汪杰華(綜述)，姚　暉(審校)

(上海市楊蒲區(qū)市東醫(yī)院放療科，上海 200438)

瘢痕疙瘩術(shù)后輔助放射治療研究進(jìn)展

汪杰華(綜述)，姚暉※(審校)

(上海市楊蒲區(qū)市東醫(yī)院放療科，上海 200438)

瘢痕疙瘩是機(jī)體損傷修復(fù)后的結(jié)果，是成纖維細(xì)胞活性異常增高、膠原大量增生所致。其病因與個(gè)體的遺傳易患性相關(guān)。該病的發(fā)病機(jī)制不清，有學(xué)者根據(jù)家系及組織病理特點(diǎn)推測，其發(fā)生可能與常染色體顯性遺傳及免疫有關(guān)[1]；也可能與免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)、生長因子等其他因素相關(guān)[2]。瘢痕疙瘩治療分為手術(shù)和非手術(shù)治療兩大類[3]?，F(xiàn)就瘢痕疙瘩術(shù)后輔助放射治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1瘢痕疙瘩的治療方法

瘢痕疙瘩的治療方法較多，主要有糖皮質(zhì)類固醇療法、手術(shù)切除治療、放射治療、冷凍治療、激光治療、加壓治療、瘢痕外用和口服藥物治療、外用硅酮凝膠治療、局部注射5-氟尿嘧啶或平陽霉素等藥物治療以及基因治療等。國內(nèi)外學(xué)者已做了一些有益的嘗試，其中許多學(xué)者已經(jīng)聯(lián)合多種方式綜合治療瘢痕疙瘩，顯示出較好的治療效果，如手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放射治療、手術(shù)及術(shù)中注射藥物聯(lián)合放射治療、手術(shù)聯(lián)合激光治療等，均較單一治療效果明顯提高；其中，以手術(shù)聯(lián)合放射治療治療瘢痕疙瘩文獻(xiàn)報(bào)道較多，治療效果最好，達(dá)85%左右[4-9]，而單純放射治療或手術(shù)治療瘢痕的復(fù)發(fā)率高達(dá)45%以上[10-11]。

2瘢痕放射治療的機(jī)制及現(xiàn)況

2.1瘢痕放射治療的作用機(jī)制瘢痕放射治療是通過電離輻射的直接作用和間接作用，使切口及其周圍組織細(xì)胞，特別是成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，導(dǎo)致遷移、增殖和合成分泌功能出現(xiàn)障礙，致切口愈合和膠原合成受到影響[12]。其中電子束引起的細(xì)胞凋亡也是放射治療抑制瘢痕增生的重要機(jī)制之一，通過放射治療可以減少膠原纖維和細(xì)胞間基質(zhì)的合成，并可降低局部組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1水平，從而抑制增生性瘢痕的發(fā)生[13]。

2.2瘢痕放射治療現(xiàn)況目前有90Sr、32P等同位素敷貼、低能X線(100～400 kV)和電子線照射等方法，而臨床主要以電子線為主治療。該辦法可以單獨(dú)用于瘢痕增生期或較小的瘢痕，但多聯(lián)合手術(shù)及激光、藥物注射后放射治療。目前以瘢痕術(shù)后放射治療較為常見，臨床有效率高。孫玉亮等[14]對(duì)578例瘢痕疙瘩患者進(jìn)行放射治療療效觀察，隨訪時(shí)間8～185個(gè)月(中位數(shù)36個(gè)月)，846處瘢痕疙瘩治療后有效736處，總有效率為87%，表明瘢痕術(shù)后聯(lián)合放射治療是治療瘢痕疙瘩的一種非常有效的治療方式。

