趙恬，羅權(quán)，林玲，梁景耀，張芳，楊娟，陳霄霄，張三泉，張錫寶

（1.江西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，南昌330000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，廣州510095)

銀屑病是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性及炎癥性皮膚病，臨床上以反復(fù)發(fā)作的局限性紅色斑塊，被覆銀白色鱗屑為特征，典型的病理改變?yōu)榻琴|(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化異常，炎癥細(xì)胞浸潤和血管生成。銀屑病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為0.1%～3%，并且具有一定的種族差異，在歐洲等西方國家，發(fā)病可達(dá)2%～3%，而在日本發(fā)病率則不到0.1%[1]。我國范圍內(nèi)銀屑病患者已接近400 萬[2]，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，北方高于南方，廠礦區(qū)高于居民區(qū)?；诩蚁导叭后w的流行病學(xué)研究均提示該病具有明顯的遺傳傾向，同時伴有免疫學(xué)的異常改變，是一種多基因遺傳背景下的免疫異常性皮膚病。

1 定位克隆研究進(jìn)展

1972 年有學(xué)者首次證明主要組織相容性復(fù)合體（MHC）與銀屑病相關(guān)聯(lián)。隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析方法（genome－wide association studies，GWAS）的出現(xiàn)，進(jìn)一步成功發(fā)現(xiàn)了多個銀屑病易感基因。人類孟德爾遺傳在線收錄銀屑病（OMIM＃177900）相關(guān)的有14 個位點(diǎn)：PSORS1（6p21．3）、PSORS2（17q25）、

PSORS3（4q）、PSORS4（1q21）、PSORS5（3q21）、PSORS6（19P13）、PSORS7（lp）、PSORS8（16q）、PSORS9（4q31）、PSORS10（18p11）、PSORS11（5q31．1）、PSORS12（20q13）、PSORS13（6q21）、PSORS14（2q13），見表1。

PSORS1（6p21．3）1997 年有學(xué)者在歐洲白種人家系進(jìn)行全基因組掃描，結(jié)果表明染色體17q 和4q上的標(biāo)記沒有產(chǎn)生有意義的Lod 值，但卻發(fā)現(xiàn)與染色體6p21 上MHC 區(qū)域標(biāo)記有強(qiáng)烈的連鎖不平衡（P<0．000 02），從而確定了銀屑病的易感基因位點(diǎn)PSORS1（OMIM#177900）。有學(xué)者在許多瑞典大家系中分析證實(shí)銀屑病與染色體6p 上HLA 區(qū)域的連鎖和染色體17q 連鎖，但未證實(shí)與染色體4q 的連鎖[3]。

PSORS2（17q25）1994 年，有學(xué)者在北美8 個復(fù)雜家系中用69 個微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行了全基因組掃描，證明銀屑病與染色體17q 末端的標(biāo)記D17S784連鎖，因而在染色體17q 確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS2（OMIM#602723）[4]。但8 個家系中只有4個被證實(shí)與染色體17q 連鎖（Zmax=5.7，θ=0.04），而且與17q 連鎖的家系與HLA-Cw6 不相關(guān)，其中2 個非連鎖的家系表明與Cw6 弱相關(guān)。另外，與17q 連鎖和不連鎖的家系的銀屑病患者臨床表現(xiàn)無明顯差異，說明在銀屑病家系中遺傳異質(zhì)性的存在。隨后有不少學(xué)者均證實(shí)了銀屑病家系中遺傳異質(zhì)性的觀點(diǎn)。

PSORS3（4q）1996 年，Matthrews 等[3]對愛爾蘭的銀屑病家系進(jìn)行雙生子研究，表明同卵雙生子的一致性為65%～70%，而異卵雙生子的一致性為15%～20%。家系研究估計(jì)患者一級親屬風(fēng)險在8%～23%。此研究未能重復(fù)與染色體17q 的連鎖，但是進(jìn)行全基因組掃描發(fā)現(xiàn)與染色體4q 的標(biāo)記D4S1535連鎖(Zmax=3.03，θ=0.06)，非參數(shù)的多點(diǎn)分析也證明了這個結(jié)果(P<0.002)，因而在染色體4q 上確定了易感基因位點(diǎn)PSORS3（OMIM%601454）。

