張新軍 綜述

(四川大學華西醫(yī)院，四川 成都610041)

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腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑在高血壓治療中的應用

張新軍 綜述

(四川大學華西醫(yī)院，四川 成都610041)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是人體最重要的神經內分泌調節(jié)機制之一，在維持和調節(jié)人體血壓、調節(jié)腎臟水-電解質平衡和細胞生長以及心血管結構與功能健全和穩(wěn)定中起著至關重要的作用。高血壓及其心血管靶器官損害與RAS過度激活密切相關，同時與肥胖及代謝疾病、腎臟疾病和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展相關。抑制包括RAS在內的神經內分泌過度激活是改善高血壓和心血管疾病預后的重要手段。目前臨床應用的RAS 拮抗劑主要包括血管緊張素轉換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blockers, ARB)和腎素抑制劑等。其中ACE抑制劑和ARB是各國高血壓指南推薦的一線降壓藥物，在降壓治療和相關靶器官損害預防中發(fā)揮著重要作用[1-2]。現(xiàn)僅對ACE抑制劑和ARB的作用機制研究和臨床應用做一概述。

1 ACE抑制劑

ACE抑制劑通過與ACE的活性部位的鋅離子(Zn2+)結合，使之失活而發(fā)揮作用。結合強度和結合位點數(shù)目決定了不同ACE抑制劑的作用強度和持續(xù)時間。根據其與Zn2+結合基團的不同可分為巰基類(如卡托普利等)、羧基類(如依那普利、貝那普利、賴諾普利、西拉普利、咪達普利、培哚普利、雷米普利等)、磷酸基類(如福辛普利等)和異羥肟基類(如依屈普利等)。多數(shù)ACE抑制劑經腎臟排泄，少數(shù)(如福辛普利、群多普利)可經肝腎雙通道排泄。

1.1 作用機制研究進展

ACE抑制劑的基本作用機制是減少血管緊張素(Ang)Ⅱ的生成及緩激肽的降解。ACE抑制劑通過阻斷ACE的作用減少AngⅡ的生成，從而消除或減輕AngⅡ的病理生理作用。研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ除來源于ACE轉換途徑外，也可來自于糜蛋白酶(絲氨酸蛋白酶)途徑。因此，ACE抑制劑拮抗AngⅡ的心血管保護作用不僅通過阻斷ACE的作用體現(xiàn)。ACE抑制劑可減少緩激肽降解，從而提高循環(huán)中緩激肽的水平；亦可通過增加循環(huán)及組織中Ang 1～7的水平，發(fā)揮降壓及心血管保護作用。Ang 1～7的重要來源之一是AngⅠ，阻斷ACE后AngⅡ的生成作用明顯減少，AngⅠ可較多地轉化為Ang 1～7。此外，Ang 1～7是在ACE的作用下降解為無活性的Ang 1～5，ACE抑制劑阻斷ACE后，Ang 1～7降解過程受到抑制。ACE抑制劑通過上述兩個環(huán)節(jié)顯著增加Ang 1～7的水平，并通過其特異性MAS受體發(fā)揮多種生物學效應，包括擴張血管、抑制平滑肌細胞增殖、減少水鈉潴留、增強緩激肽的作用等。此外，研究亦發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑的其他作用機制還包括增加組織型纖溶酶原激活物的產生和減少病理性纖溶酶原激活物抑制劑的生成，從而具有抗血栓栓塞的作用。

ACE抑制劑可減少循環(huán)AngⅡ，增加緩激肽，擴張外周動脈和容量血管，這是其降壓作用的主要機制。此外，通過抑制醛固酮的分泌，減少水鈉潴留，降低容量負荷。通過減少AngⅡ與交感神經突觸前膜血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)結合，減少交感神經末梢釋放去甲腎上腺素發(fā)揮拮抗交感神經作用。ACE抑制劑通過抑制心肌細胞原癌基因c-fos、c-jun和c-myc等表達，并減少活性氧簇、生長因子和細胞因子生成，抑制心肌肥厚，發(fā)揮拮抗心血管結構重塑的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑有抗動脈粥樣硬化作用，其機制包括改善血管內皮功能，提高內皮一氧化氮合成與釋放，恢復內皮依賴的血管舒張作用；減少血管平滑肌細胞增生肥厚、遷移，保護內彈力膜；減少炎性細胞浸潤，穩(wěn)定脂質斑塊，穩(wěn)定纖溶系統(tǒng)等。