3瘢痕術(shù)后放射治療的時(shí)間及放射治療劑量選擇

3.1時(shí)間選擇放射治療的開始時(shí)間有瘢痕疙瘩術(shù)后24 h之內(nèi)；瘢痕疙瘩術(shù)后1～3 d；瘢痕疙瘩術(shù)后4～7 d；瘢痕疙瘩術(shù)后7～10 d等不同選擇方式。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后放射治療時(shí)間多推薦術(shù)后24 h內(nèi)為佳，其療效較術(shù)后時(shí)間延長者明顯，且間隔時(shí)間越長療效越差[7-8,15-17]。瘢痕術(shù)后24 h內(nèi)，其切口處的肉芽組織中以纖維母細(xì)胞和不穩(wěn)定膠原細(xì)胞為主，對(duì)放射線敏感，其纖維母細(xì)胞多在24 h內(nèi)開始轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，故認(rèn)為術(shù)后24 h之內(nèi)放射治療是治療瘢痕較好的時(shí)間選擇[17]。程光惠等[18]報(bào)道，瘢痕術(shù)后24 h、1～3 d、4～7 d開始放射治療，3組病例療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故認(rèn)為24 h以內(nèi)開始放射治療療效最佳。

3.2放射治療劑量選擇瘢痕術(shù)后放射治療劑量及每次分割劑量同樣影響瘢痕治療的療效，如果劑量不足，達(dá)不到治療目的，使瘢痕復(fù)發(fā)率明顯增加；反之，瘢痕術(shù)后放射治療劑量過大，抑制瘢痕增生同時(shí)產(chǎn)生較明顯的不良反應(yīng)，局部皮膚紅斑潰爛不愈合概率增加，也可能使局部致畸致癌可能性增加，違背治療的初衷，影響美容效果。故合理的總劑量和放射治療次數(shù)選擇與瘢痕療效密切相關(guān)。Flickinger[19]認(rèn)為，瘢痕疙瘩屬于晚反應(yīng)組織，主張給予少分次、大分割劑量的放射治療，對(duì)耳部病變達(dá)到90%控制率的需電子線劑量16～16.2 Gy；對(duì)于耳部以外病變要達(dá)到90%控制率的則需要21.5～22.2 Gy。有學(xué)者研究結(jié)果顯示，每5次 1500 cGy組效果較好，認(rèn)為放射治療的效果與照射單次劑量有關(guān)，應(yīng)用相對(duì)大分割劑量分次照射是放射治療瘢痕的理想選擇，故建議臨床瘢痕術(shù)后放射治療每次分割劑量以300 cGy左右為佳[13,16]?？鲁柕萚20]研究耳部瘢痕術(shù)后聯(lián)合放射治療，放射治療劑量每5次1500 cGy，總有效率為89.7%。而王慶國等[21]報(bào)道107例瘢痕患者術(shù)后聯(lián)合放射治療，放射治療劑量2000 cGy(每4～5次)，其總有效率為78.1%，尤其瘢痕在胸背部，每次劑量500 cGy優(yōu)于400 cGy組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在耳部面頸區(qū)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有學(xué)者對(duì)119例瘢痕患者術(shù)后行放射治療，放射治療劑量16～40 Gy(每6～8次)，平均隨訪36個(gè)月；結(jié)果顯示，放射治療劑量<20 Gy，復(fù)發(fā)率達(dá)43%；劑量>20 Gy，復(fù)發(fā)率為11%，但放射治療劑量>20 Gy時(shí)，不良反應(yīng)也明顯增加[22]。在考慮療效時(shí)，注意瘢痕疙瘩解剖部位及面積大小不同，同時(shí)兼顧不良反應(yīng)，推薦瘢痕術(shù)后放射治療每次分割劑量3～5 Gy，總劑量為 15～20 Gy為佳[5,15]。