PSORS4（1q21）1999 年，Capon 等[3]在意大利22個復(fù)雜家系中進(jìn)行全基因組掃描，雖未能證實(shí)與染色體6p，17q 的連鎖，但發(fā)現(xiàn)銀屑病與染色體1q21的標(biāo)記D1S498 連鎖(Zmax=1.69，θ=0.00)，因而在染色體1q21 上確定了一個新的易感基因位點(diǎn)PSORS4(OMIM%603935)。

表1 OMIM 數(shù)據(jù)庫所收錄銀屑病易感位點(diǎn)

PSORS5（3q21）1999 年，Enlund 等[3]在20 個家系中進(jìn)行初步掃描，在染色體3q21 上獲得連鎖。進(jìn)一步用104 個家系材料研究，得出非參數(shù)的連鎖（NPL=1.7）。他們在瑞典西南的家系中根據(jù)父母來源不同進(jìn)行分層分析，得出最大的NPL 值為2.77。在分層的材料中再進(jìn)行傳輸不平衡實(shí)驗(yàn)（TDT），最終在D3S1269/D3S155 標(biāo)記附近獲得連鎖，因而確定了染色體3q21 上易感基因位點(diǎn)PSORS5（OMIM%604316）。

PSORS6（19P13）2000 年，Lee 等[5]用370 個微衛(wèi)星標(biāo)記在32 個德國家系（包括162 個患者和195個正常個體）中進(jìn)行全基因組掃描，在染色體19p13上一個新的銀屑病易感基因位點(diǎn)PSORS6（OMIM%605364）。所有家系的非參數(shù)分析為確定這個新的銀屑病易感基因位點(diǎn)提供了很強(qiáng)的證據(jù)（Z1r=3.50，P=0.0002），參數(shù)分析揭示Lod 值為4.06，對應(yīng)有意義的P 值水平為0.037。這個研究也證實(shí)了銀屑病與HLA 區(qū)域的連鎖，并且提示可進(jìn)一步進(jìn)行調(diào)查研究獲得染色體8q 和21q 上連鎖的證據(jù)。2009 年Hüffmeier 等[6]證實(shí)了這一易感位點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)早發(fā)型尋常型銀屑病與PSORS6 及PSORS1 的共同作用有關(guān)。

PSORS7（lp）2001 年，Veal 等[7]用271 個微衛(wèi)星多態(tài)標(biāo)記在158 個獨(dú)立家系的284 個同胞對中進(jìn)行全基因組掃描的研究。他們證實(shí)了與染色體6p21 區(qū)域的連鎖（NPL＝4．7），并且在染色體1p 上發(fā)現(xiàn)了一個新的銀屑病易感基因位點(diǎn)PSORS7（OMIM%605606）（NPL＝3．6）。

PSORS8（16q）2003 年國際銀屑病遺傳學(xué)組用53 個微衛(wèi)星標(biāo)記對銀屑病14 個候選基因掃描，證明銀屑病與染色體16q 標(biāo)記D16S3032 連鎖（最大LOD 值=1.3，P=0.007），因而在染色體16q 確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS8（OMIM%610707）。

PSORS9（4q31） 2002 年Zhang 等[8]在漢族61個復(fù)雜家系中用全基因組掃描及多點(diǎn)非參數(shù)連鎖分析研究，證實(shí)染色體6p21.3 的連鎖，雖未能重復(fù)與染色體17q、1q、3q、19p、1p 的連鎖，但發(fā)現(xiàn)銀屑病與染色體4q28-32 標(biāo)記D4S413（Zmax＝2．31）連鎖，因而在染色體4q31 確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS9（OMIM % 607857）。Saggo 等進(jìn)行了后續(xù)Meta 分析研究證實(shí)并認(rèn)為其集中在早發(fā)型銀屑病的中國人中。之后該區(qū)域與銀屑病的相關(guān)性再次得到證實(shí)。

PSORS10（18p11） 2003 年Asumalahti 等[9]通過對9 個芬蘭家系全基因組掃描及多點(diǎn)非參數(shù)連鎖分析研究，發(fā)現(xiàn)染色體18p11.23 標(biāo)記D18S63 和D18S967 之間連鎖（NPL＝3．58），因而在染色體18p11 確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS9（OMIM%612410）。

