袁士濤, 陳冰宇, 趙　璠, 呂紅梅, 尚　宇, 高光潔

(解放軍第463醫(yī)院 麻醉科, 遼寧 沈陽, 110042)

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依達拉奉對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)中腦保護作用的臨床觀察

袁士濤, 陳冰宇, 趙璠, 呂紅梅, 尚宇, 高光潔

(解放軍第463醫(yī)院 麻醉科, 遼寧 沈陽, 110042)

摘要:目的評價依達拉奉對心臟瓣膜置換術(shù)圍體外循環(huán)期腦組織缺血/再灌注損傷的保護作用。方法選擇68例心內(nèi)直視下人工二尖瓣瓣膜置換術(shù)的風濕性心臟患者，隨機分為實驗組和對照組。麻醉誘導后實驗組將依達拉奉(0.5 mg/kg)加入體外循環(huán)預(yù)沖液中，對照組將等劑量的生理鹽水加入預(yù)沖液中。在切皮時(T0)、開放主動脈時(T1)、停轉(zhuǎn)流時(T2)、術(shù)畢2 h(T3)、術(shù)畢8 h(T4)、術(shù)畢24 h(T5)時抽血測定神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、S100BB蛋白、血漿超氧化物歧化酶(SOD)活力及丙二醛(MDA)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)水平。結(jié)果2組患者的NSE、S100BB、IL-6、IL-10、SOD、MDA在T0時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 2組T1～T5時刻上述指標水平均高于T0時刻(P< 0.05)。2組NSE、S100BB、IL-6、IL-10和MDA水平從手術(shù)開始后一直升高，到T3時刻達到頂點，隨后下降，但實驗組T1～T5上述指標水平均低于對照組(P<0.05); SOD水平則成反向改變，但實驗組T1～T5均高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 體外循環(huán)時應(yīng)用依達拉奉可有效減輕腦組織缺血再灌注損傷，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。

關(guān)鍵詞:依達拉奉; 體外循環(huán); 缺血再灌注損傷; 腦保護作用

近年來,盡管心外科手術(shù)技術(shù)和體外循環(huán)(CPB)有了很大的提高和進步，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷依然是術(shù)后主要并發(fā)癥之一[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，依達拉奉(edaravone,MCI-186)作為新型氧自由基清除劑，具有自由基清除和抑制脂質(zhì)過氧化的作用，對腦缺血再灌注損傷具有保護作用，目前已用于治療急性腦缺血性疾病，并取得了顯著效果。本研究在體外循環(huán)中應(yīng)用依達拉奉,觀察心臟瓣膜置換術(shù)患者圍術(shù)期腦損傷指標水平和自由基代謝水平以及體內(nèi)炎性介質(zhì)的變化，以研究體外循環(huán)中應(yīng)用依達拉奉的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取本院2012年5月—2014年5月68例首次擇期行人工二尖瓣瓣膜置換術(shù)的風濕性心臟病患者，其中男38例，女30例，平均年齡(56.64±8.45)歲。隨機均分為實驗組和對照組。實驗組將依達拉奉(0.5 mg/kg)加入體外循環(huán)預(yù)沖液中，對照組將等劑量的生理鹽水加入預(yù)沖液中。納入標準: ① 無手術(shù)相關(guān)禁忌證; ② 心功能(NYHA)Ⅱ～Ⅲ級; ③ 無冠心病、糖尿病、高血壓及嚴重的肝、腎功能不全、神經(jīng)、精神及凝血功能障礙病史等。排除標準: ① 術(shù)前已使用依達拉奉及Ca2+拮抗劑等相關(guān)自由基清除劑; ② 術(shù)中心臟未完全停跳及術(shù)中二次或多次轉(zhuǎn)機停機困難者。