4放射治療的不良反應(yīng)及安全性

4.1放射治療的不良反應(yīng)放射治療后可能導(dǎo)致皮膚的急性反應(yīng)，如皮膚紅斑、色素沉著及切開愈合延遲，重者可導(dǎo)致皮膚潰瘍萎縮等。孫玉亮等[14]報(bào)道578例瘢痕放射治療患者約10%放射治療后出現(xiàn)超過1年的色素沉著，1例出現(xiàn)頸部植皮不活，1例出現(xiàn)切口愈合延遲，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤患者。李威揚(yáng)等[15]報(bào)道，對(duì)82例放射治療后瘢痕患者隨訪12～38個(gè)月(平均 22個(gè)月)，僅4例出現(xiàn)切口局部色素沉著，毛細(xì)血管輕度擴(kuò)張2例。周曉娟等[23]報(bào)道，375例瘢痕患者放射治療后僅9例出現(xiàn)I度皮膚反應(yīng)，表現(xiàn)為局部組織水腫、切口愈合延遲、局部色素沉著等。而王慶國等[21]報(bào)道107例瘢痕術(shù)后放射治療患者，急性期反應(yīng)均出現(xiàn)皮膚紅斑，半數(shù)照射區(qū)出現(xiàn)永久輕微色素沉著等不良反應(yīng)。Klumpar等[24]報(bào)道，各類射線所引起的不良反應(yīng)無明顯差別，其不良反應(yīng)仍以色素沉著為主要表現(xiàn)。放射治療所致色素沉著等不良反應(yīng)與每次分割劑量及放射總量相關(guān)，故建議在有效劑量前提下，每次劑量不宜過大。至于對(duì)放射治療區(qū)域深部器官影響，由于電子線自身劑量分布特性，一般不會(huì)對(duì)深部組織器官產(chǎn)生損害。

4.2放射治療的安全性由于對(duì)瘢痕放射治療是否會(huì)誘發(fā)第二原發(fā)腫瘤存在爭論，因此自1906年以來，瘢痕疙瘩放射治療的文獻(xiàn)中鮮有相關(guān)報(bào)道[25]。有學(xué)者研究指出，由于照射面積均相對(duì)較小，瘢痕疙瘩術(shù)后放射治療引起腫瘤的危險(xiǎn)性與一次性胸部CT相當(dāng)，因此瘢痕術(shù)后放射治療誘發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)可以忽略不計(jì)[26]。也有學(xué)者報(bào)道，推算瘢痕術(shù)后放射治療發(fā)生第二腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可能為1/3000[27]。故對(duì)于瘢痕術(shù)后放射治療要掌握好放射治療總劑量及分次劑量的選擇，在有效控制瘢痕復(fù)發(fā)的同時(shí)，總劑量及分次劑量宜小不宜大，并注意放射治療過程盡量保護(hù)好正常組織器官，特別對(duì)兒童患者慎用?？傊?，對(duì)于瘢痕術(shù)后放射治療總的方針是充分掌握電子線物理和生物特性，控制放射治療劑量的選擇，注意保護(hù)放射治療周圍正常組織器官，規(guī)范診療措施，放射治療不良反應(yīng)是完全可控的。

5瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)

瘢痕疙瘩術(shù)后聯(lián)合放射治療復(fù)發(fā)有眾多因素影響：①由于瘢痕術(shù)后感染導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高，程光惠等[18]報(bào)道，瘢痕術(shù)后感染導(dǎo)致的復(fù)發(fā)率高達(dá)86%；②賀肖潔等[2]認(rèn)為，有家族史的患者復(fù)發(fā)率較高，這可能與其遺傳基因等相關(guān)，需要進(jìn)一步從遺傳基因角度去研究，揭示自發(fā)性瘢痕疙瘩形成機(jī)制和電子線對(duì)瘢痕細(xì)胞的影響；③有學(xué)者認(rèn)為，瘢痕復(fù)發(fā)與其解剖部位相關(guān)，對(duì)于胸背部等張力大的部位復(fù)發(fā)相對(duì)較高[5,7,28-30]；④也有學(xué)者報(bào)道，瘢痕疙瘩病變面積是影響瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)的因素，病變面積越大，復(fù)發(fā)率越高[25,31]；⑤Wagner等[27]報(bào)道，因燒傷、毛囊炎及痤瘡導(dǎo)致的瘢痕復(fù)發(fā)率為49%。故對(duì)瘢痕術(shù)后聯(lián)合放射治療后復(fù)發(fā)目前仍考慮是多方面因素共同作用的結(jié)果，與遺傳、感染、瘢痕部位的大小、性質(zhì)及放射治療部位的平整性均有一定相關(guān)性，并且與手術(shù)及放射治療技術(shù)也存在一定關(guān)聯(lián)。

