李亞欣綜述，邵 勇審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，重慶400016）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦凝血功能障礙研究進展

李亞欣綜述，邵 勇審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，重慶400016）

膽汁淤積，肝內(nèi)；妊娠；孕婦；血液凝固障礙；血小板；纖維蛋白原；D-二聚體

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，常出現(xiàn)于中晚期，以皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn)，血清膽汁酸升高是最主要的特異性實驗室指標，還可能出現(xiàn)轉氨酶升高、凝血功能異常、脂質(zhì)代謝異常等情況[1]。ICP可以引起孕婦肝功能異常，患者伴發(fā)脂肪痢時致維生素K吸收減少，使凝血功能障礙，導致產(chǎn)后出血風險高，對胎兒危害很大，會導致圍生兒病死率升高。ICP的發(fā)病原因及機制尚不清楚，可能跟激素水平、遺傳和環(huán)境等因素有關[2]。

正常凝血功能的維持依賴于凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶、血小板功能和血管內(nèi)皮細胞功能的相互協(xié)調(diào)。健康妊娠存在生理性高凝狀態(tài)，而ICP孕婦妊娠期間因血管內(nèi)皮細胞、血小板、凝血纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常，發(fā)生病理性高凝，最終可形成血栓導致血栓栓塞[3]，這可能與維生素K、凝血因子的缺乏及高纖維蛋白原血癥等因素有關。臨床常用的反映凝血功能的指標主要有∶血小板計數(shù)（Plt）、D-二聚體（DD）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）濃度等。本文將總結分析ICP孕婦凝血功能障礙方面的研究進展。

1 凝血功能障礙

1.1 血小板 骨髓多能造血干細胞在相關因素作用下分化為巨核細胞，巨核細胞胞質(zhì)脫落可以產(chǎn)生血小板。有一些指標可以用來反應血小板質(zhì)量和數(shù)量，比如Plt、平均血小板體積（MPV）等。其中MPV在進行血細胞分析中意義重大，既可以用于判斷出血傾向及骨髓造血功能的變化，也可以用于幫助診斷某些疾病。MPV在肝臟炎性疾病、纖維化和惡性腫瘤中的變化中已得到相當多的評估，近年來也有報道顯示，在ICP患者中也存在MPV變化[4]。

最近，Kebapcilar等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者體內(nèi)血小板功能存在異常，他們將40例ICP孕婦與40例健康妊娠孕婦的血小板相關指標比較發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦多項指標變化更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），如果血小板被更多地消耗，MPV和血小板分布寬度（PDW）均會更明顯地增大。這可能與ICP患者抗心磷脂抗體明顯增多有關，后者以血小板和內(nèi)皮細胞上的心磷脂為靶抗原，形成免疫反應，可以損傷血管內(nèi)皮，激活血小板并刺激釋放血栓素A2，血小板膜上一些促凝物質(zhì)（如P選擇素、血小板膜糖蛋白、GpIIb/IIIa）增加，在血管收縮的情況下使內(nèi)皮細胞損傷加劇，又使血小板大量地聚集、消耗，而血小板的大量減少又進一步影響凝血功能[6-8]。另外，DeLeon等[9]對319例ICP孕婦進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這319例ICP孕婦中并不存在Plt的減少，但此試驗未能監(jiān)測ICP孕婦的MPV、PDW等參數(shù)。血小板活化后體積增大，對于損傷的血管內(nèi)皮更易黏附，也更易出現(xiàn)血小板聚集，酶促反應也更強，血栓素A2生成更多，出現(xiàn)血栓的可能性更高。所以當Plt無明顯異常時，MPV能更早地反映出ICP孕婦的凝血狀態(tài)。因此，DeLeon等[9]推測監(jiān)測除Plt外更復雜的凝血指標也許能監(jiān)測出ICP孕婦凝血功能的改變。

正常情況下，妊娠晚期血液處于高凝狀態(tài)，有利于產(chǎn)后止血，也是發(fā)生凝血功能異常的基礎條件。ICP患者呈現(xiàn)凝血酶原酶活性增強、血管內(nèi)皮損傷、富血小板血栓在小血管內(nèi)形成等病理狀態(tài)，這些病理因素均可增加血管阻力，最終可導致血栓形成[10]。MPV增大與血栓形成有密切關系，大的血小板比小的含致密體多，具有更高的功能活性，能迅速聚集，更容易生成血栓[11]，組織型纖維酶原系統(tǒng)隨即被激活，纖維蛋白大幅度溶解，血液中出現(xiàn)較高水平的DD（Ross[12]的研究也表明ICP孕婦的MPV與DD水平呈正相關），繼續(xù)發(fā)展可導致出血，嚴重者可引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），甚至導致多臟器功能障礙[5]。

在妊娠晚期，由于ICP患者存在血小板功能異常的原因，測定MPV、PDW等血小板相關指標，有利于更好地觀察ICP患者的病情，便于盡早進行合適的臨床干預，降低產(chǎn)后出血的發(fā)病風險，改善妊娠結局。

