沈卓之楊 珉

生物等效性研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題

沈卓之1楊 珉2

生物等效性（bioequivalence，BE）評(píng)價(jià)是藥代動(dòng)力學(xué)的重要課題之一，也是近年來統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用的熱點(diǎn)領(lǐng)域［1－5］。盡管一般藥物BE評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)方法已基本趨于成熟，但現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)方法尚有值得商榷之處，且仍有文獻(xiàn)報(bào)道中存在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)處理的缺陷。本文擬對(duì)生物等效性研究中存在的幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)問題進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

生物等效性研究中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要有交叉設(shè)計(jì)、平行設(shè)計(jì)、平衡的不完全區(qū)組設(shè)計(jì)等幾種方法。只要實(shí)際操作上可行，各國指導(dǎo)原則均建議生物等效性試驗(yàn)盡量采用交叉設(shè)計(jì)的方法［5］。

1．交叉設(shè)計(jì)（cross-over design）

在大多數(shù)生物等效性檢驗(yàn)中，一般均采用交叉設(shè)計(jì)的方法，即每個(gè)病人或研究對(duì)象輪流接受每一種處理方法，他們?cè)趦蓚€(gè)或多個(gè)時(shí)刻接受不同的處理［6］。這是由于生物利用度測(cè)量值的個(gè)體存在差異，而個(gè)體間的變異系數(shù)往往遠(yuǎn)大于個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)。交叉設(shè)計(jì)可以將個(gè)體間的變異分離出來，提高檢驗(yàn)的敏感性和準(zhǔn)確性，有效規(guī)避個(gè)體間變異給試驗(yàn)帶來的偏倚［7］。

交叉設(shè)計(jì)有不同的設(shè)計(jì)類型，主要表現(xiàn)在不同順序（sequence）不同階段（period）的不同處理（treatment）的安排上。在生物等效性試驗(yàn)最基本且最常用的是兩處理、兩階段、兩序列的交叉設(shè)計(jì)，也稱2×2交叉設(shè)計(jì)［8］。隨著等效性試驗(yàn)的發(fā)展，多階段交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生，該設(shè)計(jì)在一次試驗(yàn)中能同時(shí)比較多種處理因素，如試驗(yàn)包括3種藥物（2個(gè)試驗(yàn)藥和1個(gè)參比藥）時(shí)，則宜采用3處理3階段的3×3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)［9］。多階段交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)是將不同的研究對(duì)象按照事先設(shè)計(jì)好的不同的試驗(yàn)次序，在不同的時(shí)期逐次實(shí)施多種處理，以檢驗(yàn)試驗(yàn)藥和參比藥是否具有生物等效性的一種設(shè)計(jì)方法。

平均生物等效性（average bioequivalence，ABE）或群體生物等效性（population bioequivalence，PBE）研究時(shí)不一定必須采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，但個(gè)體生物等效性（individual bioequivalence，IBE）研究由于個(gè)體內(nèi)方差以及個(gè)體與藥物的交互作用，必須采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)［10］。而對(duì)于某些高變異性藥物（highly variable drug），根據(jù)具體情況，除采用增加例數(shù)的辦法外，也可采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，對(duì)同一受試者兩次接受同一制劑時(shí)可能存在的個(gè)體內(nèi)差異進(jìn)行測(cè)定。Patterson等建議［11］，在不增加試驗(yàn)人次的情況下，采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)或組別-隊(duì)列設(shè)計(jì)（group-sequencial design）［12］，增大等效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能。換言之，重復(fù)交叉設(shè)計(jì)可以在相同的檢驗(yàn)效能下，減少受試者數(shù)目，這將極大減少因擴(kuò)大受試者數(shù)目而帶來的倫理學(xué)問題。當(dāng)然，它也有一定缺點(diǎn)：每個(gè)受試者需接受多種處理，因此需要較多的時(shí)間，受試者的失訪或退出會(huì)影響整個(gè)試驗(yàn)。