乒乓球?qū)τ谶\(yùn)動者的技術(shù)要求很高，當(dāng)雙方的技術(shù)水平相當(dāng)時，就會出現(xiàn)對拉、搶打等高強(qiáng)度運(yùn)動。有資料顯示，乒乓球是一個間歇性較為明顯的體育項(xiàng)目。在比賽中，負(fù)荷強(qiáng)度大多是正常比賽時間的1/3，且群眾能夠較好地適應(yīng)乒乓球項(xiàng)目，因?yàn)槠溥\(yùn)動量的大小能夠進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。乒乓球?qū)τ谀挲g、性別等都沒有任何限制，所有人都能參與。乒乓球運(yùn)動，能夠讓運(yùn)動者的各個器官得到全面、合理的鍛煉，從而增強(qiáng)運(yùn)動者的身體素質(zhì)，達(dá)到強(qiáng)身健體的作用。

PSORS11（5q31．1）2007 年Cargill 等[10]對北美白種人進(jìn)行了病例對照研究，發(fā)現(xiàn)IL-12B 和IL-23R誘發(fā)型可增加患銀屑病的風(fēng)險，且在染色體5q31-33 上 發(fā) 現(xiàn) IL -12B 基 因 3′ 端 非 翻 譯 區(qū)SNPrs3212227）（P＝7．85×10－10，OR 值＝0．64）與銀屑病有關(guān)，因而在染色體5q31．1－q33．1 上確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS11（OMIM%612599）。

PSORS12（20q13）2008 年Capon 等[11]對318 例英國銀屑病患者和288 例對照者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病與位于染色體20q13 的SNP rs495337（P＝4．5×10－5）相關(guān)。因而在染色體20q13確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS12 （OMIM %612950）。

PSORS13（6q21） 2010 年Ellinghaus 等[12]對6 487 個尋常型銀屑病患者及8 037 個對照組進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，在染色體6q21 上的TRAF3作用蛋白2（TRAF3IP2）基因（SNP rs33980500）檢測到C＞T，其與尋常型銀屑?。≒＝1．24×10－16）和銀屑病關(guān)節(jié)炎（P＝4．57×10－12）顯著相關(guān)。因而在染色體6q21確定了一個易感基因位點(diǎn)PSORS13（OMIM＃614070）。

PSORS14（2q13）2011 年Marrakchi 等[13]對9 個突尼斯家系的膿皰型銀屑病患者進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，在染色體2q13-q14.1 上確定了一個新的易感基因PSORS14（OMIM#614204）。

2 候選基因研究進(jìn)展

2.1 染色體6p21.3 上的PSORS1 是銀屑病的最主要的易感位點(diǎn)，位于人類MHC-I 基因區(qū)，目前范圍已縮小到HLA-C 端粒酶60 kb 的片段中。2002 年Veal 等[14]對染色體6p21 的一個220 kb 的基因片段進(jìn)行了重新測序，發(fā)現(xiàn)2 個距離HLA－C 最近（分別為7 kb 和4 kb）的高頻SNPs（n．7，n．9），它們與銀屑病強(qiáng)相關(guān)，由此確定了一個約10 kb 大小的PSORS1核心高危單倍型。