6小結(jié)

瘢痕疙瘩是一種難治性的疾病，瘢痕術(shù)后聯(lián)合放射治療不失為治療瘢痕疙瘩的一種有前景的治療方式。需要進(jìn)一步對(duì)瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探索，并從微觀角度探索電子線對(duì)瘢痕疙瘩細(xì)胞、分子的改變，尋求更加合適的放射治療模式。根據(jù)瘢痕解剖部位不同和面積大小以及瘢痕形成因素不同，放射治療劑量和時(shí)間選擇均存在個(gè)體化差異。希望通過臨床不斷實(shí)踐探索，使瘢痕治療有新的突破，達(dá)到更好的療效。

參考文獻(xiàn)

[1]李明,楊森,張學(xué)軍，等.瘢痕疙瘩的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：皮膚性病學(xué)分冊(cè),2002,28(6):353-355.

[2]賀肖潔,韓春茂,馬奇，等.瘢痕疙瘩發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華燒傷雜志,2002,18(1):56-59.

[3]蔡景龍.瘢痕的治療方法評(píng)價(jià)及展望[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(14):1041-1043.

[4]Speranza G,Sultanem K,Muanza T.Descriptive study of patients receving excision and radiotherapy for keloids[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(5):1465-1469.

[5]Bischof M,Krempien R,Debus J,etal.Postoperative electron beam radiotherapy for keloids:objective findings and patient satisfaction in self-assessment[J].Int J Dermatol,2007,46(9):971-975.

[6]Sakamoto T,Oya N,Shibuya K,etal.Dose-response relationship and dose optimization in radiotherapy of postoperative keloids[J].Radiother Oncol，2009,91(2):271-276.

[7]周誠忠,夏海波,宋永浩，等.70例瘢痕疙瘩術(shù)后即時(shí)輔助電子線放療的療效觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2014,27(1):35-37.

[8]李鵬程,賈赤宇,李月敏，等.手術(shù)聯(lián)合術(shù)后即時(shí)放射治療瘢痕疙瘩[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(45):3223-3224.

[9]Berman B,Bieley HC.Adjunct therapies to surgical management of keloids[J].Dermatol Surg,1996,22(6):126-130.

[10]Mustoe TA,Cooter RD,Gold MH,etal.International clinical recommendation on scar management[J].Plast Reconstr Sury,2002，110(2):560-571.

[11]Tokarek R,Bernstein EF,Sullivan F,etal.Effect of therapeutic radiation on wound healing[J].Clin Dermatol,1994,12(1):57-70.

[12]徐嵐,周迎會(huì),史寧，等.電子直線加速器照射對(duì)NIH 3T3細(xì)胞的細(xì)胞周期及凋亡的影響[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2002,22(2):130-132.

[13]王兆海,楊志祥,馮彥霞，等.不同放療方案對(duì)大鼠傷口瘢痕愈合影響的病理研究[J].軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊,2003,27(6):437-440.

[14]孫玉亮,連欣,劉楠，等.578例瘢痕疙瘩放療療效觀察[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2013,22(6):443-445.

[15]李威揚(yáng),簡彩,楚菲菲，等.手術(shù)切除聯(lián)合即時(shí)放射療法治療瘢痕疙瘩療效分析[J].中國美容整形外科雜志,2013,24(3):157-159.

[16]高立偉,楊頂權(quán),王繼英，等.瘢痕疙瘩術(shù)后即時(shí)放療83例臨床分析[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2014,28(1):15-17,32.

[17]李蜀光,魏海剛,邱雅，等.瘢痕疙瘩術(shù)后電子線治療66例臨床觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué),2007,16(7):944-947.

[18]程光惠,姜德福,韓東梅，等.手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放射治療瘢痕疙瘩的療效觀察[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2006,26(3):274.