對(duì)兩種藥物進(jìn)行比較，常見的重復(fù)交叉設(shè)計(jì)有以下幾種［13］：

（1）2×4重復(fù)交叉設(shè)計(jì)：在四個(gè)用藥階段中，兩種藥物按兩個(gè)或多個(gè)順序進(jìn)行試驗(yàn)。常用設(shè)計(jì)有：

若以上順序均采用，則為4×4重復(fù)交叉設(shè)計(jì)。

（2）2×3重復(fù)交叉設(shè)計(jì)：在三個(gè)用藥階段中，兩種藥物按兩個(gè)或多個(gè)順序進(jìn)行試驗(yàn)。常用設(shè)計(jì)有：

（3）Balaam重復(fù)交叉設(shè)計(jì)：如果采用兩階段的交叉設(shè)計(jì)，則需要多個(gè)順序才能得到個(gè)體內(nèi)變異和個(gè)體與藥物的交互作用。

2001年FDA指南指出，對(duì)于IBE的評(píng)價(jià)，若采用2×4設(shè)計(jì)，推薦（TRTR，RTRT）順序；而對(duì)于2×3設(shè)計(jì)，則推薦（TRT，RTR）順序。

對(duì)于FDA指南中的推薦，學(xué)術(shù)界提出的問題主要有以下幾點(diǎn)：

（1）在總例數(shù)一定的前提下，哪種設(shè)計(jì)的有效性更高［14－15］。

（2）若與不同用藥順序的其他交叉設(shè)計(jì)相比較，如（TRRT，RTTR）、（TTRR，RRTT）、（TRR，RTT）、（TTR，RRT）等，何者為優(yōu)［16－18］。

（3）若重復(fù)交叉設(shè)計(jì)中存在缺失數(shù)據(jù)，如何評(píng)價(jià)其PBE和IBE［19，20］。

對(duì)于以上問題，目前從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度進(jìn)行的研究尚不多。呂靜靜、于浩、陳峰等學(xué)者［21－23］采用Monte Carlo模擬研究對(duì)生物等效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)效能和樣本含量估計(jì)作了較系統(tǒng)的研究。結(jié)果表明，4×4交叉設(shè)計(jì)的效率最高，其次為2×4交叉設(shè)計(jì)、2×3交叉設(shè)計(jì)、2×2交叉設(shè)計(jì)，平行組的設(shè)計(jì)效率不足交叉設(shè)計(jì)的一半，而Balaam設(shè)計(jì)的效率最低。因此，實(shí)際工作中，如果增加兩個(gè)階段時(shí)間的試驗(yàn)成本不是很高，且受試者有較好的依從性，推薦使用2×4設(shè)計(jì)或4×4設(shè)計(jì)來進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

2．平行設(shè)計(jì)

平行設(shè)計(jì)即完全隨機(jī)設(shè)計(jì)［24－25］，每組受試者例數(shù)相同，每個(gè)個(gè)體隨機(jī)接受一種藥物或藥物的一種劑型。平行設(shè)計(jì)常用于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在生物等效性研究中并不常用。因?yàn)橥ǔ６?，觀察次數(shù)相等時(shí)，檢測(cè)產(chǎn)品的差異時(shí)用交叉設(shè)計(jì)比平行設(shè)計(jì)更加有效。但在以下情況下，平行設(shè)計(jì)優(yōu)于交叉設(shè)計(jì)：（1）個(gè)體間變異性比個(gè)體內(nèi)變異性?。唬?）因藥物半衰期較長(zhǎng)，洗脫期相應(yīng)較長(zhǎng)，研究時(shí)間延長(zhǎng)，增加了個(gè)體失訪的機(jī)會(huì)，造成數(shù)據(jù)脫落；（3）受試者需多次進(jìn)行血液采樣，不易實(shí)施。