在歐美人群中，Capon 等[11]通過GWAS 發(fā)現(xiàn)HLA-C 區(qū)域rs3134792 與銀屑病關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，首次在全基因組關(guān)聯(lián)水平上證實(shí)HLA-C 為銀屑病的易感位點(diǎn)，隨后其他人群銀屑病的GWAS 均證實(shí)HLA-C 為銀屑病的易感位點(diǎn)[12]。此外，Hüffmeier 等[15]還發(fā)現(xiàn)HLA-C 是銀屑病性關(guān)節(jié)炎的易感位點(diǎn)，Ellinghaus 等[16]通過Meta 分析進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)果。2010 年Rebala 等[17]發(fā)現(xiàn)HLA-Cw*06 基因頻率在波蘭銀屑病患者中顯著升高，且與早發(fā)型銀屑病明顯相關(guān)。但HLA-C 基因在銀屑病發(fā)病中缺少功能性的作用，現(xiàn)在多被認(rèn)為是一個遺傳標(biāo)記而不是易感基因本身[3]。在MHC 區(qū)域內(nèi)，除HLA-C 位點(diǎn)外，研究者還發(fā)現(xiàn)HCG9，C6orf10，HLA-A 和HLA-B/MICA 等也可能為銀屑病的易感基因或位點(diǎn)[18]。CDSN 基因在分化的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）和毛發(fā)的根鞘中表達(dá)，Chang 等[19]采用直接測序法發(fā)現(xiàn)CDSN*TTC 和CDSN*971T 的出現(xiàn)頻率在早發(fā)尋常型銀屑病患者中顯著增加，認(rèn)為該基因是中國人早發(fā)尋常型銀屑病患者易感單倍體。而Fan 等[20]卻認(rèn)為CDSN*TTC 并不影響銀屑病的發(fā)病，而是協(xié)同HLA-Cw6 這一易感基因提高銀屑病的發(fā)病風(fēng)險，其中HLA-Cw6 的影響占主要地位。Asumalahti 等[21]研究發(fā)現(xiàn)HCR 在銀屑病皮損內(nèi)HCR 蛋白的細(xì)胞核和細(xì)胞漿均高于對照組，證明了HCR 是決定銀屑病的一個主要易感基因，在角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖機(jī)制中起作用。功能性研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ 可以在mRNA 水平顯著地下調(diào)其表達(dá)，繼而促進(jìn)KC 增殖，顯示了HCR 基因在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的重要作用[22]。

2.2 PSORS2 區(qū)域密集的基因包括CMRF35 基因、RUNX1 基因和RAPTOR 基因的第三內(nèi)含子，CARD14 基因等。CMRF35 基因家族中CMRF35A類基因編碼蛋白在白細(xì)胞遷移及細(xì)胞黏附中發(fā)揮作用，而CMRF35H 基因產(chǎn)物是人類自然殺傷細(xì)胞上的一種抑制性受體，主要調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能。RUNX1 基因在早期造血干細(xì)胞及T 細(xì)胞發(fā)育分化中均具有不可替代的作用，其是一種關(guān)鍵的細(xì)胞分化調(diào)節(jié)基因，對造血干細(xì)胞向淋系祖細(xì)胞分化、T 細(xì)胞向Th2 的轉(zhuǎn)化、CD8＋T 細(xì)胞成熟、T 細(xì)胞向CD4＋CD25＋T 細(xì)胞分化、T 細(xì)胞受體（TCR）β 的轉(zhuǎn)錄起著調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中RUNX1 基因表達(dá)水平顯著增高，導(dǎo)致骨髓造血干細(xì)胞功能障礙及造血微環(huán)境改變，參與銀屑病的發(fā)展[23]。然而，在德國人和英國人中的報(bào)告中未找到支持RUNX1 結(jié)合位點(diǎn)作為銀屑病易感因素的證據(jù)。RAPTOR 是MTOR 調(diào)節(jié)蛋白，MTOR 是一種能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞對外界生長因子等激素刺激后產(chǎn)生的增殖分化程度的蛋白質(zhì)，RAPTOR 通過調(diào)節(jié)MTOR 來影響細(xì)胞的增殖分化。2012 年Jordan 等[4]認(rèn)為，CARD14 的突變與尋常型及泛發(fā)性膿皰型銀屑病有關(guān)，其顯著激活NF-κB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并上調(diào)與銀屑病相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物如IL-8 和CCL20 等。

2.3 編碼干擾素調(diào)節(jié)因子2（IRF2）位于PAORS3區(qū)域，在IRF2 缺陷小鼠中Ⅰ型干擾素產(chǎn)生的信號可以過度表達(dá)引起類似銀屑病的癥狀[24]。然而，在愛爾蘭家系中進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，IRF2 的變異與銀屑病易感性無關(guān)，而且IRF2 蛋白在銀屑病患者皮損中也沒有異常表達(dá)，推測IRF2 基因在愛爾蘭家系中可能不存在變異。IL-21 基因由活化的CD4+T 細(xì)胞分泌，在銀屑病患者的皮膚中高度表達(dá)，刺激人體角質(zhì)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致表皮增生。也有研究證明IL-21與自身免疫性疾病相關(guān)，如乳糜瀉、Ⅰ型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