1.2 ACE抑制劑的心腎保護作用研究進展

近年的基礎和臨床研究顯示，ACE抑制劑能有效改善或延緩糖尿病或非糖尿病高血壓患者的腎功能減退，減少尿蛋白排出，延緩腎小球濾過率下降。其機制與ACE抑制劑減少AngⅡ并增加緩激肽的作用，擴張出球小動脈降低腎小球內壓有關。對腎小球內高灌注壓力引起的腎損傷尤為有利。除糖尿病腎病外，ACE抑制劑對減輕腎小球腎炎、間質性腎炎、腎硬化引起的腎功能衰退和蛋白尿亦有良好作用。ACE抑制劑對高血壓患者的腎臟血流動力學影響與拮抗AngⅡ和醛固酮的作用有關，研究顯示也與緩激肽的作用相關。ACE抑制劑對腎臟的保護作用已在多項臨床研究中得到證實?；A研究顯示ACE抑制劑有抗心肌缺血和預防心肌梗死作用，減輕心肌缺血再灌注損傷引起的心律失常。動物實驗的結果證明其促進心肌細胞抵抗自由基損傷的作用；雷米普利的相關研究顯示其增強缺血預適應、保護心肌細胞損傷的作用，此作用可被緩激肽B2受體拮抗劑或蛋白激酶C拮抗劑及一氧化氮合酶抑制劑所抵消，提示ACE抑制劑的心肌保護作用需緩激肽B2受體、蛋白激酶C、一氧化氮合酶等機制參與。多項臨床研究顯示ACE抑制劑在高血壓患者中的心血管保護作用。

1.3 ACE抑制劑在降壓治療中的應用

1.3.1 用于高血壓的起始降壓治療

ACE抑制劑是各國指南一致推薦的初始選擇降壓藥，可用于無禁忌證的高血壓患者的起始和維持治療。對單藥治療即可控制血壓的1級高血壓患者，ACE抑制劑是常用的選擇。相比于其他類別降壓藥，其不影響糖、脂代謝，對高腎素活性患者的降壓效力較強。其良好的靶器官保護和心血管終點事件預防作用使其成為具有強制性適應證患者的優(yōu)選藥物[3]。中國高血壓指南建議ACE抑制劑尤其適用于高血壓合并慢性心力衰竭、心肌梗死后心功能不全、心房顫動預防、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、代謝綜合征、蛋白尿/微量白蛋白尿的患者[2]。ACE抑制劑的主要不良反應是刺激性干咳和血管神經性水腫。

1.3.2 用于高血壓的聯(lián)合降壓治療

以ACE抑制劑為基礎聯(lián)合其他降壓藥物是高血壓優(yōu)化聯(lián)合降壓方案的主要形式，為各國指南所推薦。在常用聯(lián)合方案中，ACE抑制劑可與噻嗪類利尿劑、鈣離子通道阻滯劑(CCB)聯(lián)合。噻嗪類利尿劑和ACE抑制劑可產生協(xié)同降壓作用，不良反應也可通過機制互補得以消除。比如利尿劑應用后可能會激活RAS，而ACE抑制劑可抑制該系統(tǒng)；小劑量噻嗪類利尿劑輕微降低血鉀的作用也可為ACE抑制劑所抵消。研究顯示，低劑量噻嗪類利尿劑即可發(fā)揮明顯增強ACE抑制劑降壓效應的作用，比增大ACE抑制劑劑量更有效。ADVANCE、PROGRESS、EUROPA等研究顯示，在合并糖尿病、心腦血管疾病的高血壓患者中，ACE抑制劑及其與利尿劑聯(lián)合方案可顯著降低心腦血管終點事件風險；HYVET研究等表明這一聯(lián)合方案的獲益人群擴展到高齡(>80歲)的高血壓患者[4]。