順序效應(yīng)（Sequence Effect）

順序效應(yīng)常與殘留效應(yīng)（carry-over effect）以及處理與階段（時(shí)期）的交互效應(yīng)相混淆［26－28］。殘留效應(yīng)是指：如果A、B兩種藥物均對(duì)下一階段無影響或者影響相同，則AB與BA兩種順序的效應(yīng)相等或相近，此時(shí)該效應(yīng)混在階段效應(yīng)中，即可以忽略它的影響；如果A影響B(tài)，而B不影響A；或者A對(duì)B的影響不等于B對(duì)A的影響，則AB和BA兩種順序的效應(yīng)不相同，此時(shí)就不能忽略其影響，且表現(xiàn)在第二階段的處理效果中［29］。

順序效應(yīng)因其在一定程度上反映了殘留效應(yīng)的大小，常常被認(rèn)為就是指藥物殘留效應(yīng)，實(shí)際上這只是最常見的一種。除此以外，還有心理效應(yīng)（psychological carry-over effect）、第一階段用藥導(dǎo)致耐藥性而產(chǎn)生的撤退效應(yīng)（withdrawals effect），以及病人身體狀況因用藥而改變所導(dǎo)致的遺留效應(yīng)（nonuniform carry-over effect）等等［30］。它們均可通過合理的設(shè)計(jì)來去除（雙盲法可去除心理效應(yīng)，適當(dāng)?shù)男?yīng)去除時(shí)間可去除大部分其他種類的順序效應(yīng)，安慰劑一般不會(huì)和有效藥物產(chǎn)生相互作用）。

在目前交叉設(shè)計(jì)常用的統(tǒng)計(jì)方法中，一般未考慮試驗(yàn)順序?qū)υ囼?yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生的影響，但這在很多情形下是不能忽略的。李曉松、張文彤等學(xué)者［31－32］運(yùn)用多水平統(tǒng)計(jì)模型，在模型水平2隨機(jī)部分?jǐn)M合順序效應(yīng)的隨機(jī)系數(shù)。順序不同，試驗(yàn)結(jié)果在患者間的變異不同，即在患者間變異（即水平2方差）中進(jìn)一步分解出順序的效應(yīng)。但若將此方法運(yùn)用于生物等效性評(píng)價(jià)中，由于在水平2隨機(jī)部分引入了順序效應(yīng)，勢(shì)必會(huì)影響個(gè)體間變異的估計(jì)值，導(dǎo)致等效標(biāo)度（criterion）的估計(jì)出現(xiàn)偏差，該問題的解決方法尚需進(jìn)一步研究。

綜上，無論是多階段交叉設(shè)計(jì)、平行設(shè)計(jì)或是提出新的統(tǒng)計(jì)模型，在改善順序效應(yīng)的同時(shí)也都有不足之處，目前似乎尚未找到兩全之策。正如Senn［33－34］所建議，是否存在順序效應(yīng)的影響應(yīng)當(dāng)基于生物學(xué)機(jī)制、藥理和臨床專業(yè)知識(shí)，只要所接受的處理不是內(nèi)源性物質(zhì)，不同處理間隔的洗脫期足夠長(zhǎng)，建議對(duì)順序效應(yīng)采取簡(jiǎn)化處理，而非單純針對(duì)其建模。關(guān)鍵是在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)階段就應(yīng)考慮到順序效應(yīng)的存在，減少統(tǒng)計(jì)分析時(shí)所設(shè)置的不合理的假設(shè)。

樣本含量

ABE評(píng)價(jià)的僅僅是總體均數(shù)的差異，樣本含量可直接通過公式估計(jì)這里Δ代表生物等效性的容許界值，例如log（1．25）或log（0．80）；θ是log（μT／μR）或?qū)?shù)轉(zhuǎn)換后兩藥效應(yīng)的差別。當(dāng)μT／μR大于1時(shí)，Δ取log（1．25），否則Δ取log（0．80）［37］?？梢?，與臨床試驗(yàn)的樣本含量估計(jì)一樣，生物等效性試驗(yàn)的樣本含量N也由以下三個(gè)基本因素決定：（1）顯著性水平：通常取0．05；（2）檢驗(yàn)效能，一般為80%；（3）變異性和差別（θ）：兩藥ABE評(píng)價(jià)中檢測(cè)指標(biāo)的變異性越大，所需例數(shù)越多；且在不超出容許界值的假設(shè)下，θ值越大，所需例數(shù)越多［38］。

