生成因子-1等的表達(dá)，從而減少新生血管的生成[12]。THD能抑制脂多糖誘導(dǎo)的環(huán)氧化酶-2（COX-2）mRNA的轉(zhuǎn)錄，減少COX-2的催化產(chǎn)物前列腺素E2的生物合成。因此，THD具有類(lèi)似非甾體類(lèi)抗炎藥物的作用。但是，妊娠期服用可能致海豹樣畸形兒，為妊娠合并IBD患者禁忌藥物。

2.3 別嘌呤醇 別嘌呤醇可促進(jìn)AZA或6-MP優(yōu)先產(chǎn)生6-硫代鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（6-TGN），而不是6-甲基巰基嘌呤（6-MMP），后者會(huì)導(dǎo)致治療失敗或毒性反應(yīng)的產(chǎn)生，故別嘌呤醇是一種增加療效的藥物，并可減少治療的毒性反應(yīng)。

有報(bào)道稱(chēng)，妊娠合并UC和妊娠合并IBD的患者使用別嘌呤醇及6-MMP藥物均能產(chǎn)下健康嬰兒[13-14]。但因?yàn)閯e嘌呤醇可抑制嘌呤合成，可能直接影響子宮內(nèi)細(xì)胞的分裂，其對(duì)妊娠的安全性尚待進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 糖皮質(zhì)激素（GC） GC在針對(duì)IBD時(shí)，主要發(fā)揮抗炎和免疫抑制作用。GC發(fā)揮作用的途徑：其經(jīng)細(xì)胞膜擴(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞，并與胞質(zhì)內(nèi)GC受體（GR）形成GCGR復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與GC反應(yīng)元件（GRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性；GC通過(guò)抑制NF-AT（活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子）、NF-кB[15]、激活子蛋白-1（AP-1）等轉(zhuǎn)錄因子的活性抑制免疫反應(yīng)。

GC主要用于IBD急性發(fā)作期且對(duì)足夠劑量的5-ASA無(wú)反應(yīng)的患者。其在維持IBD緩解中無(wú)明顯作用，且GC毒性反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期使用。有報(bào)道稱(chēng)，孕早期暴露于GC可致腭裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。Hviid等[16]在丹麥進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本調(diào)查，832 626例新生兒中共發(fā)現(xiàn)1 232例腭裂患者，51 973例于孕早期暴露于GC的新生兒中發(fā)現(xiàn)84例腭裂患者，孕早期暴露于GC的新生兒腭裂風(fēng)險(xiǎn)為未暴露者的1.23倍。Khan等[17]發(fā)現(xiàn)，胎兒在子宮內(nèi)暴露于人工合成的GC會(huì)導(dǎo)致低體質(zhì)量、頭圍及身長(zhǎng)減少。GC治療妊娠合并IBD患者可能存在發(fā)生腭裂的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免在孕早期使用，并盡可能短時(shí)間、低劑量使用。

2.5 生物制劑（如TNF-α抑制劑） TNF-α參與IBD發(fā)病途徑的機(jī)制：（1）TNF-α參與調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌的增殖和凋亡[18]，過(guò)量的TNF-α可使中性粒細(xì)胞聚集，促進(jìn)黏膜固有層發(fā)生炎性反應(yīng)，還可增強(qiáng)IL-8的表達(dá)，以致腸道上皮細(xì)胞通透性增加[19]。另外，其還可導(dǎo)致異常的T輔助細(xì)胞1（Th1）免疫反應(yīng)，進(jìn)而促使腸黏膜肉芽腫形成[20]，導(dǎo)致微循環(huán)障礙；（2）促進(jìn)NF-кB活化。

2.5.1 英夫利昔單抗（INF） INF是TNF-α人-鼠嵌合的單克隆抗體。國(guó)內(nèi)最新共識(shí)指出，INF可用于激素及免疫抑制劑無(wú)效、激素依賴(lài)或上述藥物不能耐受的中、重度IBD的誘導(dǎo)緩解，以及中、重度UC的維持緩解[21]。

2.5.2 阿達(dá)木單抗（ADA） ADA是人源化重組TNF-α單克隆抗體，主要將ADA用于重度CD患者的誘導(dǎo)和維持緩解，Jürgens等[24]觀察了132例暴露于ADA的妊娠合并IBD患者，未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形。