1.2　麻醉、手術(shù)與CPB

采用依托咪酯、咪達唑侖、舒芬太尼、羅庫溴銨進行麻醉誘導，丙泊酚、舒芬太尼、七氟烷維持麻醉。麻醉誘導后,常規(guī)行右頸內(nèi)靜脈穿刺,逆行置管至頸內(nèi)靜脈球部。術(shù)中根據(jù)患者性別、年齡、體質(zhì)量和代謝情況調(diào)整通氣參數(shù)。體外循環(huán)預(yù)充液含有復方氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4、甘露醇和5%碳酸氫鈉等成分,體外循環(huán)機內(nèi)事先給予甲強龍、呋塞米、烏司他丁和電解質(zhì)等藥物。

手術(shù)采用胸骨正中切口，全身肝素化(3 mg/kg), 激活全血凝固時間>480 s后，升主動脈和上、下腔靜脈分別插管建立體外循環(huán)。體外循環(huán)采用膜式氧合器、全身灌注量為50～80 mL/(kg·min), 氧流量為灌注量的1/2～2/3。通過調(diào)節(jié)灌流量使平均動脈壓維持在50～80 mmHg、血液中度稀釋(紅細胞比容: 0.18～0.24)、中度低溫(鼻咽溫度: 30 ℃～32 ℃)、非波動性灌注，α穩(wěn)態(tài)方法血氣管理。心肌保護采用美敦力公司一次性心肌保護液灌注裝置, 1∶4含血停搏液，經(jīng)主動脈根部灌入停跳液,首次20 mL/kg, 以后每間隔30 min以10 mL/kg灌注1次。脫離體外循環(huán)后采用魚精蛋白中和肝素，使ACT恢復至術(shù)前水平。術(shù)中常規(guī)監(jiān)測中心靜脈壓、心電圖、靜脈血氧飽和度、有創(chuàng)動脈血壓(IBP)、尿量、血氣、電解質(zhì)、體溫等。

1.3　觀察指標

所有病例分別于切皮時(T0)、開放主動脈時(T1)、停轉(zhuǎn)流時(T2)、術(shù)畢2 h(T3)、術(shù)畢8 h(T4)、術(shù)畢24 h(T5)時抽取患者頸內(nèi)靜脈球部血液檢測紅細胞壓積(Hct)，測定血漿超氧化物歧化酶(SOD)活力及丙二醛(MDA)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、腦損傷S100BB蛋白水平。其中SOD 用黃嘌呤氧化酶法測定，MDA 用硫代巴比妥酸法(TBA)測定；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中的NSE和S-100BB蛋白及L-6、IL-8。

為消除體外循環(huán)血液稀釋對測定的影響,所有樣本同時測定紅細胞壓積(Hct),按照Taylor公式對所測數(shù)據(jù)進行校正。稀釋后物質(zhì)含量校正值=實測值×(術(shù)前Hct/取樣時Hct)。

2結(jié)果

2.1　2組患者一般情況比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量、心功能、手術(shù)時間、體外循環(huán)時間、升主動脈阻斷時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

2.2　2組患者相關(guān)指標水平變化比較

2組患者NSE、S100BB、IL-6和IL-10在T0時刻差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者血漿中NSE、S100BB、IL-6和IL-10的濃度水平均隨CPB及時間延長而遞增，均于T3達高峰，并隨后開始逐漸下降，但均高于T0時刻(P<0.05); 2組之間濃度水平差異有統(tǒng)計學意義，實驗組T1～T5各時點濃度水平低于對照組(P<0.05)。2組患者SOD及MDA在T0時刻差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。SOD濃度水平隨CPB及時間延長逐漸下降, 2組均于T3時達最低，隨后逐漸升高，但均高于T0時刻(P<0.05); 2組之間濃度水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 實驗組T1～T5各時點濃度水平均高于對照組。MDA濃度水平隨CPB及時間延長逐漸增高，2組均于T3時達最高，隨后逐漸降低，但均高于T0時刻(P<0.05); 2組之間濃度水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，實驗組T1～T5各時點濃度水平均低于對照組。見表2。