ACE抑制劑聯(lián)合CCB從降壓機制角度來看是有利于高血壓血流動力學改善和發(fā)揮協(xié)同降壓作用的組合方式。ACE抑制劑部分阻斷CCB血管擴張所致反射性交感張力增加的作用，也可部分抵消其擴張毛細血管動脈端導致的踝部浮腫。ASCOT和ACCOMPLISH等研究奠定了ACE抑制劑與CCB聯(lián)合方案用于合并多種危險因素或并發(fā)癥的高血壓高?；颊呖刂蒲獕?、改善心血管預后的良好作用[5-6]。

1.4 ACE抑制劑降壓治療中的有關問題

不推薦ACE抑制劑與同為RAS拮抗劑的ARB聯(lián)合用于降壓治療。盡管部分研究顯示這一聯(lián)合方案可能為患者帶來減少尿微量白蛋白排泄的益處，但ONTARGET等研究顯示對心血管終點并無益處，甚至明顯增加低血壓、腎功能損害的不利影響[7]。ACE抑制劑與β受體阻滯劑聯(lián)合在無合并癥高血壓患者中亦無治療優(yōu)勢，但在β受體阻滯劑的優(yōu)勢治療人群中無疑是有利的，包括高血壓合并冠心病、慢性充血性心力衰竭等。因此，中國高血壓指南將此方案列為不優(yōu)先推薦但可有條件使用的降壓聯(lián)合方案。

ACE抑制劑引起的低血壓少見，高腎素活性、合用利尿劑或低容量患者降壓作用較明顯。ACE抑制劑的不良反應因人而異，最常見是刺激性干咳，通常不影響用藥，癥狀嚴重者可換用ARB。需密切觀察的不良反應是短時腎功能減退、高鉀血癥和可能危及生命的血管神經性水腫。后者與劑量無關，發(fā)生率極低但值得警惕，一朝發(fā)生終身禁用。

2 ARB

該類藥物是繼ACE抑制劑之后作用于RAS的新型藥物。通過作用于AngⅡ的受體水平，更充分和選擇性地阻斷RAS，發(fā)揮降壓和心血管靶器官保護作用[8]。近年來一系列大型臨床研究結果印證了ARB作為有效降壓藥物的地位，尤其在合并糖尿病、糖尿病腎病和心力衰竭的高血壓患者中的益處，是各國高血壓指南推薦的初始降壓藥物之一。

2.1 作用機制概述

已知AngⅡ受體至少有AT1、AT2、AT3和AT4四種亞型。AT1受體主要分布于心、腦、腎和血管等重要器官，AT2受體主要存在于腦、腎上腺髓質、子宮和卵巢等部位。這兩種受體的氨基酸序列大部分不相同，因此介導的生理學效應有顯著差別。AT1受體可介導AngⅡ已知的所有生理學效應，包括血管收縮、腎小管鈉重吸收、醛固酮釋放、心肌和血管平滑肌細胞生長和增殖等。AT2受體介導的生理作用尚未完全闡明，已知其具有正性心血管效應。目前應用的ARB選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結合，發(fā)揮拮抗AngⅡ的效應。相比ACE抑制劑，其拮抗作用更強而全面，對ACE和非ACE途徑產生的AngⅡ均有阻斷作用；同時不影響ACE介導的激肽降解，故不會導致干咳。研究顯示，選擇性阻斷AT1受體介導的AngⅡ的有害效應，同時可增加通過AT2受體介導的有益效應。ARB的心血管效應主要通過阻斷AngⅡ實現(xiàn)，是否還有其他途徑發(fā)揮作用有待對RAS及其組分研究的不斷深入給予回答。