1.2 FIB FIB是凝血過程中必不可少的一部分，在血液凝固和血小板聚集中均發(fā)揮重要作用。FIB的含量與凝血酶活性有關，F(xiàn)IB含量的增加表明機體處于高凝狀態(tài)，與血栓、栓塞事件有明確關聯(lián)[13]。ICP孕婦的血液呈現(xiàn)出高凝、易栓的狀態(tài)，一旦機體不能耐受這種狀態(tài)，孕婦在生產(chǎn)時及分娩后機體可能因為組織因子釋放的原因?qū)е履緩奖患せ?，使機體出現(xiàn)急性出血或者是血栓、栓塞等問題。這導致患者容易出現(xiàn)產(chǎn)后大出血甚至死亡，胎兒及新生兒的死亡風險也隨之增高。Lunzer等[14]認為，高纖維蛋白原血癥是ICP的危險因子，因FIB與甘膽酸升高程度相關，可以認為不同程度的FIB升高也可直接影響病情嚴重程度。ICP孕婦的高纖維蛋白原水平能直接使血液高凝，使器官不能得到正常的血液供應，尤其是肝臟、胎盤等妊娠期間代謝活躍的器官和組織會受到更加嚴重的影響。因此，作者認為，ICP孕婦在妊娠期血液逐漸呈高凝狀態(tài)，使已經(jīng)相對血氧供應不足的肝臟負荷進一步增加，刺激FIB合成分泌，形成惡性循環(huán)，加重病情。

He等[15]研究ICP胎盤發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦的胎盤明顯不同于健康妊娠胎盤，胎盤在高濃度膽汁酸作用下，細胞凋亡速度加快，氧化應激增加，絨毛血管嚴重擴張、淤血，絨毛間隙變窄程度大，絨毛大范圍組織纖維化，血管閉塞，使胎盤組織處于一種缺血缺氧狀態(tài)。Geenes等[16]發(fā)現(xiàn)，胎盤上存在大量纖維蛋白，可加速血小板聚集，并在凝血過程中持續(xù)表達，纖維蛋白α、β、γ鏈也與急性炎癥有關。大量的纖維蛋白使胎盤血液黏滯，大片纖維素沉積，若合并炎性反應及其他應激因素，胎兒將因為缺氧出現(xiàn)胎兒窘迫、宮內(nèi)死胎或者出現(xiàn)新生兒窒息等嚴重情況。所以，患者血液FIB水平升高出現(xiàn)時間早，過度增高，對胎盤功能影響極大。

ICP患者存在高纖維蛋白原血癥，監(jiān)測FIB對孕婦血栓形成風險及胎兒結局有重要意義。

1.3 PT及活化部分凝血酶時間（APTT） PT、APTT是目前臨床采用的最為普遍的監(jiān)測出血性疾病的常用參數(shù)，在判斷出血性疾病時非常重要。PT常用于外源性凝血系統(tǒng)篩選試驗；APTT是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)常用的篩選試驗[17]。肝臟是凝血因子合成的重要場所，ICP孕婦可能導致肝功能受損，進而導致凝血因子合成障礙，可導致APTT、PT改變，Kebapcilar等[5]研究表明，ICP組孕婦的PT、APTT明顯低于健康妊娠組平均水平，但ICP組及健康孕婦組PT、APTT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。DeLeon等[9]對319例ICP孕婦進行研究，結果表明ICP孕婦PT、APTT異常的發(fā)生率為0%，盡管其中有13例ICP孕婦肝酶較健康孕婦升高5倍以上，也不存在PT、APTT異常。但Jiang等[18]在早前對100例ICP患者進行研究，得出ICP孕婦PT、APTT異常的發(fā)生率極高，推測這可能與當時ICP的診斷標準與現(xiàn)在不同有關。值得注意的是，ICP孕婦常存在引起其他肝臟疾病或是子癇前期的潛在風險[9]。DeLeon等[9]的研究存在局限性，僅觀察PT、APTT不能完全代表人體的凝血功能。還有其他更復雜的凝血指標能監(jiān)測ICP孕婦的凝血功能[19]。且DeLeon等[9]研究納入的319例ICP孕婦中存在選擇偏倚，也并未將ICP孕婦分為重度組和輕度組進行對照研究，輕度ICP孕婦可能不存在肝功能損害，也不引起凝血異常，從而導致結果誤差。因凝血功能是一系列調(diào)控機制，通過復雜的凝血/抗凝血、纖溶/抗纖溶、血小板功能和血管內(nèi)皮細胞功能的相互作用，使機體的出/凝血平衡維持在一個穩(wěn)定狀態(tài)。但ICP孕婦的血管內(nèi)皮細胞及肝臟，因血液高凝、高膽汁酸作用而受到損害，根據(jù)損害程度及凝血功能的完整性，將決定機體是會重新建立正常的凝血機制還是向DIC發(fā)展[20]。因此只監(jiān)測PT、APTT不能正確地評估ICP孕婦的凝血功能。