[19]Flickinger JC.A radiobiological analysis of multicenter data for postoperative keloid radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol phys,2011,79(4):1164-1170.

[20]柯朝陽,曾凡倩,張靜，等.手術(shù)加放療治療耳部瘢痕疙瘩的療效分析[J].中華耳科學(xué)雜志,2012,10(3):368-370.

[21]王慶國,李曉梅,張敏，等.107例瘢痕疙瘩術(shù)后兩種分割劑量放療療效分析[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2014,46(1):169-172.

[23]周曉娟,任若梅,張洪，等.瘢痕術(shù)后電子線放射治療的療效觀察[J].華西醫(yī)學(xué),2005,20(2):323-324.

[24]Klumpar DI,Murray JC,Anscher M.Keloids treated with excision followed by radiation therapy[J].J Am Acad Dermatol，1994,31(2 Pt 1):225-231.

[25]Kal HB,Veen RE,Jürgenliemk-Schulz IM.Dose-effect relationships for recurrence of keloid and pterygium after surgery and radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol phys,2009,74(1):245-251.

[26]Ragoowansi R,Cornes PG,Moss AL,etal.Treatment of keloids by surgical excision and immediate postoperative single-fraction radiotherapy[J].Plast Reconstr Surg,2003，111(6):1853-1859.

[27]Wagner W,Alfrink M,Micke O,etal.Results of prophylactic irradiation in patients with resected keloids-a retrospective analysis[J].Acta Oncol,2000,39(2):217-220.

[28]Ogawa R,Miyashita T,Hyakusoku H,etal.Postoperative radiation protocol for keloids and hypertrophic scars:statistical analysis of 370 sites followed for over 18 months[J].Ann Plast Surg,2007,59(6):688-691.

[29]Viani GA,Stefano EJ,Afonso SL,etal.Postoperative strontium-90 brachytherary in the prevention of keloids:resuits and prognostic factors[J].Int J Radiat Oncol Biol phys,2009,73(5):1510-1516.

[30]吳新民,周勤生,白靜，等.瘢痕疙瘩切除后行淺表放療的Logistic 回歸分析[J].中國美容醫(yī)學(xué),2010,19(12):1756-1758.

[31]趙欣欣,黎志明.瘢痕疙瘩切除加淺表放療的臨床分析[J].中國美容整形外科雜志,2009,20(5):298-301.

摘要：瘢痕疙瘩形成是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，指在皮膚創(chuàng)傷后局部結(jié)締組織過度增生且超出原有損害范圍。該病發(fā)病機(jī)制不清，可能與常染色體顯性遺傳及免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)、生長因子等因素相關(guān)。治療方法較多，但單一療法的療效均不理想，主張多種方法聯(lián)合治療。目前研究認(rèn)為，瘢痕疙瘩術(shù)后聯(lián)合放射治療是一種較好的治療方式，但對(duì)于手術(shù)后何時(shí)放射治療、放射治療總劑量及分次劑量選擇仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其治療亦存在個(gè)體差異，尚需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：瘢痕疙瘩；手術(shù)切除；電子線；放射治療

Research Progress in Postoperative Auxiliary Radiotherapy of KeloidWANGJie-hua,YAOHui.(TheDepartmentofRadiotherapy,ShanghaiShidongYangpuDistrictHospital,Shanghai200438，China)

Abstract:The formation of keloid is a complex biological process,which refers to the excessive proliferation of connective tissue beyond the original damage scope after skin trauma.Its mechanism is not clear,which may be associated with autosomal dominant inheritance,immune cells,fibrocyte,extracelluiar matrix and growth factors.There are numerous treatments,but outcome of monotherapy is dissatisfying,and combined therapies are advocated. Current studies find that postoperative auxiliary radiotherapy is a good treatment,but there is no unified standard for selection of timing,total dosage and dosage per time,and there is individual difference in the treatment as well,which all need further studies.

Key words:Keloid; Excision; Electron beam; Radiotherapy

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.031

中圖分類號(hào)：R619； R622

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2968-03