2.2 ARB心腎血管保護研究

ARB拮抗AngⅡ阻斷其介導的心血管病理生理機制與ACE抑制劑十分相似，但其應用后可升高血漿和組織中AngⅡ水平。由于ARB選擇性阻斷AngⅡ與AT1的結合，故可阻斷其介導病理生理過程，抑制血管和心室肥厚?；A和臨床研究顯示多種ARB對高血壓具有良好的降壓和逆轉左心室肥厚、改善動脈內皮功能障礙、增加冠狀動脈血流和抑制粥樣硬化斑塊形成作用[9-10]。這一作用可能也與阻斷AT1后AngⅡ更多與AT2結合，激發(fā)保護性機制有關。在ARB腎臟保護研究中發(fā)現(xiàn)，通過拮抗AT1擴張出球小動脈，使處于高壓力和高灌注狀態(tài)的腎小球內壓力降低且保持相對恒定，并有效松弛系膜細胞，改善腎小球基底膜通透性，從而使尿白蛋白排泄率下降及腎臟濾過能力提高[11]。研究發(fā)現(xiàn)ARB可能具有獨特的改善腎間質纖維化、延緩腎小球硬化進展的作用。

2.3 ARB在高血壓治療中應用的研究

2.3.1 降壓治療

與ACE抑制劑相似，ARB是各國指南推薦可用于無禁忌證高血壓的起始和維持治療的降壓藥物，可用于單藥治療或與噻嗪類利尿劑、CCB聯(lián)合[12]?；谄渌幚碜饔脵C制和系列大型臨床研究如LIFE、SCOPE、ONTARGET等發(fā)現(xiàn)，ARB在心腎血管等靶器官損害的發(fā)生進展中發(fā)揮著重要的抑制、逆轉和保護作用，使之成為在適應證人群中具有突出地位的一類降壓藥物[7,13-14]。新近高血壓指南推薦ARB優(yōu)先應用于合并左心室肥厚、冠心病、腦血管病、慢性心力衰竭、糖尿病腎病、微量白蛋白尿及蛋白尿、腎功能不全、心房顫動預防、代謝綜合征和ACE抑制劑咳嗽不能耐受的高血壓患者[1-2]。

2.3.2 在合并糖尿病高血壓中的應用

全身和局部RAS激活是糖尿病合并高血壓升壓和維持機制中的重要環(huán)節(jié)，理論上拮抗RAS異常激活是針對糖尿病合并高血壓病理生理機制的合理措施，可產生良好的降壓和心腎保護作用。基礎研究顯示，ACE抑制劑和ARB均能通過阻斷AngⅡ和調節(jié)過氧化物酶活化受體γ來發(fā)揮降壓、減輕氧化應激和細胞增殖，以及改善內皮功能障礙、組織炎癥和纖維化的多種作用。多項大型臨床研究表明，RAS阻斷劑用于糖尿病合并高血壓患者時不僅能發(fā)揮確切的降壓作用，而且表現(xiàn)出獨特的改善靶器官損害和降低心腦腎臟事件風險的作用。糖尿病時全身和腎臟局部RAS過度激活是導致心血管事件、靶器官損害和白蛋白尿的重要原因，因此阻斷RAS異常激活具有特殊的意義。

IRMA2研究顯示，足劑量(300 mg/d)厄貝沙坦可使高血壓伴微量白蛋白尿的2型糖尿病患者進展至臨床蛋白尿危險降低70%，并使34%的患者尿白蛋白排泄率恢復正常[15]；IDNT研究顯示，足劑量厄貝沙坦可有效延緩高血壓伴2型糖尿病晚期腎病進展。與對照組相比，足劑量厄貝沙坦使達到主要終點(包括血清肌酐倍增、進展至終末期腎病或全因死亡)的危險降低 20%,與氨氯地平組相比主要終點的危險降低23%[16]；LIFE研究糖尿病亞組中，氯沙坦治療組主要血管事件發(fā)生率顯著降低24%；腦卒中風險下降21%[13]；對合并微量白蛋白尿的糖尿病患者氯沙坦在發(fā)揮降壓作用的同時可顯著減少尿白蛋白排出，其中25%患者尿蛋白排泄恢復正常。SCOPE研究表明，坎地沙坦與對照組相比降低非致死腦卒中23.6%[14]；多項臨床研究的薈萃分析表明，與其他降壓藥物相比，ARB治療有益于降低糖尿病合并高血壓患者的終點事件風險，心力衰竭和嚴重心血管事件風險降低尤為顯著(風險比分別為0.7和0.9)。此外，LIFE等研究表明，對于基線無糖尿病的高血壓患者，ARB為基礎的治療較對照組顯著降低新發(fā)糖尿病風險，這一結果提示對于高血壓患者而言，選擇對代謝有潛在益處的降壓藥物具有重要意義，理論上對已經合并糖代謝紊亂的高血壓患者尤為重要。有鑒于此，近年來主流高血壓和糖尿病防治指南均推薦將RAS阻斷劑尤其是ARB作為合并糖尿病高血壓降壓治療的首選藥物。

