張 蕊鄭黎強(qiáng)潘國偉△

疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用與建立*

張 蕊1鄭黎強(qiáng)2潘國偉1△

在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中，“預(yù)測(cè)模型”常被用來預(yù)測(cè)某種疾病未來的發(fā)病情況。具體來說就是以疾病的多病因?yàn)榛A(chǔ)，建立統(tǒng)計(jì)模型，用來預(yù)測(cè)具有某些特征的人群未來某種結(jié)局事件發(fā)生的概率。最早應(yīng)用疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（以下簡稱“預(yù)測(cè)模型”）的領(lǐng)域是弗明翰心臟病研究（Framingham heart study）［1-2］。這些模型使得多危險(xiǎn)因素和未來心血管病的發(fā)生之間確定為一種定量關(guān)系，通過多危險(xiǎn)因素的水平來預(yù)測(cè)某一個(gè)體未來心血管病的發(fā)病概率。本文主要以心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型為例，就預(yù)測(cè)模型在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用、以及如何建模進(jìn)行綜述。

預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用及意義

預(yù)測(cè)模型使流行病學(xué)研究獲得的成果更好地與臨床實(shí)踐接軌，并通過高危篩檢、臨床循證指南等途徑促進(jìn)疾病的三級(jí)預(yù)防，降低疾病發(fā)病率和死亡率。預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1．臨床指南

預(yù)測(cè)模型很重要的一個(gè)應(yīng)用是對(duì)人群疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)按照概率大小進(jìn)行分層，如高危、中危和低危，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)概率不同的群體進(jìn)行有針對(duì)性、強(qiáng)度不同的治療。這一點(diǎn)可以看作是未來進(jìn)行“個(gè)體化治療”邁出的第一步。因此，很多預(yù)測(cè)模型被應(yīng)用到了臨床實(shí)踐指南中，如弗明翰風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Fram ingham risk score，F(xiàn)RS）就被用在美國膽固醇教育計(jì)劃成人治療組（adult treatment panel，ATP）血脂治療指南Ⅲ［3］。我國近年也開發(fā)了適用于我國人群的10年缺血性心血管病風(fēng)險(xiǎn)（ischemic cardiovascular diseases，ICVD）預(yù)測(cè)模型［4］并應(yīng)用于我國臨床血脂治療指南［5］。

2．臨床實(shí)踐

臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中應(yīng)用預(yù)測(cè)模型，尤其是簡易評(píng)分系統(tǒng)，可以快速準(zhǔn)確地確定高?；颊?，進(jìn)行有針對(duì)性的治療。還可以加強(qiáng)醫(yī)患之間的溝通和交流，使患者能夠更加明白和信任醫(yī)生采用的治療方案。此外，通過預(yù)測(cè)模型，臨床醫(yī)生能夠在診療過程中強(qiáng)化“綜合危險(xiǎn)干預(yù)”的思想，避免只重視一種或幾種危險(xiǎn)因素而使疾病無法得到更有效的醫(yī)治。

3．個(gè)體或社會(huì)

從個(gè)人角度，預(yù)測(cè)模型有助于患者更清楚地了解自己的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)識(shí)自己疾病危險(xiǎn)等級(jí)，提高對(duì)疾病危險(xiǎn)因素防治的認(rèn)知，并建立“綜合危險(xiǎn)干預(yù)”的防治理念，從而更好的依從藥物治療或生活方式性干預(yù)。而在社會(huì)的角度，可以通過高危人群的篩查，使有限的衛(wèi)生資源得以合理化應(yīng)用，降低疾病的發(fā)病率和死亡率。

4．流行病學(xué)研究

模型是流行病學(xué)病因?qū)W研究中的重要組成部分。通過建立多因素統(tǒng)計(jì)模型，可以在繁雜的病因鏈中找出與疾病發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并了解其對(duì)疾病發(fā)展的作用大小。通過模型還可以尋找到能預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的標(biāo)志物，為發(fā)病機(jī)制研究提供線索并指導(dǎo)臨床診斷和篩查。此外，還可以對(duì)人群進(jìn)行高危篩查，更好地實(shí)施高危人群策略，開展三級(jí)預(yù)防。