2.4 PSORS4 長度2 Mbp 左右，編碼表皮分化復(fù)合體（Epidermal differentiation complex，EDC），包括一系列基因，編碼S100 蛋白，短小的富含脯氨酸的蛋白質(zhì)等，與角質(zhì)細(xì)胞分化成熟有關(guān)。在中國人群中，Zhang 等[25]通過GWAS 首次發(fā)現(xiàn)位于染色體1q21上LCE 基因簇與銀屑病易感性顯著關(guān)聯(lián)。研究表明，位于LCE 基因簇中的LCE3B 和LCE3C 的缺失可能與銀屑病的易感性相關(guān)。該基因編碼表皮終末分化角質(zhì)外膜蛋白，與銀屑病最基本的組織病理學(xué)改變——角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生密切相關(guān)。然而在德國銀屑病關(guān)節(jié)炎病人的研究卻不顯示這兩基因缺失后對疾病易感性的作用[26]。FLG 基因編碼絲聚蛋白的無活性不溶性前體絲聚蛋白原。絲聚蛋白是透明角質(zhì)顆粒中的主要成份，其終產(chǎn)物在皮膚表面形成保濕因子。FLG 基因的突變可導(dǎo)致表皮角化異常，從而引發(fā)相關(guān)皮膚病。此基因最早被證明是尋常性魚鱗病的致病基因，后又有報(bào)道基因的突變也會導(dǎo)致特異性皮炎的發(fā)生。2012 年Hu 等[27]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LG 基因的無義突變K4022X 可能與中國尋常型銀屑病的發(fā)生有關(guān)；此基因的突變在中國漢族人群中的等位基因頻率為1.5%，可能是一種皮膚角化異常有關(guān)的常見突變。

2.6 PSORS6 區(qū)域有較多報(bào)道的基因?yàn)镴UNB 基因。誘導(dǎo)表皮刪除JUNB 基因及其功能的成年老鼠可出現(xiàn)類似銀屑病的皮損特征，包括關(guān)節(jié)炎的病變[29]。AP-1 轉(zhuǎn)錄因子位于PSORS6 區(qū)域，參與多種組織中細(xì)胞的增殖、分化、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞因子的表達(dá)，有研究表明其激活的細(xì)胞因子表達(dá)與銀屑病有關(guān)。PSORS6 也與PSORS1 有共同作用，且其一個未知功能的鄰近基因——黏蛋白16（MUC16）基因在一些組織（如皮膚、胸腺、甲狀腺）表達(dá)，且與銀屑病和（或）其他自身免疫性疾病有關(guān)[6]。BSG 又稱CD147，是一類免疫球蛋白超家族成員的跨膜糖蛋白，在胸腺T 細(xì)胞發(fā)育、外周T 細(xì)胞活化等免疫途徑中發(fā)揮重要作用。BSG 基因在銀屑病患者中表達(dá)水平升高，通過全基因組掃描及非參數(shù)連鎖分析認(rèn)為其為銀屑病易感位點(diǎn)[30]。

2.7 IL-23R 位于PSORS7 區(qū)域，是IL-12 細(xì)胞因子超家族成員，具有α 螺旋和紅細(xì)胞生成素樣受體結(jié)構(gòu)。其能促進(jìn)分化的CD4+T 輔助細(xì)胞1（Th1）的增殖，誘導(dǎo)NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ 和IL-2，在機(jī)體早期的非特異性免疫和隨后的抗原特異性的適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中均扮演重要的角色。Capon等[11]通過全基因組掃描研究發(fā)現(xiàn)IL-23R 基因在銀屑病等慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的。隨后研究證實(shí)IL-12B 和IL-23R 基因是尋常型銀屑病的易感基因，其變異可使銀屑病病情發(fā)展及發(fā)生銀屑病性關(guān)節(jié)炎，并且IL-12B 和IL-23R 基因與克羅恩病相關(guān)。

2.8 位于PSORS8 區(qū)域內(nèi)的CARD15 基因是克羅恩病的易感基因，研究表明克羅恩病患者比正常人更容易罹患銀屑病，據(jù)此推測該基因可能為銀屑病的易感基因。但之后Zhu 等[31]學(xué)者陸續(xù)提出CARD15不是銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎的易感基因，但這可能歸因于遺傳異質(zhì)性及患者年齡和疾病持續(xù)時間等因素。