總之，RAS拮抗劑在高血壓和心血管疾病治療中具有舉足輕重的地位，是高血壓指南推薦的初始降壓藥物。以RAS拮抗劑為基礎的降壓方案在心血管疾病一級和二級預防中均有豐富的循證醫(yī)學證據。

[1] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. J Hypertens, 2013,31(7):1281-1357.

[2] 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志, 2011, 19:701-743.

[3] Fox KM.European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebo controlled, multicentre trial (the EUROPA study)[J]. Lancet,2003,362(9386):782-788.

[4] Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older[J]. N Engl J Med,2008,358:1887-1898.

[5] Dahl ?f B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial[J]. Lancet,2005,366(9489):895-906.

[6] Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients[J]. N Engl J Med,2008,359(23):2417-2428.

[7] ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events[J]. N Engl J Med,2008,358(15):1547-1559.

[8] Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents[J]. JAMA,2003,289(19):2534-2544.

[9] Petrella R, Michailidis P. Retrospective analysis of real-world efficacy of angiotensin receptor blockers versus other classes of antihypertensive agents in blood pressure management[J]. Clin Ther,2011,33(9):1190-1203.

[10]Barrios V, Escobar C. Candesartan in the treatment of hypertension: what have we learnt in the last decade?[J]. Expert Opin Drug Saf,2011,10(6):957-968.

[11]Solis-Herrera C, Triplitt CL, Lynch JL. Nephropathy in youth and young adults with type 2 diabetes[J]. Curr Diabetes Rep,2014,14(2):1-9.

[12]Schmieder RE, Schwertfeger M, Bramlage P. Significance of initial blood pressure and comorbidity for the efficacy of a fixed combination of an angiotensin receptor blocker and hydrochlorothiazide in clinical practice[J]. Vasc Health Risk Manag,2009,5:991-1000.

[13]Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study(LIFE): a randomised trial against atenolol[J]. Lancet,2002,359:995-1003.

[14]Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE):principal results of a randomized double-blind intervention trial[J]. J Hypertens,2003,21:875-886.

[15]Parving HH, Lehnert H, Br?chner-Mortensen J,et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2001,345:870-878.

[16]Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes[J].N Engl J Med, 2001,345(12):851-860.

Effects of Renin-angiotensin System Antagonists on Treatment of Hypertension

ZHANG Xinjun

(WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)拮抗劑是高血壓治療中最重要的藥物種類，目前應用于臨床的主要是血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。近年一系列大型臨床研究顯示了這兩類藥物在降壓和心腎血管保護中的重要作用，也是各國高血壓指南推薦的用于降壓和減少心血管事件風險的初始治療藥物，無論是單藥或與其他降壓藥物聯(lián)合治療。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)；血管緊張素轉換酶抑制劑；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；高血壓；治療

The renin-angiotensin system (RAS) plays a significant role in pathophysiology of hypertension. RAS antagonists which including angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensinⅡreceptor blockers are generally beneficial in patients with hypertension. The effects of these drugs on treatment of hypertension and cardiovascular protection had been evaluated by large-scale clinical trials or a series of meta-analysis in recent years, whatever single therapy or in combination.

renin-angiotensin system；angiotensin-converting enzyme inhibitors; angiotensin Ⅱ receptor blockers；hypertension；treatment

張新軍(1967—)，主任醫(yī)師，教授，碩士導師，主要從事高血壓基礎與臨床研究。Email:alexzhang34@163.com

1004-3934(2015)06-0673-04

R544.1；R972+4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.005

2015-10-09