2.5.3 賽妥珠單抗（CZP） CZP是一種人源化抗TNF-α單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段，目前可用于CD患者。有研究顯示，暴露于CZP的47名妊娠合并IBD患者，其妊娠結(jié)果中先天性畸形、嬰幼兒不良生長(zhǎng)和感染等不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)未增加[25]。

2.5.4 那他珠單抗（NAT） 在34例使用NAT治療多發(fā)性硬化癥意外妊娠患者的前瞻性研究結(jié)果顯示，有28例健康嬰兒出生，5例患者早期流產(chǎn)和1例患者選擇終止妊娠[26]。在2008年5月對(duì)NTA全球安全數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中發(fā)現(xiàn)，164例妊娠期間暴露于NAT的患者，妊娠結(jié)果中出生缺陷的比例并未增加[26]。

TNF-α抑制劑的應(yīng)用正在蓬勃發(fā)展，但是關(guān)于妊娠合并IBD患者是否能夠安全使用TNF-α抑制劑，目前仍無(wú)統(tǒng)一的定論。

2.6 抗生素 甲硝唑和環(huán)丙沙星是在IBD治療中的2種主要抗生素。有研究已經(jīng)證實(shí)，甲硝唑在孕中晚期有致畸低風(fēng)險(xiǎn)。建議妊娠合并IBD患者避免在孕早期使用甲硝唑。環(huán)丙沙星屬于喹諾酮類(lèi)，其具有骨骼親和性，可能導(dǎo)致胎兒及兒童關(guān)節(jié)病。妊娠合并IBD患者應(yīng)避免使用此藥。

3 手術(shù)治療

妊娠期間的緊急手術(shù)與胎兒死亡的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。爆發(fā)性結(jié)腸炎進(jìn)行全結(jié)腸切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致50%～60%的胎兒病死，如果可行，靜脈使用環(huán)孢素或提前分娩可作為選擇。若疾病潛在的風(fēng)險(xiǎn)比手術(shù)治療本身對(duì)胎兒的影響還要大，只要有手術(shù)指征（無(wú)法控制的出血、梗阻、穿孔、爆發(fā)性疾病或通過(guò)其他辦法無(wú)法排除的腹腔膿腫等），不論孕早、中、晚期均應(yīng)行手術(shù)治療。在孕早期進(jìn)行手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)比孕中期要高。因孕晚期具有早期胎兒娩出風(fēng)險(xiǎn)，其在手術(shù)技術(shù)方面則更具有挑戰(zhàn)性，擇期手術(shù)應(yīng)推遲到分娩后。

4 糞菌移植（FMT）治療

隨著IBD治療的進(jìn)展，F(xiàn)MT已成為新的關(guān)注熱點(diǎn)。FMT是指一種將健康人腸道功能菌群分離后移植到患者腸道內(nèi)，通過(guò)重建患者腸道菌群而治療疾病的方法。

有文獻(xiàn)報(bào)道，IBD患者腸道內(nèi)菌群多樣性下降30%～50%[27]。迄今為止，F(xiàn)MT用于治療IBD的報(bào)道較少。既往有6例嚴(yán)重、復(fù)發(fā)型UC患者接受FMT治療后出現(xiàn)臨床、內(nèi)鏡及組織學(xué)好轉(zhuǎn)。Anderson等[28]開(kāi)展的一項(xiàng)納入17篇病例報(bào)道共41例IBD患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，F(xiàn)MT可使63%的IBD患者出現(xiàn)臨床緩解，76%的患者可停用IBD相關(guān)藥物且消化系統(tǒng)癥狀減少。目前，關(guān)于FMT用于妊娠合并IBD患者的治療尚為空白，從其作用機(jī)制來(lái)講，F(xiàn)MT對(duì)妊娠合并IBD患者似乎是安全的。FMT對(duì)妊娠合并IBD的治療有待進(jìn)一步探討。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.020

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1009-5519（2015）09-1334-04

2014-11-28

2014-12-0）

朱玉霞（1987-），女，重慶銅梁人，碩士研究生，主要從事消化內(nèi)科臨床工作；E-mail：zhuyuxiawymm@126.com。

吳小翎（E-mail：cywuxiaoling@yahoo.cn）。