2.9 PSORS9 范圍內(nèi)易感基因的搜尋已引起了廣泛的關(guān)注，目前已發(fā)現(xiàn)的可能與銀屑病相關(guān)的基因包括MGST2、IL15、VEGFC、TLR2 和TLR3 等。2006 年Yan 等[32]通過對中國人銀屑病樣本中微粒體谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶2MGST2 編碼區(qū)的全序列分析，發(fā)現(xiàn)一個新的MGST2 非同義突變基因，作者證實(shí)這種突變在一個中國人尋常型銀屑病家系中與疾病表型共分離，并推測對MGST2 蛋白的正常功能產(chǎn)生影響。雖在551 例其他患者和384 例健康中國人對照中卻不存在該突變，但結(jié)果提示這種罕見突變對一些銀屑病患者具有致病作用。IL15 基因區(qū)域的多態(tài)位點(diǎn)及其周邊一些多態(tài)位點(diǎn)與漢族人群銀屑病的存在顯著相關(guān)性。單倍型是銀屑病易感單倍型。這些遺傳變異可能通過提高基因的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)基因的表達(dá)從而參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制。

2.10 PSORS10 區(qū)域的易感基因目前未見相關(guān)報(bào)道。2.11 位于PSORS11 區(qū)域內(nèi)的IL12B 及IL12R 基因是銀屑病的易感基因，除上述外已經(jīng)被國內(nèi)外多個研究小組重復(fù)驗(yàn)證。

2.12 位于PSORS12 區(qū)域內(nèi)的RNF114/ZNF313 基因是克隆病的易感基因，2012 年Onoufriadis 等[33]分析了485 個銀屑病病人和842 個對照者的RNF114/ZNF313 基因，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的2 個突變（c.-66C>A；c.-9A>C）及RNF114 基因表達(dá)減少。

2.13 PSORS13 區(qū)域的TRAF3IP2/CIKS/ACT1 可參與IL17 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及活化Rel/NF-κB 的功能。2010年Hüffmeier 等[15]進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，確定一個新的易感基因TRAF3IP2（rs13190932，P＝8．56×10－17）與關(guān)節(jié)型銀屑病相關(guān)。通過外顯子測序確定了SNPrs33980500 編碼變異（P＝1．13×10－20），OR 值＝1．95）。功能分析顯示TRAF3IP2 轉(zhuǎn)變?yōu)門RAF6（602355），通過的TRAF 交互作為銀屑病關(guān)節(jié)炎和尋常型銀屑病的新的及共享途徑來改變免疫調(diào)節(jié)信號通路。

2.14 2011 年Marrakchi 等[13]在突尼斯家系中發(fā)現(xiàn)IL-36RN 基因的突變與膿皰型銀屑病相關(guān)。IL-36RN 基因又稱為IL1F5，主要在皮膚表達(dá)，可編碼IL36Ra。IL36Ra 是白介素家族成員，可拮抗IL36α、β、γ 的活動從而抑制下游的NF-κB 和MAP 激酶信號通路，避免了炎癥反應(yīng)的加劇。而IL-36RN 基因的突變則可加重患者炎癥反應(yīng)并觸發(fā)膿皰型銀屑病。綜上所述，人類孟德爾遺傳在線已在13 條染色體上發(fā)現(xiàn)了14 個銀屑病易感基因位點(diǎn)，有些基因位點(diǎn)的研究已經(jīng)到了其表達(dá)的蛋白質(zhì)水平，但其中大部分的疾病作用機(jī)制還不是很清楚。且有些易感基因位點(diǎn)中的候選基因相互緊密連鎖，故而給確定真正的致病基因帶來困難。因此，今后的研究會致力于辨別單倍型中的真正致病基因，以及在各致病基因所表達(dá)的蛋白質(zhì)水平上探討其功能，甚至這些基因表達(dá)調(diào)控的內(nèi)在聯(lián)系，從而為闡明銀屑病的發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)易感人群、早期預(yù)防早期診斷及進(jìn)行有效的治療具有重大意義。

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