李炳茂　彭　曄　王艷玲　胡志強(qiáng)　姜瑞博

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院中醫(yī)科，河北　衡水　053000)

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大黃人參方緩解晚期消化道惡性腫瘤患者化療副反應(yīng)及提高療效的臨床研究※

李炳茂彭曄1王艷玲1胡志強(qiáng)2姜瑞博1

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院中醫(yī)科，河北衡水053000)

【摘要】目的觀察大黃人參方聯(lián)合化療治療晚期消化道惡性腫瘤患者的有效性和安全性。方法將154例晚期消化道惡性腫瘤患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組77例僅予常規(guī)化療，治療組77例在化療基礎(chǔ)上加用大黃人參方口服。觀察2組客觀療效、生活質(zhì)量、生存期及不良反應(yīng)。結(jié)果治療組臨床獲益率(88.31%)高于對(duì)照組(74.32%，P<0.05)；治療組治療后卡氏評(píng)分(KPS)評(píng)分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率及體質(zhì)量增加率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害及脫發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率低對(duì)照組 (P<0.05)；治療組無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(P<0.05)。結(jié)論大黃人參方聯(lián)合化療治療晚期消化道惡性腫瘤能夠提高患者臨床獲益率，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，減輕化療毒副反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】大黃；人參；消化系統(tǒng)；腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；有效性研究；中藥療法

消化道惡性腫瘤首選治療方式為手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高，因消化道惡性腫瘤早期癥狀多不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，喪失了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，僅能依靠以化療為主的綜合治療。晚期患者化療療效并不確切，且患者耐受性較差。多項(xiàng)臨床研究顯示，中醫(yī)藥在減少化療副反應(yīng)，改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[1-2]。2012-02—2014-12，我們采用大黃人參方聯(lián)合化療治療晚期消化道惡性腫瘤患者77例，并與單純化療治療晚期消化道惡性腫瘤患者77例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1一般資料全部154例均為我院腫瘤科收治的晚期消化道惡性腫瘤患者，隨機(jī)分為2組。治療組77例，男46例，女31例；年齡28～68歲，平均(56.58±6.90)歲；胃癌32例，結(jié)腸癌30例，食管癌8例，原發(fā)性肝癌7例；卡氏評(píng)分(KPS)[3]91~100分21例，81~90分34例，60~80分22例。對(duì)照組77例，男48例，女29例；年齡35～70歲，平均(58.61±6.92)歲；胃癌32例，結(jié)腸癌30例，食管癌8例，原發(fā)性肝癌7例；KPS評(píng)分91~100分23例，81~90分29例，60~80分25例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診[4]，按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(2009)TNM分期為ⅢB及Ⅳ期[5]。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)TNM分期ⅢB及Ⅳ期；所有病例均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，無手術(shù)指征或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，均有客觀療效觀察指標(biāo)，即超聲影像學(xué)檢查可測(cè)量病灶；KPS評(píng)分≥60分，無惡性腫瘤引起的梗阻性嘔吐，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；與末次放療、化療結(jié)束時(shí)間間隔>4周；血常規(guī)及肝、腎功能均在正常范圍。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診；無可測(cè)量病灶；有聯(lián)合化療禁忌證者；與末次放療、化療結(jié)束時(shí)間間隔≤4周；疾病本身引起嚴(yán)重惡心、嘔吐或出現(xiàn)梗阻性嘔吐者均予排除。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組單純予以化療。①胃癌、食管癌給予改良DCF方案化療?；煹? d給予多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543)60 mg/m2，加入 0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注；化療第1~4 d給予注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023460)75 mg/m2，加入 0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注；化療第1~2 d給予注射用亞葉酸鈣(國(guó)藥一心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053382)200 mg/m2，加入 5%葡糖糖注射液250 mL，每日1次靜脈滴注，而后予氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959)400 mg/m2，加入 0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次快速靜脈滴注，后予氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液中持續(xù)靜脈泵入22 h。21 d為1個(gè)周期。②結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌給予FOLFOX4方案化療[6]?；煹? d給予注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注2 h；化療第1~2 d給予注射用亞葉酸鈣200 mg/m2，加入5%葡糖糖注射液250 mL ，每日1次靜脈滴注；化療第1~2 d給予氟尿嘧啶注射液400 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，每日1次快速靜脈滴注，后予氟尿嘧啶注射液600 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液中持續(xù)靜脈泵入22 h。14 d為1個(gè)周期。

1.3.2治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予大黃人參方治療。藥物組成：大黃6 g，人參10 g，仙鶴草20 g，白芍藥20 g，薏苡仁20 g，雞內(nèi)金10 g，甘草10 g。根據(jù)患者具體情況，辨證加減。日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服，連服7 d。如嘔吐嚴(yán)重，不能口服中藥者，給予大黃人參方灌腸。