表1 ABE研究中不同變異度的樣本含量標(biāo)

PBE和IBE的評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)量是均數(shù)和變異的綜合指標(biāo)，所以它們的樣本含量只能通過模擬給出［39］。最理想的設(shè)計(jì)，是采用最少的受試者例數(shù)達(dá)到所需檢驗(yàn)效能來判斷兩種制劑是否生物等效［40］。以下樣本量推薦均來自2001年FDA正式發(fā)布的《生物等效性統(tǒng)計(jì)分析指導(dǎo)原則》［13］中采用Monte Carlo模擬研究估算出的樣本含量。

1．ABE研究的樣本含量

在不同國家頒布的生物等效性（ABE）研究指南中，對(duì)受試者例數(shù)的要求有所差別，美國為12～36例，歐盟須＞12例，日本為20～30例，我國則要求18～24例健康男性，目前尚缺乏國際的一致性標(biāo)準(zhǔn)。但我國現(xiàn)行《新藥審批辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》［41－42］均指出，對(duì)于高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異＞30%），應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加樣本量，以保證試驗(yàn)有適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)效能，以避免出現(xiàn)不等效的假陰性結(jié)果。

2．PBE、IBE研究的樣本含量

評(píng)價(jià)PBE、IBE的統(tǒng)計(jì)量是由效應(yīng)值的均數(shù)、方差、個(gè)體內(nèi)的方差以及個(gè)體與藥物的交互作用組成，因此樣本含量的估計(jì)是基于模擬數(shù)據(jù)產(chǎn)生的。該模擬數(shù)據(jù)的T與R的平均等效性在方差和個(gè)體-藥物之間交互作用相同的情況下，其變異度不超過5%，樣本的檢驗(yàn)效能應(yīng)達(dá)到80%～90%。

表2 PBE研究中不同變異度的樣本含量

而IBE的樣本含量因不同的個(gè)體內(nèi)變異和個(gè)體與藥物間的交互作用、設(shè)計(jì)而不同。需值得注意的是：FDA規(guī)定每一個(gè)序列的最小樣本含量為6，所以當(dāng)模擬結(jié)果的樣本含量小于6時(shí)，在IBE評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，應(yīng)以6為每順序的樣本含量進(jìn)行試驗(yàn)［43］。

對(duì)數(shù)變換

評(píng)價(jià)生物等效性的統(tǒng)計(jì)方法，其基本假設(shè)是數(shù)據(jù)服從或近似服從正態(tài)分布，這也是方差分析的前提條件［44－45］。當(dāng)數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布時(shí)，常需進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換來校正其對(duì)稱性。這是因?yàn)樯锏刃栽u(píng)價(jià)是以藥代動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的，所依據(jù)的藥物血液中時(shí)間-濃度公式為c（t）＝Ae－λt［37］。當(dāng)時(shí)間t＝0時(shí)的藥物濃度為A，λ是消減常率。只有當(dāng)兩藥的時(shí)間-濃度函數(shù)相等，即cT（t）＝cR（t）時(shí)，兩藥才能相互替換。這時(shí)的等效性可表為log（AT）－λT＝log（AR）－λR。在等效假設(shè)下，總有期望值λT＝λR，因而可用對(duì)log（AT）＝log（AR）的假設(shè)檢驗(yàn)獲得等效性的推斷。由此可知：（1）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以原始尺度進(jìn)行分析，其效應(yīng)不是可加性的，而對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換可用加法模型進(jìn)行處理；（2）AUC和Cmax通常為正偏態(tài)分布，且方差不齊，對(duì)其作對(duì)數(shù)變換可以改善其分布的偏性，縮小方差間的差異；（3）進(jìn)行對(duì)數(shù)變換后，用方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)，分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的可靠性和檢驗(yàn)效能更好。因此FDA指導(dǎo)原則中明確要求，生物等效性的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的對(duì)數(shù)尺度下進(jìn)行。而生物等效性的評(píng)價(jià)是在還原原始尺度后的兩藥效比值及其90%可行區(qū)間下進(jìn)行的。