建立模型的前提條件

首先，建立模型需要有可靠的數(shù)據(jù)（通常是代表性較好的大樣本前瞻性隊(duì)列研究），能夠較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)未來某段時(shí)間內(nèi)（通常為10年）疾病的發(fā)病概率。其次，研究疾病有較為公認(rèn)的多種危險(xiǎn)因素，或與疾病發(fā)病密切相關(guān)的標(biāo)志物。第三，要有相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用于建模，評(píng)價(jià)及比較。第四，也是最重要的一點(diǎn)，預(yù)測(cè)模型一定要和臨床實(shí)踐聯(lián)系起來，只有那些給社會(huì)和個(gè)人帶來嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)，且病因可以通過有效手段進(jìn)行防治的疾病建立的預(yù)測(cè)模型才能在臨床實(shí)踐和公共衛(wèi)生領(lǐng)域得以應(yīng)用。最后，通常一種疾病分布及其危險(xiǎn)因素作用大小可能存在性別上的差異，故男性和女性分別建立各自的模型，F(xiàn)ramingham心血管病預(yù)測(cè)模型和我國缺血性心血管病預(yù)測(cè)模型都是如此。

此外，對(duì)于結(jié)局事件的選擇上，應(yīng)注意要有明確的定義。如心血管病預(yù)測(cè)模型中，F(xiàn)ramingham研究先后發(fā)表了多個(gè)模型，其中1998年的模型選取的終點(diǎn)事件包括冠心病（coronary heart disease，CHD）死亡、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、不穩(wěn)定性心絞痛和穩(wěn)定性心絞痛［2］。而2008年的模型除了CHD，還包括了腦卒中、心衰和跛行在內(nèi)的所有心血管?。?］，即所謂的硬終點(diǎn)和軟終點(diǎn)之分。對(duì)于危險(xiǎn)因素的選擇要注意指標(biāo)是否在臨床上廣泛應(yīng)用，是否能夠進(jìn)行精確測(cè)量（如飲食和運(yùn)動(dòng)雖然與心血管病有關(guān)，但由于不能準(zhǔn)確測(cè)量而不能引入方程），要結(jié)合預(yù)測(cè)模型的適用范圍和臨床醫(yī)療背景來選擇。

預(yù)測(cè)模型的發(fā)展

上世紀(jì)八十年代的循證指南主要用“相對(duì)危險(xiǎn)度”（relative risk，RR）來區(qū)分那些血壓或血脂的高?；颊撸?－8］。但是單純的RR值不能對(duì)疾病發(fā)病的概率進(jìn)行描述。如對(duì)于一個(gè)發(fā)病率接近于0的疾病來說，即使RR為10，高危人群的發(fā)病率實(shí)際上仍然非常小。而對(duì)于一個(gè)發(fā)病率較高的常見病而言，RR即使只有1．5，這個(gè)危險(xiǎn)因素仍然很重要。因此，需要一種能夠反映人群在未來一段時(shí)間內(nèi)疾病發(fā)生絕對(duì)危險(xiǎn)概率的評(píng)價(jià)方法。Framingham研究率先在多元回歸方程的基礎(chǔ)上建立了包括年齡、高血壓、高血脂和吸煙等傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素在內(nèi)的心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型［1－2，6］，并在其它隊(duì)列人群中得以驗(yàn)證［8］。

之后，SCORE、PROCAM、Reynolds、QRISK等心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型相繼發(fā)表，用以建立針對(duì)世界上不同國家和區(qū)域人群的準(zhǔn)確性更高的模型［9-13］（表1）。我國在2006年也開發(fā)了適用于我國人群的10年缺血性心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以此解決了用國外模型易高估我國人群發(fā)病率的問題［4］。這些預(yù)測(cè)模型很快應(yīng)用于臨床實(shí)踐指南，用以指導(dǎo)臨床診療［5，14］。