1.3.3療程及其他2組化療前均常規(guī)使用鹽酸托烷司瓊注射液(廣州白云山天心制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060573)預(yù)防嘔吐，據(jù)骨髓抑制使用粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子。14 d為1個(gè)周期化療者，至少接受3個(gè)周期治療后評(píng)價(jià)療效，21 d為1個(gè)周期化療者，至少接受2個(gè)周期治療后評(píng)價(jià)療效。觀察2組患者客觀療效、生活質(zhì)量、生存期及不良反應(yīng)。

1. 4觀察指標(biāo)

1.4.1近期療效參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進(jìn)展(PD), 以(CR + PR)計(jì)算有效率，以(CR + PR + SD)計(jì)算臨床獲益率，取得CR或PR者在4周后再行影像學(xué)檢查確證。

1.4.2生活質(zhì)量狀況的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.2.1行為狀態(tài)評(píng)分應(yīng)用KPS評(píng)分法[3]，治療前后進(jìn)行評(píng)分，好轉(zhuǎn)： KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分無明顯變化；惡化：KPS評(píng)分減少≥10分。

1.4.2.2食欲改變情況[8]增加：每日進(jìn)食量增加≥100 g；穩(wěn)定：每日進(jìn)食量變化<100 g；減少：每日進(jìn)食減少≥100 g。

1.4.2.3體質(zhì)量變化治療前后比較，體質(zhì)量增加或減少1 kg為增加或減少，凡未超過1 kg者為穩(wěn)定。

1.4.3化療毒性反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)化療藥物毒性分級(jí), 分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

1.4.4生存期無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)是從化療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，按月計(jì)算。

2結(jié)果

2.1化療情況治療組77例，共完成245個(gè)化療周期，平均(3.18±0.81)個(gè)周期；對(duì)照組有3例因不能耐受化療副反應(yīng)，改用其他治療，其余74例共完成204個(gè)化療周期，平均(2.76±0.86)個(gè)周期。

2.22組療效比較見表1。

表1　2組療效比較　例

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見，治療組有效率高于對(duì)照組，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組臨床獲益率高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.32組治療后KPS評(píng)分、食欲及體質(zhì)量改善情況比較見表2。

表2　2組治療后KPS評(píng)分、食欲及體質(zhì)量

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表2可見，治療組治療后KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率及體質(zhì)量增加率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組毒副反應(yīng)比較見表3。

表3　2組毒副反應(yīng)比較　例(%)

與對(duì)照組同級(jí)比較，*P<0.05

由表3可見，血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)均為2組主要不良反應(yīng)。治療組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害及脫發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率低對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

2.52組PFS比較治療組PFS為4~12個(gè)月，平均(7.69±2.01)個(gè)月；對(duì)照組PFS為3~10個(gè)月，平均(6.47±1.79)個(gè)月。治療組PFS較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

據(jù)國(guó)家癌癥中心、衛(wèi)生計(jì)生委疾病控制局發(fā)布的《中國(guó)2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡》[10]數(shù)據(jù)顯示，2010年肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌及宮頸癌是我國(guó)主要的常見的惡性腫瘤；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、女性乳腺癌及胰腺癌是主要的腫瘤死因。消化道惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率均位居前五，嚴(yán)重威脅著人民的生命健康。