然而有學(xué)者認(rèn)為［24－45］，F(xiàn)DA指南要求對(duì)所有參數(shù)均進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，這并非總是正確的。Patel［46］同樣認(rèn)為，將原始數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行線性分析的策略并不是“科學(xué)”的方法。因?yàn)樵贐E研究中樣本容量是有限的，即使采用對(duì)數(shù)變換也不能從根本上對(duì)一組數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布作出可靠結(jié)論。

此外，根據(jù)以上等效評(píng)價(jià)原理，F(xiàn)DA要求，統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果要用對(duì)數(shù)尺度的，還需提供原始尺度的，即將對(duì)數(shù)結(jié)果取反對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。然而，原始尺度的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換有可能因?yàn)榉蔷€性函數(shù)的逆轉(zhuǎn)換而引入偏差。例如，均值之比的點(diǎn)估計(jì)，若以對(duì)數(shù)尺度計(jì)算的結(jié)果取反對(duì)數(shù)來作為其原始尺度的結(jié)果，將會(huì)造成偏倚，并且總是正偏倚（positive bias）的。再有，將對(duì)數(shù)尺度上的標(biāo)準(zhǔn)差取反對(duì)數(shù)，顯然并非其原始尺度上的標(biāo)準(zhǔn)差。結(jié)果應(yīng)如何在原始尺度上進(jìn)行表達(dá)，尤其是變異（方差）的表達(dá)，還需更進(jìn)一步的研究。

值得注意的幾個(gè)問題

1．關(guān)于普通t檢驗(yàn)和雙單側(cè)t檢驗(yàn)（two-one-sided test，TOST）

目前，我國ABE評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析，主要是用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后對(duì)其幾何均值進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)，以及計(jì)算90%置信區(qū)間的方法來評(píng)價(jià)和判斷藥物間的生物等效性［47］。方差分析法提供了其他評(píng)價(jià)方法都需用到的標(biāo)準(zhǔn)差，是包括雙單側(cè)t檢驗(yàn)在內(nèi)的其他評(píng)價(jià)方法的基礎(chǔ)。對(duì)于方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)的異同，已有文獻(xiàn)報(bào)道［24］。在實(shí)際應(yīng)用中，僅采用成組／配對(duì)t檢驗(yàn)的情況仍時(shí)有發(fā)生，差異性t檢驗(yàn)和雙單側(cè)t檢驗(yàn)的意義和相互關(guān)系模糊不清，在此進(jìn)行討論。

成組／配對(duì)t檢驗(yàn)是差異性檢驗(yàn)，而雙單側(cè)t檢驗(yàn)是等效性檢驗(yàn)，這是本質(zhì)完全不同的兩種檢驗(yàn)。成組／配對(duì)t檢驗(yàn)的無效假設(shè)是兩藥有無差異，只在P＜0．05時(shí)才認(rèn)為兩藥差異有統(tǒng)計(jì)意義，但不一定不等效；P＞0．05時(shí)認(rèn)為兩藥差異無統(tǒng)計(jì)意義，但并不能認(rèn)為兩者等效。

而等效性檢驗(yàn)意在確定兩藥差別無臨床意義，其無效和備擇假設(shè)是：

H0：（μA≠μB）；H1：（μA＝μB）。給定一個(gè)臨床意義下的容許差值d后，得到以下式：

等效檢驗(yàn)是對(duì)H0中的兩個(gè)假設(shè)進(jìn)行，故稱雙單側(cè)t檢驗(yàn)（TOST）。設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥不等效，受試藥在參比藥一定范圍之外，在P＜0．05時(shí)說明受試藥沒有超過規(guī)定的參比藥的高限和低限，可認(rèn)為兩藥等效［37］。等效性檢驗(yàn)離不開等效標(biāo)準(zhǔn)，差異顯著性檢驗(yàn)則與等效標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)。要證明兩藥的藥效相近，絕不能僅以P＞0．05為依據(jù)，必須作雙單側(cè)t檢驗(yàn)。