1.4 DD 繼發(fā)性纖溶活性的增強和凝血酶的生成增多同時存在，而DD水平的升高正是反映這種現(xiàn)象的特異性指標，也說明機體雙重激活了凝血和纖溶系統(tǒng)，也是可用來幫助判斷體內(nèi)凝血和纖溶狀況的指標。DD水平的升高廣泛存在于多種疾病狀態(tài)中，是提高患者病死率及靜脈血栓栓塞發(fā)生率的獨立因素。因此，檢測血漿中DD水平有助于血栓性疾病早期診斷和治療，對診斷DIC更有特異性[21]。ICP孕婦膽汁酸水平增高可刺激血管收縮，使胎盤缺血壞死，損傷血管內(nèi)皮細胞導致組織凝血活酶大量釋放入血，進而導致血管內(nèi)出現(xiàn)微血栓。為清除子宮螺旋動脈和靜脈竇內(nèi)的微血栓，刺激子宮內(nèi)膜更新、修復，機體繼發(fā)性出現(xiàn)纖溶亢進，導致DD水平升高[22]。Kebapcilar等[5]研究發(fā)現(xiàn)，高DD水平也與早產(chǎn)及胎兒窘迫有關。DD水平與膽汁酸水平呈正相關，并且高DD水平增加了血栓形成的風險，而血栓栓塞事件可導致胎兒窘迫和不良胎兒結局。研究還發(fā)現(xiàn)，DD水平還與彩色多普勒超聲檢測胎兒臍血流動脈收縮壓與舒張壓比值相關，與新生兒阿普加評分呈負相關，在40例ICP孕婦中，5 min阿普加評分較低的新生兒其母親的DD水平顯著升高。在ICP組40例孕婦中有27例新生兒1 min阿普加評分低于7分，有4例新生兒1 min阿普加評分低于4分，其阿普加評分低的發(fā)生率遠大于健康妊娠組。且新生兒1min阿普加評分低于4分的孕婦，其DD的水平顯著高于ICP組中的其他孕婦。因此作者認為，DD水平的高低與胎兒結局有關。目前，ICP以膽汁酸升高水平作為診斷及分度的要點，但是膽汁酸的特異性強而敏感性弱，不能有效診斷所有ICP孕婦[23]。高膽汁酸水平能顯著提高早產(chǎn)及胎兒窘迫發(fā)生的概率，與胎兒不良結局相關。而測定孕婦膽汁酸水平需要較長的時間，較高的醫(yī)療水平，較好的醫(yī)療條件，不能立即對ICP孕婦做出正確診斷及危險分層[24]，至今為止，仍無判斷ICP孕婦預后、預測胎兒窘迫及結局的理想篩選試驗。因此根據(jù)Kebapcilar等[5]的研究，可以認為DD是一種簡單、有效、快速且經(jīng)濟的評估ICP孕婦預后、預測胎兒窘迫及胎兒結局的指標。

因此，ICP孕婦產(chǎn)前測定DD，對臨床上預防血栓形成及DIC，預測胎兒窘迫和不良結局可能有一定的指導意義。

2 維生素K對凝血功能的作用

維生素K是合成肝內(nèi)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的輔助因子，對機體凝血功能有重要的調(diào)控作用，維生素K缺乏時會造成凝血障礙。維生素K是脂溶性維生素，可由腸道細菌合成，但膽鹽是其合成的必要原料。ICP孕婦因脂肪吸收不良而不利于維生素K的吸收，且ICP孕婦的肝細胞受損，肝功能異常，肝臟分泌的膽汁中膽鹽含量不足，維生素K吸收、合成減少[25]。缺乏維生素K時，孕婦體內(nèi)凝血因子不能正常合成，血液中凝血因子不足，胎盤剝離面不能有效地快速止血，所以比健康產(chǎn)婦更容易出血。因此為預防產(chǎn)后出血，在治療中應及時補充維生素K。

3 展 望

ICP導致孕婦凝血功能異常，使栓塞性疾病、產(chǎn)后出血及DIC發(fā)生率升高。盡管近年來對ICP的研究取得較大的進展，如用熊去氧膽酸治療ICP患者，但熊去氧膽酸對改善孕婦瘙癢效果最佳，且只能有限地減少圍生期并發(fā)癥[26]。目前并無堅實的證據(jù)能證明熊去氧膽酸能改善圍生期結果，以及改善ICP對孕產(chǎn)婦和胎兒健康的持續(xù)影響[24]。由于ICP對孕婦及胎兒危害很大，臨床又缺乏判斷病情和預測胎兒預后的有效指標，針對ICP還需要更進一步的研究，且研究ICP導致孕婦凝血功能障礙、胎兒早產(chǎn)、胎兒窘迫的原因及治療措施具有重要的臨床意義。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.13.021

：A

：1009-5519（2015）13-1985-03

∶2015-02-13）

∶李亞欣（1990-），女，重慶長壽人，碩士研究生，主要從事妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥研究；E-mail∶468082567@qq.com。

∶邵勇（E-mail∶cqshaoyong@163.com）。