惡性腫瘤中60%以上為消化道腫瘤，因早期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已為晚期，喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，化療為主的綜合治療為主要治療手段。同時(shí)含有5氟尿嘧啶、鉑類的化療方案常引起食欲下降、惡心嘔吐、體質(zhì)量下降、骨髓抑制等副作用，很多患者難以耐受，影響患者的生活質(zhì)量，甚至因?yàn)槟褪苄圆疃荒馨磿r(shí)、足量完成全程化療。研究還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等免疫抑制因子與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌等消化道惡性腫瘤患者的血清中TGF-β1、IL-6等免疫抑制因子多高表達(dá)[11-12]，提示惡性腫瘤患者存在免疫抑制[13]。因此，降低化療的毒副作用，提高患者生活質(zhì)量及免疫力，提高療效在腫瘤臨床中越來越受到重視。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤發(fā)病原因?yàn)槿梭w內(nèi)正氣虛損，邪氣蘊(yùn)結(jié)于臟腑，致使氣機(jī)受阻，血行不暢，痰瘀毒結(jié)。正所謂“積之所成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！蓖砥谙缾盒阅[瘤患者以虛為主，虛實(shí)夾雜，既有脾腎氣虛、陰血不足，又有血瘀痰濕阻滯。又因化療藥物屬毒熱之品，易耗氣傷津，損傷人體氣血及臟腑功能，特別是脾胃功能更易損傷，加上晚期消化道惡性腫瘤患者本身消化吸收功能已經(jīng)受損，化療耐受性差，患者體質(zhì)明顯下降，嚴(yán)重影響治療效果及生活質(zhì)量。故治療上以補(bǔ)氣健脾養(yǎng)陰為主，兼顧清熱解毒祛瘀。本研究重用健胃消導(dǎo)、降氣通瘀的大黃為君，以大補(bǔ)元?dú)?、益氣扶正的人參為臣藥，佐以白芍藥養(yǎng)血斂陰，緩急止痛,薏苡仁健脾利濕解毒，仙鶴草止血、止瀉、補(bǔ)虛，雞內(nèi)金消積導(dǎo)滯，健運(yùn)脾胃，甘草補(bǔ)中益氣，緩急止痛，兼能酸甘化陰，減少化療藥物對(duì)氣陰的損傷。本方攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本同治，扶正而不留邪，祛邪而不傷正，共同起到益氣健脾養(yǎng)胃、袪瘀解毒通降之功。現(xiàn)代藥理研究表明，大黃中大黃素可調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力，改善白細(xì)胞等血液系統(tǒng)指標(biāo)，大黃酸干擾腫瘤細(xì)胞DNA模板功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[14]；人參中調(diào)節(jié)免疫功能的活性成分為人參皂甙和人參多糖，具有提高免疫力及抗腫瘤作用[15]；白芍藥中所含白芍總苷，除具有抗炎、止痛、保肝作用，還可以抑制自身免疫反應(yīng)[16]；仙鶴草除具有止血、止瀉、補(bǔ)虛作用外，還具有抗炎、抗腫瘤、升血小板的作用[17]。

本研究采用大黃人參方聯(lián)合化療治療晚期消化道惡性腫瘤，與單純給予化療的對(duì)照組比較，雖有效率未得到提高，但臨床獲益率明顯高于對(duì)照組，患者的生活質(zhì)量得到明顯改善，PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)，白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害及脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

綜上所述，大黃人參方聯(lián)合化療治療晚期消化道惡性腫瘤提高了患者臨床獲益率，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，減輕化療不良反應(yīng)，耐受性良好，為晚期消化道惡性腫瘤的治療提供了新的思路與方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：李珊珊)

※項(xiàng)目來源：河北省中醫(yī)藥管理局2012年度中醫(yī)藥類科研計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2012066)

1哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腫瘤科，河北衡水053000

2河北省邯鄲市中心醫(yī)院放射科，河北邯鄲056000

Clinical observation of Dahuang-renshen formula on chemotherapy side effects reduction and therapeutic efficiency improvement in patients with advanced gastrointestinal carcinomaLIBingmao*,PENGYe,WANGYanling,etal.*DepartmentofTraditionalChineseMedicine,HalisonInternationalPeaceHospital,Hebei,Hengshui053000

【Abstract】Objective To observe the efficacy and safety of Dahuang-renshen formula combined with chemotherapy on the treatment of advanced gastrointestinal carcinoma. Methods 154 advanced gastrointestinal carcinoma patients were randomly divided into two groups. 77 patients in control group were treated by routine chemotherapy. 77 patients in treatment group were treated by oral Dahuang-renshen formula on the basis of chemotherapy. The objective response, quality of life, survival time and adverse reaction were observed in two groups. Results The clinical benefit rate in treatment group (88.31%) was superior to that in control group (74.32%, P<0.05). The improvement rates of Karnofsky perforemance status (KPS) score, appetite and body mass after treatment were in treatment group were higher than those in control group (P<0.05). The adverse reaction rates of leucopenia, nausea, vomiting, diarrhea, liver and kidney functional lesion and hair loss in treatment group were lower than those in control group (P<0.05). The progression-free survival (PFS) in treatment group was obviously longer than that in control group (P<0.05). Conclusion Dahuang-renshen formula combined with chemotherapy on the treatment of advanced gastrointestinal carcinoma can enhance clinical benefit rate, improve quality of life, prolong survival time, and relieve the side effect and adverse reaction of chemotherapy.

【Key words】Dahuang; Reshen; Digestive system; Carcinoma; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Validation study; Traditional Chinese medicine theapy

(收稿日期：2014-12-31)

作者簡(jiǎn)介：李炳茂(1957—)，男，主任中醫(yī)師，碩士。研究方向：糖尿病、惡性腫瘤及疑難雜病等的中醫(yī)藥治療。

【中圖分類號(hào)】R735.05

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2015)12-1780-05

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2015.12.05