表1　患者一般情況比較

表2　2組各項實驗室指標比較　g/L

與對照組相比，*P<0.05；與T0相比，#P<0.05。

3討論

體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)中，血壓下降，腦循環(huán)的灌注減少，另外腦的再灌注以及腦血栓的形成引起腦缺血再灌注損傷。腦缺血再灌注是CPB后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷重要的原因之一，通常認為是自由基引起細胞膜的脂質(zhì)過氧化增加引起。當神經(jīng)細胞膜受損時，表現(xiàn)為腦細胞的腫脹，發(fā)生細胞毒性腦水腫;若自由基損害腦微血管內(nèi)皮細胞脂質(zhì)膜，則血腦屏障通透性增加，導致血管源性腦水腫[3]。

依達拉奉是一種新型自由基清除劑，可以抑制脂質(zhì)過氧化和血管內(nèi)皮細胞損傷，減輕腦水腫,并抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡,從而改善神經(jīng)功能障礙;且其相對分子質(zhì)量小, 具有親脂基團，血腦屏障通過率可達60%，靜脈給藥后可清除腦內(nèi)的具有高度細胞毒性的羥基基團[4-6]。同時還能減少炎性介質(zhì)白三烯產(chǎn)生,降低羥自由基濃度;抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),減輕腦內(nèi)花生四烯酸引起的腦水腫;也能減少花生四烯酸代謝中間體所致的氧化性細胞損害,抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡;還能防止血管內(nèi)皮細胞損傷,發(fā)揮有益的抗缺血作用[7-9]。S-100BB是神經(jīng)組織中一種特別的蛋白，只存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞和雪旺細胞中,受神經(jīng)系統(tǒng)以外的因素影響極小,能特異性反映腦細胞受損情況。當腦組織受損后,腦脊液中升高的S-100BB就通過受損的血腦屏障進入血液。因此,腦脊液和血清中的S-100BB蛋白可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷比較特異和靈敏的指標。NSE為烯醇化酶的二聚體同工酶,特異性地位于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞胞質(zhì)中,血清和腦脊液中亦有少量。若神經(jīng)元發(fā)生壞死，NSE可漏至胞外，使體液NSE濃度升高。在腦損傷性疾病中，如腦外傷、腦缺氧、腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦炎等，血清和(或)腦脊液中NSE顯著升高，并與腦損傷范圍或嚴重程度密切相關(guān)，是早期預(yù)測預(yù)后的重要指標。通過監(jiān)測患者圍術(shù)期血清中的NSE和S-100BB蛋白變化，可較直接地反映CPB下CABG對患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,且其含量不受CPB期間用藥的影響[10-11]。本實驗中, 2組患者NSE和S100BB在術(shù)前均無顯著差異(P>0.05); 手術(shù)及CPB開始后各時點NSE和S100BB水平均較術(shù)前明顯增高(P<0.05), 且各時點實驗組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 說明實驗組中依達拉奉對腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到了很好的保護作用。

MDA常被作為反映氧自由基造成細胞膜損傷的指標。而SOD是機體的內(nèi)源性抗氧化劑，能夠催化超氧陰離子的歧化反應(yīng),阻斷脂質(zhì)過氧化鏈式反應(yīng),清除體內(nèi)的氧自由基，保護細胞,其活性的高低可以間接反映機體清除氧自由基的能力[12-13]。本實驗中，2組血漿中的SOD和MDA濃度在術(shù)前無顯著差異(P>0.05); SOD濃度從T1時點開始即持續(xù)下降至T3, T4～T5時點升高，但2組T1～T5各時點SOD 濃度均低于T0時(P<0.05)；組間比較，實驗組血漿SOD水平從T1時點開始各時點均高于對照組(P<0.05)。血漿MDA濃度從T1時點開始即持續(xù)升高, T3時點達高峰，T4～T5時點下降，但2組內(nèi)T1～T5各時點MDA濃度均高于T0時(P<0.05); 組間比較實驗組血漿MDA水平于T1～T5時點均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。上述結(jié)果提示，對照組在手術(shù)過程中產(chǎn)生更多的氧自由基和CPO, 再灌注后氧自由基消耗了更多的內(nèi)源性自由基清除劑，而觀察組使用依達拉奉減輕了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護了SOD活性，減少MDA產(chǎn)生, 提高氧自由基清除能力, 抑制脂質(zhì)過氧化, 從而減輕腦組織損害。