2．關(guān)于Tmax的分析

生物等效性評(píng)價(jià)的三個(gè)指標(biāo)中，AUC、Cmax通常服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析方法發(fā)展得比較成熟、完全。但作為反映藥物吸收速率的指標(biāo)Tmax，其重要性常有意或無意地被研究者忽略，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析方法也常照搬AUC、Cmax的方法。有學(xué)者認(rèn)為，Tmax根據(jù)實(shí)測(cè)值得到，是一種離散的計(jì)數(shù)資料，服從參數(shù)Poisson分布［48］，并不符合方差分析的假設(shè)基礎(chǔ)，因而建立在方差分析上的雙單側(cè)t檢驗(yàn)法和90%置信區(qū)間法不適用于Tmax的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)［24，49］。還有學(xué)者認(rèn)為Tmax的分布性質(zhì)是未知的，有時(shí)其數(shù)據(jù)太偏離正態(tài)分布，以致即使在處理平均值時(shí)也不能接受正態(tài)假設(shè)［50］。因此一般采用非參數(shù)方法（亦稱為無分布統(tǒng)計(jì)）對(duì)Tmax進(jìn)行檢驗(yàn)，它可以對(duì)顯著性水平做一個(gè)快速的近似估計(jì)。

盡管新藥研究指導(dǎo)原則對(duì)于Tmax的統(tǒng)計(jì)分析作出了非參數(shù)檢驗(yàn)的要求［51］，但目前發(fā)表的生物等效性研究文章以及新藥申報(bào)資料中仍有一部分按照雙單側(cè)t檢驗(yàn)法和90%置信區(qū)間法對(duì)Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析［52－53］。而在統(tǒng)計(jì)分析中，等效區(qū)間界值的取值范圍，也常借用AUC、Cmax的取值范圍（80%～125%或70%～143%），或自定取值范圍，或沒有說明等效界值范圍，缺乏有力的證據(jù)支持。其實(shí)質(zhì)是沒有考慮Tmax的分布特點(diǎn)，機(jī)械重復(fù)AUC、Cmax的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法。

雖然采用非參數(shù)檢驗(yàn)法的秩和檢驗(yàn)考慮到了Tmax的分布，但由于秩和檢驗(yàn)法是一種差異性檢驗(yàn)而非等效性檢驗(yàn)。當(dāng)秩和檢驗(yàn)法能作出兩藥Tmax存在差異的統(tǒng)計(jì)判斷時(shí)，尚不能得到兩藥以Tmax為指標(biāo)生物等效的統(tǒng)計(jì)結(jié)論［54］?？紤]到后一情況在生物等效研究中更常見，而目前對(duì)于以Tmax為藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)來評(píng)價(jià)BE尚缺乏深入研究，因此有必要針對(duì)Tmax發(fā)展適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，并探索相應(yīng)的等效界值［55］。

另外，即使用非參數(shù)方法檢驗(yàn)出兩藥間Tmax存在顯著差異的結(jié)論，也可從以下兩個(gè)方面考慮：（a）非參數(shù)方法的檢驗(yàn)效能較t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)可能稍低；（b）一般的等效性檢驗(yàn)主要還是針對(duì)AUC和Cmax的檢驗(yàn)，對(duì)于Tmax，僅僅在藥物釋放快慢與臨床療效和安全性密切相關(guān)時(shí)才需要著重關(guān)注，故應(yīng)當(dāng)運(yùn)用醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷其在等效性檢驗(yàn)中的權(quán)重［24，56］。

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（責(zé)任編輯：鄧 妍）

1．重慶市疾病預(yù)防控制中心慢病所（400042）

2．四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生政策和管理系