表1 當(dāng)前世界范圍主要的心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型

為了進(jìn)一步完善傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型對(duì)心血管病的預(yù)測(cè)能力，近年來一些新的標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，如纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen-activator inhibitor type 1）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein）、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（gamma glutamyl transferase）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide）、尿白蛋白肌酐比（urinary albumin-tocreatinine ratio）以及頸動(dòng)脈粥樣硬化等［15-17］，但比起血壓、血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，這些新的危險(xiǎn)因素與未來心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性較弱。尋找新的有價(jià)值的標(biāo)志物是未來疾病預(yù)測(cè)模型發(fā)展的趨勢(shì)，但是需要有敏感、準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用于評(píng)價(jià)。

預(yù)測(cè)模型的建立

一個(gè)完整的預(yù)測(cè)模型的建立需要建模及驗(yàn)證兩個(gè)步驟，因此，預(yù)測(cè)模型的建立需要兩個(gè)隊(duì)列人群，一個(gè)用于建立模型，稱為來源隊(duì)列或建模隊(duì)列；一個(gè)用來對(duì)建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證，稱為驗(yàn)證隊(duì)列。常用于建模的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型主要有兩種：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)和Weibull回歸函數(shù)。

Cox回歸模型預(yù)測(cè)方程如下：

Cox預(yù)測(cè)模型中各字母代表的含義分別是：βi為Cox回歸模型中第i個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)，Xi則為個(gè)體第i個(gè)危險(xiǎn)因素的具體值是隊(duì)列人群第i個(gè)危險(xiǎn)因素的均值，而函數(shù)S0（t）則為t時(shí)點(diǎn)隊(duì)列人群的生存率（根據(jù)Kaplan-Meier法估計(jì)）。

Weibull回歸模型預(yù)測(cè)方程如下：

Weibull預(yù)測(cè)模型中各字母代表的含義分別是：βi為Weibull回歸模型中第i個(gè)危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)，Xi則為個(gè)體第i個(gè)危險(xiǎn)因素的具體值，而σ則為Weibull回歸模型的尺度參數(shù)。

這兩種回歸都適用于生存分析，不同的是Cox回歸是非參數(shù)檢驗(yàn)，對(duì)數(shù)據(jù)的分布情況沒有要求，而Weibull回歸是參數(shù)檢驗(yàn)，需要數(shù)據(jù)服從Weibull分布，所以若一個(gè)數(shù)據(jù)符合Weibull分布，那么采用Weibull回歸能最大限度地利用數(shù)據(jù)資源。但在實(shí)際應(yīng)用中多以Cox回歸為主，如以上所提到的模型中，除了SCORE評(píng)分以外，采用的都是Cox回歸建模。根據(jù)預(yù)測(cè)方程可以計(jì)算出具有某種特征的人群在t時(shí)段某疾病的發(fā)病概率。

過去的30年中，預(yù)測(cè)模型在公共衛(wèi)生領(lǐng)域和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷發(fā)展，除了最初的心血管病外，癌癥、高血壓、糖尿病等其他疾病研究領(lǐng)域也都開始了對(duì)預(yù)測(cè)模型的探索［18-21］。疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型得到了越來越多的關(guān)注。相應(yīng)的模型統(tǒng)計(jì)方法也在逐步地完善和發(fā)展，預(yù)測(cè)模型的發(fā)展將很好地推動(dòng)未來臨床實(shí)踐的發(fā)展。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

*國家自然基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編碼：81302495）與遼寧省科技廳社會(huì)發(fā)展攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編碼：2013225089）

1．遼寧省疾病預(yù)防控制中心慢病信息監(jiān)測(cè)所（110005）

2．中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院臨床流行病學(xué)教研室，圖書館（110004）

△通信作者：潘國偉，Email：pangw＠163．com