IL-6、IL-10和TNF-α是參與體外循環(huán)全身炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)，其主要來源于外周循環(huán)的血液細胞及損傷的組織內(nèi)皮細胞等，通常作為判斷炎性反應(yīng)程度的指標。依達拉奉作為外源性的抗氧化劑，同時還具有刺激前列腺素類物質(zhì)生成及保護細胞膜完整性的作用。有研究[14]認為依達拉奉可間接通過降低ROS的信號轉(zhuǎn)到作用、抑制磷脂酶A2的激活等途徑，抑制IL-6mRNA、IL-10mRNA和TNF-α RNA的表達，從而降低炎性反應(yīng)程度。本實驗中，術(shù)前2組患者血漿中IL-6和IL-10濃度水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 2組患者血漿中IL-6和IL-10濃度水平均隨CPB及時間延長而遞增，至T3時點達到頂峰，隨后逐漸下降，但實驗組于T1～T5各時點顯著低于對照組(P<0.05), 說明在體外循環(huán)心臟停跳手術(shù)中應(yīng)用依達拉奉，可顯著減少IL-6和IL-10的釋放，從而減輕全身炎性反應(yīng)程度，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害。

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Clinical observation on cerebral protective function of edaravone in patients with cardiac valve replacement surgery under cardiopulmonary bypass

YUAN Shitao, CHEN Bingyu, ZHAO Fan, LYU Hongmei, SHANG Yu, GAO Guangjie

(DepartmentofAnesthesiology,The463rdHospitalofPeople′sLiberationArmy,Shenyang,Liaoning, 110042)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the protective effect of edaravone on brain ischemia reperfusion injury in patients underwent cardiac valve replacement surgery.MethodsSixty-eight rheumatic heart disease patients with elective valve replacement under direct vision were randomly divided into experimental group and control group. In the experimental group, edaravone (0.5 mg/kg) was given into the filling liquid after anesthesia induction, while the same volume of sodium chloride was given in the control group. Blood samples were taken from artery line at time points of skin incision (T0), aortic release (T1), finish-operation (T2), 2 hours after operation (T3), 8 hours after operation (T4) and 24 hours after operation (T5) in order to determine NSE,S100BB, MDA, SOD, IL-6,and IL-10 levels.ResultsAt T0, there were no significant differences in levels of NSE, S100BB, IL-6, IL-10, SOD and MDA between the two groups (P>0.05), but the levels of these indexes at T1to T5were significantly higher than those at T0. Levels of NSE, S100BB, IL-6, IL-10 and MDA increased gradually after start of operation, reached the top at T3and then decreased, but the levels of these indexes at T1to T5in the experimental group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). However, the SOD level changed with an opposite way, but the SOD levels at T1to T5in the experimental group were significantly higher than the control group (P<0.05). ConclusionApplication of edaravone under

cardiopulmonary bypass can reduce brain ischemic reperfusion injury, which shows a protective

function for central nervous system.

KEYWORDS:edaravone; cardiopulmonary bypass; brain ischemic reperfusion injury; cerebral protective function

通信作者:高光潔, E-mail: 4462166@qq.com

收稿日期:2015-01-07

中圖分類號:R 654.1

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)17-011-04

DOI:10.7619/jcmp.201517004